眼周基底細(xì)胞癌治療方法研究進(jìn)展

王寧 劉又言 徐小鳳 王大慶

基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma，BCC)是眼瞼最常見的惡性腫瘤，約占90%[1]。雖然眼瞼BCC很少致人死亡，如診治不及時，可引起局部組織廣泛破壞，甚至侵犯眼眶導(dǎo)致失明，給手術(shù)切除和眼瞼重建帶來困難[2]，不僅加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還影響患者身心健康，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降[3]。BCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移罕見，但易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的BCC通常轉(zhuǎn)變?yōu)楦咔忠u性的BCC類型，多數(shù)預(yù)后較原發(fā)腫瘤差[4]。由于眼部解剖結(jié)構(gòu)特殊，因此，在治療眼部BCC時不僅要根除腫瘤，降低復(fù)發(fā)率，維持眼部結(jié)構(gòu)完整性，還要注意保護(hù)視力，并達(dá)到良好的美容效果。目前眼周BCC治療方式多樣，主要包括手術(shù)治療及非手術(shù)治療。

1手術(shù)治療

眼周BCC首選手術(shù)切除(surgery excision，SE)，常選Mohs顯微手術(shù)(mohs microsurgery，MMS)和術(shù)中冰凍切片控制切緣擴(kuò)大切除兩種術(shù)式[5]。多數(shù)患者通過SE可獲得滿意效果，但切緣切除過多眼瞼形態(tài)和功能重建困難，切除過少增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，影響療效，因此，研究手術(shù)切緣最合適的范圍具有重要意義。近期有研究建議，直徑小、初發(fā)、性質(zhì)明確的BCC，切緣控制在腫瘤邊緣4～5 mm，可獲得良好效果；當(dāng)眼瞼重建受限時可采用小切緣(2～3 mm)，因為瞼緣受累時眼瞼重建非常困難[6]。腫瘤體積越小，重建越容易，功能和美學(xué)效果越好[7]。對于高風(fēng)險和復(fù)發(fā)性腫瘤，手術(shù)切緣應(yīng)達(dá)距腫瘤邊緣5～6 mm[8]。

雖然MMS被認(rèn)為是目前切除BCC的最佳方法，不僅保證切緣無腫瘤細(xì)胞殘留，還可最大限度保留正常組織，且術(shù)后復(fù)發(fā)率低[5]，但MMS不適合局部晚期基底細(xì)胞癌，眼眶浸潤BCC，高風(fēng)險BCC及巨大BCC等。因為眼眶軟組織的因素，術(shù)中冰凍切片易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，不能確保腫瘤切除干凈。石蠟切片組織學(xué)檢查仍是控制眼眶浸潤BCC切緣的最佳方法。發(fā)生眼眶浸潤的BCC可考慮眶內(nèi)容物剜除術(shù)[9]，眼眶的重建通常采用厚皮顳肌瓣或游離皮瓣移植。有研究發(fā)現(xiàn)，病變累及內(nèi)眥部、下瞼緣及初次手術(shù)術(shù)中未行冰凍切片檢測切緣的患者后期行眶內(nèi)容物剜除術(shù)的概率高[10]。

原發(fā)性BCC術(shù)后的復(fù)發(fā)率為0.5%～10.1%[10-11]，治療后的BCC再復(fù)發(fā)率為2.0%～11.6%[11-13]，未切除干凈的BCC復(fù)發(fā)率較高，為14%～41%[14-17]。因此選擇SE時，還應(yīng)結(jié)合患者的既往史、腫瘤類型、病變部位及大小等因素，因為這些因素已被證明影響治療效果[18]。

2非手術(shù)治療方式

高侵襲性、多次復(fù)發(fā)及多次手術(shù)導(dǎo)致嚴(yán)重面部缺陷等BCC患者，不適合SE，不僅手術(shù)費(fèi)用貴，且術(shù)后容貌恢復(fù)不佳等。近年來，為了減少復(fù)發(fā)，改善外觀，保留眼部結(jié)構(gòu)及功能，許多非手術(shù)治療模式已用于治療眼周BCC，并取得良好療效。

2.1咪喹莫特質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%咪喹莫特(imiquimod，IMQ)乳膏是一種Toll樣受體激動劑，刺激單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生干擾素、腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子，從而激活抗腫瘤的免疫機(jī)制，用于抗腫瘤治療。1999年開展了一項關(guān)于用IMQ治療表淺性基底細(xì)胞癌的臨床試驗，治療結(jié)束5周后在病灶邊緣取活檢，發(fā)現(xiàn)每日給藥2次、每日給藥1次或每周給藥3次組患者組織完全緩解率為100%，一周給藥2次組患者完全緩解率為60%，而每周給藥1次組患者完全緩解率為50%[19]。這表明質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%IMQ乳膏對BCC的治療具有臨床療效。Roozeboom等[20]系統(tǒng)性回顧性了一系列用IMQ治療原發(fā)性淺表性BCC的文獻(xiàn)，隨訪6～19周，其完全緩解率為86.2%，結(jié)合了23項研究發(fā)現(xiàn)1 a無瘤生存率為87.3%。另一項臨床試驗用IMQ治療19例眼周結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌(periocular nodular basal cell carcinoma，PNBCC)患者，治療3個月后組織清除率為89.5%，治療39.5個月后組織清除率為84.2%；病變小于10 mm的3 a組織清除率為100%，病變大于10 mm的為81.8%[21]。另一項研究中15例PNBCC患者用IMQ治療3個月后達(dá)到組織學(xué)緩解，隨訪至治療后24個月所有患者達(dá)到臨床緩解[22]。Carneiro等[23]觀察了10例PNBCC患者，平均隨訪11.7個月后80%患者臨床和組織病理學(xué)緩解且無進(jìn)一步復(fù)發(fā)趨勢。Garcia-Martin等[24]比較了用IMQ和放射方法治療PNBCC的療效，IMQ組15例患者隨訪24個月后達(dá)到完全臨床緩解；放射治療組12例患者(每周治療2～3次，每次劑量為300 cGy，5周總劑量為4000～7000 cGy)24個月后評價臨床緩解情況，并且發(fā)現(xiàn)其美學(xué)和功能效果低于IMQ組，但是其耐受性優(yōu)于IMQ組。用IMQ治療BCC也可導(dǎo)致一些并發(fā)癥，如結(jié)膜刺激癥狀、結(jié)膜炎、角膜炎、異物感、流淚、視力下降、眼瞼外翻等，這些癥狀通常在治療結(jié)束后消失[25]。因此在用質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%IMQ乳膏治療BCC時要注意保護(hù)眼部。

多數(shù)研究報道IMQ治療BCC具有顯著的臨床效果，美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)已批準(zhǔn)IMQ用于治療原發(fā)、直徑小于2 cm的淺表性BCC，方案為每日1次，每周5次，根據(jù)患者情況治療8～16周[26]。

2.2CO2超脈沖激光眶周BCC是一類高風(fēng)險腫瘤[27]，常引起一些并發(fā)癥，如瞼外翻、倒睫等[28]，同時眶周BCC也是導(dǎo)致眶內(nèi)容物摘除最常見的原因，尤其是復(fù)發(fā)性BCC、具有浸潤性的BCC亞型或位于內(nèi)眥部位的BCC[29]。盡管SE仍是治療BCC的主要方式，但其易引起解剖畸形，而CO2激光與SE相比，引起解剖畸形少見，且激光治療過程中殘存的腫瘤細(xì)胞不會誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞不規(guī)則生長，還可以早期快速檢測腫瘤是否擴(kuò)大等[30]。

傳統(tǒng)或者先進(jìn)的CO2激光通常被用來治療頭頸部和身體其他部位的BCC，用于治療眼周BCC的報道少見。近期有研究發(fā)現(xiàn)利用CO2超脈沖激光與術(shù)中組織病理檢查結(jié)合治療眼周BCC，治愈率高，且眼部并發(fā)癥少。Bandieramonte等[31]用CO2激光顯微手術(shù)與術(shù)中組織病理檢查結(jié)合治療26例眼瞼原發(fā)性淺表性BCC，發(fā)現(xiàn)CO2激光顯微手術(shù)治療眼瞼原發(fā)性淺表性BCC有效且并發(fā)癥少。Humphreys等[32]認(rèn)為超脈沖CO2激光是治療原發(fā)性淺表性BCC最有效的方法。

以往的研究多注重用CO2激光治療特殊臨床或組織類型的BCC，近期Ebrahimi等[33]運(yùn)用CO2超脈沖激光治療20例21個病變，經(jīng)病理檢查證實的眶周BCC(包括結(jié)節(jié)型、淺表型、色素型，病變位于下瞼、內(nèi)眥、上瞼、外眥部)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括病灶直徑>2 cm，妊娠，年齡<30歲，術(shù)后復(fù)發(fā)，病變廣泛累及到結(jié)膜，瘢痕疙瘩，存在任何眼眶激光治療禁忌證的患者。結(jié)果顯示治愈率為95.2%，隨訪36個月，1例(4.8%)復(fù)發(fā)，2例(9.6%)睫毛損傷，但是其他并發(fā)癥如瞼外翻、倒睫、瘢痕增生、皮膚萎縮及眼部結(jié)構(gòu)破壞等少見。

2.3光動力療法光動力療法(photodynamic therapy，PDT)采用可見光激活光敏劑5-氨基乙酰丙酸或甲基氨基酮戊酸，通過胞內(nèi)活性氧產(chǎn)物原卟啉IX破壞腫瘤細(xì)胞生長[34]，用于腫瘤治療。目前澳大利亞、歐洲、新西蘭、加拿大已批準(zhǔn)PDT用于治療淺表型BCC和結(jié)節(jié)型BCC，在美國還未被批準(zhǔn)，仍作為BCC的輔助治療[35]。低風(fēng)險BCC(主要是指腫瘤直徑小，位置淺表，位于低風(fēng)險區(qū)域)即便存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者為了獲得更好的美容效果，或有手術(shù)的禁忌的患者可考慮PDT治療[36]。

多數(shù)研究認(rèn)為PDT治療BCC有效，且較SE而言更具美學(xué)優(yōu)勢[20-37]，但有也研究發(fā)現(xiàn)PDT完全清除率低于SE，1 a及5 a復(fù)發(fā)率均高于SE，接受2個以上治療周期，至少間隔1周，可以降低復(fù)發(fā)率[38]。但也有研究評估PDT與SE治療結(jié)節(jié)型BCC的療效，兩組完全緩解率無顯著差異，但PDT組累積復(fù)發(fā)率高于SE組[36]，仍需大樣本的隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步驗證。

近年來，PDT已廣泛用于治療BCC，但用來治療眼周BCC的報道少見，Puccioni等[39]報道局部用PDT治療13例(16個部位)眼周BCC患者，平均隨訪5.4 a，所有患者美容效果良好，無明顯眼瞼畸形。Attili等[40]也報道PDT治療眼周BCC有效，但可引起一些并發(fā)癥，如皮膚紅斑、水腫、表面糜爛，光照后引起的急性疼痛可導(dǎo)致治療中斷，患有卟啉病或?qū)膺^敏的患者應(yīng)禁用PDT療法。同時患者治療后需長期隨訪，對復(fù)發(fā)性病例應(yīng)早發(fā)現(xiàn)早治療。

2.4放射治療對于手術(shù)切緣干凈的眼周BCC，放射治療可以作為其輔助治療方式。雖然眶內(nèi)容物摘除術(shù)是治療眼眶浸潤BCC的金標(biāo)準(zhǔn)，一些為了保留眼球不愿接受手術(shù)治療，或者已行眶內(nèi)容物摘除手術(shù)但具有高危嗜神經(jīng)侵襲性的BCC患者也可選擇放射治療[41]。Pontoriero等[42]報道1例左眼內(nèi)眥部腫瘤累及眶內(nèi)肌肉和眶周脂肪的73歲男性BCC患者，放射治療后瘤體迅速變小，6個月后完全消退。但放射治療也可引起一些并發(fā)癥，如干眼、白內(nèi)障、瞼外翻、淚道狹窄、新生血管性青光眼、輻射性視網(wǎng)膜病變和放射性視神經(jīng)病變，甚至失明等[9]。文獻(xiàn)報道，發(fā)生眼眶浸潤但只接受放射治療的BCC患者，復(fù)發(fā)率約為 25%，放射治療BCC的療效有明顯差異[43]，可能與治療方案有關(guān)，目前缺乏最佳方案。然而，單純采用放射治療也存在不足，缺乏組織學(xué)驗證，治療周期長，隨訪時間長，長期放射治療可引起皮膚萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張導(dǎo)致外觀變化，也存在誘發(fā)新的BCC的風(fēng)險[41]。但是否存在誘發(fā)新的BCC的風(fēng)險證據(jù)有限，需要進(jìn)一步研究以更好地評估其作用。

2.55-氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)可以阻斷脫氧尿苷酸甲基化DNA的合成，從而抑制胸苷酸合成酶抑制細(xì)胞增殖，因此也用于抗腫瘤治療。局部外用5-FU已被FDA批準(zhǔn)用于治療淺表性BCC和光化性角化病[44]。2013年荷蘭發(fā)表的報告中，觀察了外用5-FU(每日2次，共4周)、IMQ(每日1次，每周5次，共6周)及光動力療法(共2次，中間隔1周)治療淺表性BCC的療效，分別在治療后3個月和12個月評估總體成功率及無復(fù)發(fā)的比例，5-FU組為80.1%，IMQ 組為83.4%，光動力療法組為72.1%[45]。5-FU僅用于治療淺表性BCC，不適用于侵襲性BCC[44]。目前該藥物療效在眼周BCC中的療效尚未被廣泛研究，因此，有必要進(jìn)行更多試驗來驗證其對眼周BCC的臨床價值。

2.6Hedgehog信號通路抑制劑Vismodegib和SonidegibHedgehog信號通路抑制劑Vismodegib和Sonidegib是一種潛在的有效靶向治療局部晚期基底細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌的方法，尤其適用于不能接受手術(shù)或放射治療的患者，以及手術(shù)效果差或手術(shù)易失敗的患者[46-47]。Vismodegib在2012年通過了美國FDA審批，用于治療局部晚期BCC和轉(zhuǎn)移性BCC，可以縮小眼周和眼眶腫瘤體積[48]。術(shù)后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的局部晚期BCC，手術(shù)可能引起失明、復(fù)視、眼球或眼窩結(jié)構(gòu)喪失的BCC患者等可考慮口服Vismodegib，部分患者可避免眶內(nèi)容剜除的風(fēng)險[47]，推薦每天口服150 mg[49]。Vismodegib對Gorlin綜合征有效并可降低其發(fā)展為BCC的風(fēng)險[50]。

許多研究表明Vismodegib治療眼周BCC有效，但遠(yuǎn)期療效未知，Papastefanou等[21]報道用Vismodegib治療眼眶BCC，3個月后腫瘤消退，因耐藥在9個月后復(fù)發(fā)，最終行眶內(nèi)容物摘除術(shù)，這也給BCC治療帶來了挑戰(zhàn)。Sekulic等[51]通過長期臨床試驗證明Vismodegib治療局部晚期BCC患者遠(yuǎn)期療效具有安全性，用Vismodegib 治療104例局部晚期BCC和轉(zhuǎn)移性BCC患者，局部晚期BCC總體反應(yīng)率為43%，轉(zhuǎn)移性BCC為30%。經(jīng)過30個月的隨訪，局部晚期BCC患者總體反應(yīng)率為60%，轉(zhuǎn)移性BCC患者總體反應(yīng)率為48.5%。Demirci等[52]用Vismode-gib治療4例眼眶BCC，治療7個月后腫瘤平均縮小83%，2例患者治療7個月后完全緩解，停藥后15個月無臨床復(fù)發(fā)征象；另外2例眼部廣泛受累的患者平均治療14個月達(dá)到完全臨床緩解。

盡管Vismodegib不良反應(yīng)常見，包括肌肉痙攣、脫發(fā)，味覺障礙、體重減輕、乏力、食欲下降，味覺的喪失，腹瀉，惡心，疲勞，肺炎，角化棘皮瘤轉(zhuǎn)變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌等[51]。處理這些不良反應(yīng)包括中斷或停止用藥，以及對癥處理等。但多數(shù)研究認(rèn)為其對BCC的治療有效，其導(dǎo)致的一般不良反應(yīng)可接受，耐受性良好，但仍需更多的研究來更好地評估治療的風(fēng)險和制定治療標(biāo)準(zhǔn)。

FDA和EMA在2015年又批準(zhǔn)了另一種新的Hedgehog信號通路抑制劑：Sonidegib[53]。一項用Sonidegib治療BCC多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ期試驗，193例局部晚期BCC，37例轉(zhuǎn)移性BCC，將230例患者隨機(jī)分為2組，一組每天口服Sonidegib 200 mg，另一組每天口服800 mg。局部晚期BCC組中口服200 mg者反應(yīng)率為43%，800 mg者反應(yīng)率為38%；而轉(zhuǎn)移性BCC組的反應(yīng)率分別為15%和17%。較低劑量組治療的中位持續(xù)時間較長，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，最常見的不良事件與Vismodegib不良反應(yīng)相似[54]?；谶@項試驗研究結(jié)果基礎(chǔ)上，Sonidegib被批準(zhǔn)用于治療局部晚期BCC患者、手術(shù)或放射治療后復(fù)發(fā)的患者及不能進(jìn)行SE的患者，推薦劑量為成人每日1次，每次200 mg[55-56]。

2.7其他近年來，冷凍、干擾素、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(IM)、他佐羅汀(Tazarotene)、澳洲茄胺生物堿(Solasodine glycoalkaloids)、Nd、Nd：YAG、Er：YAG及PDL等激光也用于治療BCC，并具有一定的臨床效果[57]，但是用于治療眼部BCC的報告非常少見，可以為BCC的治療提供新的研究方向及思路。

3結(jié)論

關(guān)于眼周BCC的治療，要根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會分級系統(tǒng)[58]考慮BCC的發(fā)病機(jī)制[59]、病理組織類型、疾病階段、復(fù)發(fā)風(fēng)險、治療歷史等因素選擇最佳的治療方式，還要注重保護(hù)眼部結(jié)構(gòu)和視功能以及外觀的恢復(fù)，每種治療方式都要量體裁衣，根據(jù)患者具體情況而定。