伊立替康聯(lián)合雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌患者的效果

桑志坤

凌源市中心醫(yī)院腫瘤科 (遼寧凌源 122500)

結(jié)直腸癌是繼肺癌、胃癌后最常見的惡性腫瘤。全球每年確診的結(jié)直腸癌患者不低于100萬，其中近50%的患者在確診時(shí)已進(jìn)展為晚期，且20%～25%的患者伴有轉(zhuǎn)移[1]。復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因。化療是延長晚期結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間的重要措施。晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案是以5-FU為基礎(chǔ)的FOLFOX方案，有效率約為50%[2]。對(duì)于一線化療方案失敗的晚期結(jié)直腸癌患者常選擇二線治療方案。本研究旨在探討伊立替康聯(lián)合雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年5月至2017年9月我院收治的98例晚期結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各49例。試驗(yàn)組男28例，女21例；年齡35～73歲，中位年齡51.6歲；結(jié)腸癌27例，直腸癌22例。對(duì)照組男27例，女22例；年齡38～71歲，中位年齡50.8歲；結(jié)腸癌29例，直腸癌20例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查結(jié)果無明顯異常；經(jīng)一線FOLFOX化療方案治療失?。徊淮嬖诨熃勺C；預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位腫瘤的患者。

1.2 方法

對(duì)照組第1天靜脈滴注伊立替康(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113414)180 mg/m2；第1、2天靜脈推注5-FU(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593)400 mg/m2，然后以靜脈泵注的方式44 h持續(xù)給藥1 200 mg/m2，每2周為1個(gè)治療周期，共治療6個(gè)周期。在整個(gè)治療期間，應(yīng)用亞葉酸鈣片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000418)15 mg，1次/d，口服治療。

試驗(yàn)組第1天靜脈滴注伊立替康180 mg/m2，2 h后靜脈推注雷替曲塞(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090325)2.5 mg/m2，每2周為1個(gè)治療周期，共治療6個(gè)周期。

化療前，兩組均實(shí)施預(yù)防性止吐處理，在化療過程中患者若發(fā)生Ⅳ度消化道反應(yīng)和骨髓抑制，用藥劑量酌情減量20%。

1.3 臨床評(píng)價(jià)

按照1997年WHO提出的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組的近期治療效果，包括完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展4個(gè)等級(jí)；按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估不良反應(yīng)發(fā)生情況，分為0～Ⅳ度；每2個(gè)月隨訪1次，記錄疾病進(jìn)展時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組近期臨床療效比較

對(duì)照組部分緩解26例(53.1%)，穩(wěn)定15例(30.6%)，進(jìn)展8例(16.3%)；試驗(yàn)組完全緩解1例(2.0%)，部分緩解35例(71.4%)，穩(wěn)定7例(14.3%)，進(jìn)展6例(12.2%)；兩組近期療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組均發(fā)生惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、黏膜炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血、乏力等不良反應(yīng)。試驗(yàn)組均為Ⅰ～Ⅱ度，對(duì)照組出現(xiàn)4例Ⅲ度以上的中性粒細(xì)胞減少和乏力，其余均為Ⅰ～Ⅱ度。經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀均緩解，未發(fā)生因不良反應(yīng)退出治療的情況，無治療引起的相關(guān)性死亡。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 兩組生存情況分析

兩組均隨訪至2018年8月，試驗(yàn)組疾病進(jìn)展中位時(shí)間為7.4個(gè)月(2.3～12.6個(gè)月)，對(duì)照組疾病進(jìn)展中位時(shí)間為6.9個(gè)月(1.8～11.5個(gè)月)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

近年來，我國結(jié)直腸癌患者的發(fā)病率呈不斷上升趨勢。晚期結(jié)直腸癌患者手術(shù)治療的效果多不理想，有效的化療可將患者的生存時(shí)間延長2年左右[3]。一線化療方案是以5-FU為主的FOLFOX方案，而對(duì)于5-FU耐藥的患者則需改為二線方案，因?yàn)槔^續(xù)使用5-FU方案治療的療效并不會(huì)增加。

目前，針對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者，多選擇以伊立替康為主的二線化療方案，治療有效率為4%～10%，無進(jìn)展生存時(shí)間為2.6～3.9個(gè)月[4]。伊立替康是一種典型的Topo-Ⅰ抑制劑，其能在體內(nèi)代謝成為DNA-Topo-Ⅰ復(fù)合體強(qiáng)效結(jié)合的SN-38，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA產(chǎn)生不可逆的破壞。雷替曲塞是新型的特異性胸腺嘧啶合成酶抑制劑，在體內(nèi)通過葉酸基聚谷氨酸合成酶的作用代謝為多種對(duì)胸苷酸合成酶具有強(qiáng)效抑制作用的多聚谷氨酸類化合物，進(jìn)而干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成。5-FU作用于胸苷酸合成酶，但是與雷替曲塞聯(lián)合應(yīng)用并不會(huì)引起交叉耐藥[5]。此外，雷替曲塞對(duì)結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的活性在一定程度上優(yōu)于5-FU。有研究表明，5-FU聯(lián)合亞葉酸鈣治療晚期腸癌患者能達(dá)到單用雷替曲塞治療的效果[6]。伊立替康與雷替曲塞通過不同的抗腫瘤機(jī)制發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)療效會(huì)疊加。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，采用伊立替康聯(lián)合雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌患者的有效率為27%，疾病控制率為56.2%[7]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的近期療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，試驗(yàn)組的疾病進(jìn)展中位時(shí)間略長于對(duì)照組。

化療藥物的毒性反應(yīng)是制約腫瘤患者治療依從性的主要原因。應(yīng)用雷替曲塞治療的毒性反應(yīng)明顯減輕。但是有Ⅱ期臨床研究表明，伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案會(huì)引起Ⅲ～Ⅳ度腹瀉，甚至導(dǎo)致患者死亡[2]。伊立替康具有劑量限制性毒性的特點(diǎn)，5-FU對(duì)心臟的毒性反應(yīng)較大，對(duì)于合并心臟疾病的患者建議選用雷替曲塞。本研究中患者的不良反應(yīng)較輕，僅對(duì)照組出現(xiàn)4例Ⅲ度以上的中性粒細(xì)胞減少和乏力，且經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀均緩解，未發(fā)生因不良反應(yīng)退出治療的情況，無治療引起的相關(guān)性死亡。

綜上所述，伊立替康+雷替曲塞是晚期結(jié)直腸癌患者較滿意的二線化療方案，近期療效顯著。