妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)與亞臨床性甲狀腺功能減退癥和妊娠結(jié)局的關(guān)系

莊寒秋，許 嵐，蔣艷敏，徐 湘

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,江蘇 無(wú)錫 214023)

碘是人體的必需微量元素之一，全部通過(guò)飲食或碘補(bǔ)充劑獲得，不能被任何其他營(yíng)養(yǎng)素替代[1]。碘是合成甲狀腺激素的主要原料，甲狀腺激素直接或間接參與許多代謝和發(fā)育過(guò)程(如軀體生長(zhǎng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能)，胎兒發(fā)育早期階段，碘作為必需營(yíng)養(yǎng)素對(duì)胎兒大腦和神經(jīng)發(fā)育起重要作用。

20世紀(jì)90年代世界范圍內(nèi)實(shí)施普遍食鹽加碘政策，很大程度上改善了各地區(qū)人群碘營(yíng)養(yǎng)狀況，一些國(guó)家或地區(qū)甚至出現(xiàn)了碘超足量和碘過(guò)量的情況[2]。亞臨床性甲狀腺功能減退癥是妊娠期常見(jiàn)的并發(fā)癥，與發(fā)生不良妊娠結(jié)局的關(guān)系密切，對(duì)孕婦和后代均有極大危害[3]。隨著妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)狀況的變化，亞臨床性甲狀腺功能減退癥的發(fā)病情況和機(jī)制也發(fā)生著變化。目前，妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)現(xiàn)狀以及對(duì)孕婦和后代的影響仍不清楚?，F(xiàn)對(duì)妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)現(xiàn)狀、碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與亞臨床性甲狀腺功能減退癥的關(guān)系、尿碘對(duì)妊娠結(jié)局和后代的影響以及補(bǔ)碘治療的效果予以綜述。

1 孕婦碘營(yíng)養(yǎng)現(xiàn)狀的流行病學(xué)

世界衛(wèi)生組織推薦采用尿碘濃度評(píng)估人群的碘營(yíng)養(yǎng)狀況。孕婦尿碘參考范圍為150～250 μg/L，可根據(jù)尿碘水平判斷碘營(yíng)養(yǎng)情況，嚴(yán)重碘缺乏為尿碘<20 μg/L，中度碘缺乏為尿碘20～50 μg/L，輕度碘缺乏為尿碘51～149 μg/L，碘充足為尿碘150～249 μg/L，碘超足量為尿碘250～499 μg/L，碘過(guò)量為尿碘≥500 μg/L[4]。

目前，全球許多國(guó)家通過(guò)實(shí)施普遍食鹽加碘使人群碘攝入量顯著增加。在碘攝入水平適當(dāng)?shù)牡貐^(qū)，仍存在部分孕婦尿碘水平較低和不同程度的碘缺乏。對(duì)未使用加碘食鹽的英國(guó)區(qū)域調(diào)查顯示，孕婦處于碘缺乏狀態(tài)(尿碘濃度中位數(shù)為85.3 μg/L)[5]。美國(guó)人群整體碘含量處于充足水平，但2005—2010年美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)孕婦樣本尿碘濃度中位數(shù)為129 μg/L，處于輕度碘缺乏水平；孕期碘補(bǔ)充的頻率各不相同，且補(bǔ)充后未必能達(dá)到足夠的碘狀態(tài)[6]。一項(xiàng)丹麥的全國(guó)性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，盡管大多數(shù)孕婦服用碘補(bǔ)充劑，但孕期尿碘濃度中位數(shù)仍低于世界衛(wèi)生組織建議的碘適宜最低標(biāo)準(zhǔn)[7]。碘營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查在中國(guó)不同地區(qū)結(jié)果不同，浙江省(沿海地區(qū))碘鹽家庭覆蓋率為94.6%，但孕婦的碘狀況仍不充足；河南省(內(nèi)陸地區(qū))妊娠期中位數(shù)尿碘濃度為198 μg/L，碘營(yíng)養(yǎng)處于充足狀態(tài)；天津地區(qū)孕早期碘營(yíng)養(yǎng)狀況充足，但隨著妊娠的進(jìn)展，仍存在碘缺乏的風(fēng)險(xiǎn)[8-10]。

2 衡量妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)

2.1尿碘濃度 約90%的碘隨尿液排出，尿碘濃度是評(píng)估碘狀態(tài)的最常用指標(biāo)，直接反映膳食的碘攝入量。世界衛(wèi)生組織推薦使用單次空腹晨尿測(cè)定的碘濃度評(píng)估妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，但單次尿碘濃度易受尿量影響，故認(rèn)為24 h尿碘的評(píng)價(jià)效果更好，但受到收集條件的限制，尚不能普遍應(yīng)用。近年來(lái)，提倡使用尿碘濃度的肌酐調(diào)整來(lái)校正尿量，肌酐的24 h排泄相當(dāng)穩(wěn)定，從而可以排除尿量對(duì)尿碘的影響。

2.2尿碘與尿肌酐比率 近年來(lái)，尿碘與尿肌酐比率評(píng)估個(gè)體碘營(yíng)養(yǎng)得到廣泛應(yīng)用。健康且營(yíng)養(yǎng)良好的成年人每日肌酐排泄量非常穩(wěn)定，避免了尿量對(duì)尿碘結(jié)果的影響，因此尿碘與尿肌酐比率結(jié)果與24 h尿碘結(jié)果相似[11]。使用尿碘與尿肌酐比率評(píng)估個(gè)體碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，需要至少10個(gè)重復(fù)尿液樣本，由于營(yíng)養(yǎng)不良個(gè)體每日肌酐的變化更大且通常低于正常范圍，尿碘濃度評(píng)估的變異性增大和精確度降低，故此方法不適用于營(yíng)養(yǎng)不良個(gè)體[12-13]。對(duì)英國(guó)營(yíng)養(yǎng)良好孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，尿碘和尿肌酐比率與后代發(fā)育相關(guān)，具有潛在的流行病學(xué)效用[14]。

2.3甲狀腺球蛋白 甲狀腺球蛋白對(duì)碘營(yíng)養(yǎng)的評(píng)估價(jià)值越來(lái)越受到人們的關(guān)注。甲狀腺球蛋白是一種由甲狀腺合成和分泌的蛋白質(zhì)，越來(lái)越多地被用作人群碘狀態(tài)的指標(biāo)[15]。碘缺乏地區(qū)，血清甲狀腺球蛋白水平與甲狀腺體積呈正相關(guān)；平均甲狀腺球蛋白水平通常在碘缺乏和碘過(guò)量地區(qū)升高[16]。甲狀腺球蛋白水平變化較甲狀腺腫大率變化出現(xiàn)得早，故認(rèn)為其可更好地衡量人群碘攝入量的變化。有研究表明，缺碘孕婦甲狀腺球蛋白中位數(shù)≥13 μg/L，服用碘補(bǔ)充劑孕婦的甲狀腺球蛋白水平明顯低于未服用補(bǔ)充劑者[17]。目前還沒(méi)有孕婦規(guī)范的甲狀腺球蛋白參考范圍。一項(xiàng)觀察性研究顯示，妊娠第16周的血清甲狀腺球蛋白水平與碘吸收持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，與碘補(bǔ)充持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，表明妊娠第16周的血清甲狀腺球蛋白水平可能是反映妊娠早期母體碘狀態(tài)的有用生物標(biāo)志物[18]。

2.4促甲狀腺激素 促甲狀腺激素是反映甲狀腺功能的直接標(biāo)志物，可在某種程度上反映碘的狀態(tài)，且新生兒甲狀腺碘轉(zhuǎn)換率高于兒童和成人。新生兒促甲狀腺激素是人群碘的敏感指標(biāo)，所以許多發(fā)達(dá)國(guó)家將促甲狀腺激素作為新生兒先天性甲狀腺功能減退癥的篩查指標(biāo)。然而，促甲狀腺激素升高不足以使其成為妊娠孕婦有用的標(biāo)志物。妊娠時(shí)孕婦雌激素和人絨毛膜促性腺激素升高、胎盤(pán)脫碘酶活性增強(qiáng)、碘清除率增加等，甲狀腺功能也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的生理性改變。一項(xiàng)對(duì)促甲狀腺激素變化的研究顯示，妊娠0～20周，第8周促甲狀腺激素最低，第20周最高[19]。促甲狀腺激素濃度的生理性變化，使其成為反映碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的相對(duì)不敏感的標(biāo)記。

2.5甲狀腺激素 主要的生物活性甲狀腺素包括甲狀腺素(thyroxine，T4)和三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine，T3)，可直接反映甲狀腺功能。妊娠期血清游離T4濃度降低，特別是妊娠晚期。研究表明，缺碘人群游離T4下降較碘充足人群明顯，但是妊娠期給予碘補(bǔ)充劑對(duì)T4的降低沒(méi)有影響[20-21]。除缺氧地區(qū)外，甲狀腺激素水平與碘狀態(tài)的變化通常在正常參考范圍內(nèi)，故真正反映碘狀態(tài)的敏感性較差。

3 碘營(yíng)養(yǎng)與亞臨床性甲狀腺功能減退癥

3.1碘缺乏與亞臨床性甲狀腺功能減退癥 碘缺乏與甲狀腺功能關(guān)系密切。 碘缺乏會(huì)導(dǎo)致血清促甲狀腺激素升高，從而導(dǎo)致甲狀腺對(duì)有效碘的親和力增加、T3與T4產(chǎn)生比例增加以及外周組織T4轉(zhuǎn)為T(mén)3的轉(zhuǎn)換增加，甲狀腺可以通過(guò)此方式適應(yīng)碘缺乏[22]。在嚴(yán)重碘缺乏癥中，以上代償性反應(yīng)可能不充分，并且可能導(dǎo)致甲狀腺功能減退。研究表明，亞臨床性甲狀腺功能減退癥與甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體有關(guān)[23]。對(duì)中國(guó)10座城市甲狀腺功能的調(diào)查顯示，亞臨床性甲狀腺功能減退癥的發(fā)病率較5年前升高，但總體甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體陽(yáng)性率并沒(méi)有升高，表明自身免疫性疾病可能并不是亞臨床性甲狀腺功能減退癥最重要的因素，可能是血清促甲狀腺激素水平升高導(dǎo)致的[24]。妊娠期碘缺乏會(huì)導(dǎo)致孕婦和胎兒甲狀腺激素合成不足，體內(nèi)低甲狀腺素狀態(tài)可刺激垂體反饋性生成和分泌更多的促甲狀腺激素[25]。對(duì)中國(guó)山東、山西、廣西的橫斷面研究顯示，促甲狀腺激素與碘攝入不足呈顯著負(fù)相關(guān)[26]。

3.2碘過(guò)量與亞臨床性甲狀腺功能減退癥 碘攝入過(guò)量會(huì)增加孕婦亞臨床性甲狀腺功能減退癥的風(fēng)險(xiǎn)。通常情況下，碘攝入過(guò)量會(huì)抑制甲狀腺激素的合成和分泌，從而保護(hù)身體免受甲狀腺毒癥的侵害，即急性Wolff-Chaikoff效應(yīng)，此效應(yīng)通常短暫，持續(xù)時(shí)間僅為24～48 h，但有甲狀腺功能異常潛在可能性的人群可能無(wú)法擺脫此效應(yīng)的影響而發(fā)生碘誘導(dǎo)的甲狀腺功能減退[27-28]。碘過(guò)量本身可以在一些遺傳易感個(gè)體中引發(fā)自身免疫性甲狀腺炎，并導(dǎo)致甲狀腺功能減退。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)大陸的薈萃分析顯示，高碘組亞臨床性甲狀腺功能減退癥的患病率為8.3%(95%CI3.8%～17.3%)，明顯高于低碘組和中碘組[29]。Sang等[30]研究表明，妊娠晚期碘攝入過(guò)量可能導(dǎo)致母體甲狀腺功能紊亂，特別是可發(fā)生亞臨床性甲狀腺功能減退癥。有研究認(rèn)為，高碘致亞臨床性甲狀腺功能減退癥是甲狀腺為了適應(yīng)高碘攝入而產(chǎn)生的適應(yīng)性反應(yīng)[31]。高碘致自身抗體陰性的亞臨床性甲狀腺功能減退癥的發(fā)生機(jī)制與高碘致甲狀腺腫類似，高碘攝入可增加碘的有機(jī)化障礙，抑制過(guò)氧化物酶的活性，從而使甲狀腺激素合成減少，反饋性地使促甲狀腺激素分泌增多，而甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的亞臨床性甲狀腺功能減退癥主要是自身免疫性甲狀腺炎伴亞臨床性甲狀腺功能減退癥，高碘攝入導(dǎo)致甲狀腺激素合成減少，同時(shí)使甲狀腺濾泡細(xì)胞凋亡的頻次增高[32]。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)孕婦碘攝入量的指導(dǎo)和監(jiān)測(cè)。

4 碘營(yíng)養(yǎng)與妊娠結(jié)局及補(bǔ)碘療效的分析

母體微量營(yíng)養(yǎng)素可能通過(guò)調(diào)節(jié)氧化作用、酶功能、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活性干擾妊娠結(jié)局，特別是在受孕期、胚胎植入期、胎盤(pán)形成期和胚胎發(fā)育期[33]。此外，碘主要通過(guò)由甲狀腺激素驅(qū)動(dòng)的甲狀腺軸影響妊娠，甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)的輕微變化也可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。胎盤(pán)具有自我調(diào)節(jié)機(jī)制，以適應(yīng)額外的子宮碘狀態(tài)和甲狀腺激素水平變化，如調(diào)節(jié)碘化鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體，碘甲腺原氨酸脫碘酶和甲狀腺激素受體的表達(dá)，從而防止甲狀腺激素水平的劇烈波動(dòng)[34]。

4.1嚴(yán)重碘缺乏 甲狀腺激素對(duì)胎兒和嬰兒神經(jīng)發(fā)育以及許多靶組織的生長(zhǎng)和成熟至關(guān)重要，特別是腦和骨骼。胎兒大腦發(fā)育在受孕后2周開(kāi)始，胎兒甲狀腺大約第12周開(kāi)始發(fā)育，可見(jiàn)胎兒大腦發(fā)育的早期階段完全依賴母體甲狀腺激素[35]。妊娠期特殊生理狀態(tài)下，孕婦的血容量增加、腎臟對(duì)碘清除率增高等使碘的需要增加；妊娠期雌激素變化使血清甲狀腺結(jié)合球蛋白升高，甲狀腺激素結(jié)合容量增加，甲狀腺激素的產(chǎn)出量增加等，使碘的需要增加；妊娠中期，胎兒甲狀腺開(kāi)始產(chǎn)生甲狀腺激素，導(dǎo)致經(jīng)胎盤(pán)碘轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步剝奪母體碘[36]。由此可見(jiàn)，孕婦對(duì)碘的需求量高于普通成人，如碘攝入不足則導(dǎo)致為胎兒提供的甲狀腺激素不足。妊娠期嚴(yán)重碘缺乏可能導(dǎo)致母體和胎兒甲狀腺功能減退以及兒童嚴(yán)重的神經(jīng)和認(rèn)知缺陷[37]。缺碘導(dǎo)致的甲狀腺功能減退癥會(huì)引起不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，如妊娠期高血壓、流產(chǎn)、胎膜早破等[38]?？梢?jiàn)，妊娠期足夠的碘供應(yīng)對(duì)母體和胎兒都至關(guān)重要。

有研究表明，嚴(yán)重碘缺乏地區(qū)孕婦妊娠早期補(bǔ)碘可改善后代的認(rèn)知能力，減少嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生[39]。給予重度碘缺乏且超重孕婦碘補(bǔ)充劑，可降低血清促甲狀腺激素水平與高膽固醇血癥的患病率，并降低超重孕婦的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[40]。嚴(yán)重碘缺乏的補(bǔ)碘治療對(duì)于母體和胎兒均有積極作用，提倡早期足量補(bǔ)碘，但要注意尿碘水平的監(jiān)測(cè)。

4.2輕中度碘缺乏 輕中度碘缺乏對(duì)妊娠結(jié)局和胎兒影響的報(bào)道較少，但許多國(guó)家和地區(qū)的孕婦普遍存在輕中度碘缺乏癥，故應(yīng)引起重視。一項(xiàng)對(duì)1 599名中國(guó)孕婦的研究報(bào)道，輕度碘缺乏是妊娠期糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[41]。泰國(guó)輕度碘缺乏孕婦早產(chǎn)和出現(xiàn)低出生體重兒的風(fēng)險(xiǎn)較高，中度碘缺乏孕婦所孕胎兒發(fā)生胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的風(fēng)險(xiǎn)較高[42]。缺碘女性所生子女存在精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育受損和行為問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)，若僅為妊娠期輕度碘缺乏也與8～9歲后代的學(xué)習(xí)缺陷有關(guān)?？梢?jiàn)，輕、中度碘缺乏也會(huì)對(duì)孕婦和胎兒產(chǎn)生負(fù)面作用。

孕期補(bǔ)碘的輕度和中度碘缺乏孕婦新生兒促甲狀腺激素水平的中位數(shù)低于未補(bǔ)碘組[43]。一項(xiàng)納入2 910例孕婦的隊(duì)列研究表明，輕度至中度碘缺乏孕婦補(bǔ)碘治療后，可暫時(shí)抑制甲狀腺激素的產(chǎn)生和(或)釋放[44]。一項(xiàng)西班牙的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，輕度至中度碘缺乏孕婦可能對(duì)胎兒神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生潛在有害影響，且孕期補(bǔ)碘并不能改善兒童神經(jīng)發(fā)育[45]。輕中度碘缺乏的補(bǔ)碘治療對(duì)孕婦和胎兒的積極影響結(jié)論尚不完全一致，但孕婦補(bǔ)碘的同時(shí)監(jiān)測(cè)尿碘水平可使補(bǔ)碘的益處大于其危害。

4.3碘過(guò)量 隨著碘攝入的增加，對(duì)孕婦和胎兒的負(fù)面影響也逐漸增多。一項(xiàng)孟加拉國(guó)妊娠早期母體碘狀態(tài)對(duì)后代出生體重潛在影響的大型前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，母體尿碘濃度每升高0.1 mg/L，胎兒出生體重增加9.3 g[46]。孕婦碘攝入過(guò)多可影響胎兒甲狀腺功能，甚至導(dǎo)致胎兒發(fā)生甲狀腺功能減退癥[47]。因此，孕期無(wú)論飲食補(bǔ)碘還是補(bǔ)充碘劑治療都需要密切監(jiān)測(cè)尿碘變化。

5 小 結(jié)

世界范圍內(nèi)大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)推行食鹽加碘政策，孕婦補(bǔ)碘不當(dāng)或所處高碘環(huán)境都可能導(dǎo)致碘過(guò)量。但目前這一現(xiàn)狀在大部分地區(qū)并未引起人們的關(guān)注。此外，碘過(guò)少或過(guò)多均與亞臨床性甲狀腺功能減退癥的發(fā)生密切相關(guān)。妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)對(duì)妊娠結(jié)局及后代有重要作用，碘缺乏或碘過(guò)量對(duì)母體和胎兒均會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重危害。嚴(yán)重碘缺乏的補(bǔ)碘治療效果明確，但輕中度碘缺乏的補(bǔ)碘治療效果仍存在爭(zhēng)議，需要大型的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。目前，全國(guó)各地區(qū)需加強(qiáng)對(duì)孕婦碘營(yíng)養(yǎng)、甲狀腺功能和新生兒甲狀腺功能的管理，并意識(shí)到碘過(guò)量引起的負(fù)面作用，合理指導(dǎo)補(bǔ)碘，監(jiān)控孕婦碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，使其處于正常范圍，以保障孕婦的順利分娩和后代的健康生長(zhǎng)。