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    左歸丸組方分析及實驗研究進展

    2019-02-26 11:23:16劉春慧
    亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥 2019年8期
    關(guān)鍵詞:左歸丸骨質(zhì)疏松癥研究

    姚 蕾,劉春慧,卓 拉

    (內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010100)

    左歸丸,育陰涵陽,純補無瀉,水火交濟之方也。由熟地黃、山藥、山萸肉、枸杞、川牛膝、菟絲子、鹿膠和龜膠八味藥材組成,出自明代張景岳的《景岳全書》,用于真陰腎水不足、精髓內(nèi)虧、津液枯竭等證的治療。本文對左歸丸的方解和近年的實驗研究進展進行綜述。

    1 左歸丸方劑源流

    左歸丸是明代溫補醫(yī)家張景岳所創(chuàng)的補腎滋陰名方,記載于《景岳全書·新方八陣》卷51中,本方具有滋補腎陰、填精補髓之效,主治精髓虧虛等所致的真陰不足證。本方系張景岳在六味地黃丸、金匱腎氣丸的基礎(chǔ)之上化裁而來,滋補腎水之劑和益腎升陽之方[1]共奏“六味之意”。其一只取六味地黃丸“三補”之地黃、山茱萸、山藥,提出補陰之法不宜滲的學(xué)術(shù)觀點;其二溫陽填精的“鹿角膠、菟絲子”等溫補之藥補陽益陰;其三“龜角膠、鹿角膠”為龜鹿二膠合用,寓有一陰一陽之意。加入枸杞子、龜角膠、牛膝以增滋補肝腎之力。本方是張景岳在繼承命門學(xué)說、真陰論基礎(chǔ)上并對以往醫(yī)方分治水火的學(xué)術(shù)思想上根據(jù)個人總結(jié)與發(fā)展所創(chuàng)作,使之發(fā)揮養(yǎng)陰而不離扶陽、陰陽并生互補之功。

    2 左歸丸組方分析

    方中重用熟地為君,《本草從新》言“滋腎水,封填骨髓……為壯水之主藥”,故峻補腎陰,益精髓。用山茱萸補養(yǎng)肝腎,固秘精氣并有“益髓興陽”之效;山藥健脾益陰,滋腎固精;龜鹿二膠都峻補精血,龜膠滋陰補髓,鹿膠溫壯腎陽,配入補陰方中是取“陽中求陰”之意,即張景岳所言“善補陰者,必于陽中求陰,則陰得陽升而源泉不竭”,皆為臣藥。枸杞補肝腎,益精血,有滋陰不致陰衰,助陽而使陽旺之功。菟絲子“助陽固泄”,清代楊時泰認為“川牛膝稟厚,固肥而長,主補精髓”,俱為佐藥。全方肝脾腎三陰并補,尤以滋補腎陰為主,是以補陰為主且補陽為運的配伍特點,綜合諸藥之功,本方純用補腎填精之品,是典型的補腎益精代表方。

    3 左歸丸實驗研究

    3.1 治療骨科疾病實驗研究

    中醫(yī)認為“腎主骨生髓”,腎精盛衰與骨的強弱密切相關(guān)。腎精充盛,骨髓生化有源,骨骼便會強健有力,而腎精虧虛,骨髓生化無源,骨骼失去滋養(yǎng),則易形成“骨萎”,西醫(yī)稱為骨質(zhì)疏松癥。在小鼠去卵巢骨質(zhì)疏松模型中,李薇等[2]研究發(fā)現(xiàn),左歸丸能使骨代謝指標(ALP、Str ACP、OC)下降、緩解骨密度下降、改善骨組織形態(tài)。但并不會使雌激素水平增加,證實左歸丸通過滋陰補腎而達到壯骨目的。柴毅等[3]總結(jié)近幾年左歸丸治療骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)機制,證明了左歸丸治療骨質(zhì)疏松癥具有多靶點、多途徑的干預(yù)特點,其機制:一是上調(diào)骨組織中BMP9的表達,經(jīng)GPR48介導(dǎo)的cAMP/PKA/CREB信號通路糾正骨代謝偶聯(lián)失衡的情況并促進骨形成;二是左歸丸通過Notch信號通路途徑來治療骨質(zhì)疏松癥,其表現(xiàn)是上調(diào)該通路的相關(guān)因子BMP9、Notch1、Jagged1及HES的表達從而激活Notch信號通路,以此糾正OP的骨代謝異常治療;三是左歸丸治療骨質(zhì)疏松癥TGF-β1/Smads信號通路中的機制是從使骨組織TGF-β1,Smad3,p-Smad3和Smad4mRNA水平提高并增加RUNX2、CollagenⅠ和 CollagenⅡ的蛋白水平,腎組織則通過參與骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)分化;四是左歸丸通過Wnt/β-鏈蛋白(β-catenin)信號通路途徑相關(guān)重要分子(如Wnt1、LRP和β-catenin)的調(diào)控,來使骨形成與骨吸收保持平衡,最終治療骨質(zhì)疏松癥;五是左歸丸可通過上調(diào)p-ERK1/2蛋白,增加Cbfα1、CollagenⅠmRNA及蛋白的分泌,提高鈣化結(jié)節(jié),使BMSCs成骨分化加強。安方玉等[4]研究發(fā)現(xiàn)左歸丸可能對OPG/RANK/RANKL調(diào)節(jié)軸進行調(diào)控進而提高骨密度和骨生物力學(xué)參數(shù)并且還可以調(diào)節(jié)鈣磷代謝影響骨礦代謝,對骨質(zhì)疏松起到防治目的。王如然等[5]研究認為,在去勢大鼠模型中左、右歸丸可增加OPG的表達,并同時顯著降低RANKL、Wnt1的表達;通過增強OPG與RANKL的競爭性結(jié)合,以使破骨細胞活性降低,降低骨吸收功效;同時Wnt1的下調(diào)可能使成骨細胞的活性降低,以致骨形成減少,從而降低骨轉(zhuǎn)化率,最終使骨形成和骨吸收逐漸平衡。

    3.2 治療婦科疾病實驗研究

    腎藏精,為天癸之源,《傅青主女科》[8]有“經(jīng)水出諸腎”之說,亦云:“精滿則子宮易于攝精?!蹦I的生理功能正常,則所藏之精滿溢,所化之血充沛,胞宮得以充養(yǎng),胞脈得以充盛,以致胚胎順利生長,所以腎與女子月經(jīng)及胎孕關(guān)系極為密切。而腎陰虛損精氣虧虛則生殖功能異常,故腎陰不足、天癸虧耗、沖任二脈受損是女性生殖系統(tǒng)疾病發(fā)生的主要病機。左歸丸補腎益精、養(yǎng)血活血,使天癸充盈、任脈流通、沖脈盛滿,治療多種婦科疾病。譚惠予等[8]通過對277篇關(guān)于女性患者輔助生殖技術(shù)失敗的中醫(yī)證候文獻進行統(tǒng)計分析,得出中醫(yī)證候分布頻率最高的是腎虛。研究表明左歸丸可能是通過增加雌激素改善幼齡大鼠的卵巢卵泡、子宮發(fā)育。吳倩等[9]研究發(fā)現(xiàn),左歸丸及干細胞治療可改善化療所致的卵巢功能損害,其能顯著提高E2含量,使FSH、LH含量降低,并能夠?qū)β殉差w粒細胞的凋亡起到抑制作用,且證明二者聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。唐錦等[10]研究發(fā)現(xiàn),左歸丸通過上調(diào) DDR2的表達促進MMP-9活化,使MMP-9也呈高表達,從而增強纖維蛋白水解來抑制宮腔粘連纖維化的形成,有效改善宮腔粘連模型大鼠宮腔粘連程度,預(yù)防宮腔粘連形成。

    3.3 治療男性生殖系統(tǒng)疾病實驗研究

    中醫(yī)理論中“腎主生殖”,且在《諸病源候論·虛勞精少候》中亦云:“腎主骨髓而藏于精,虛勞腎氣虛弱,故津液少也。”故臨床從補腎生精方面防治男性生殖疾病,左歸丸于補腎之中調(diào)節(jié)腎的陰陽平衡,表現(xiàn)出了“育陰以涵陽”的特點。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[11-12],左歸丸能夠緩解雷公藤多苷造成大鼠生精細胞損傷,表現(xiàn)為上調(diào)Bcl-2的蛋白表達,亦上調(diào)Ki67蛋白及mRNA的表達,從而抑制生精細胞的凋亡,改善生精功能,這可能是中醫(yī)“補腎生精”法分子機制。孫松等[13]研究發(fā)現(xiàn),左歸丸治療腎陰不足型不育少弱精子癥臨床療效確切,其具體作用機制可能是通過調(diào)控c-kit、Oct4蛋白及mRNA的表達,從而抑制凋亡,促進增殖。

    3.4 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)實驗研究

    付海爾等[14]以甲狀腺功能亢進腎陰虛大鼠模型,通過檢測甲狀腺功能、腎上腺皮質(zhì)功能、免疫功能等來觀察左歸丸對大鼠的干預(yù)作用,結(jié)果表明左歸丸對甲狀腺功能亢進的腎陰虛大鼠的下丘腦-垂體-腎上腺軸油有調(diào)節(jié)作用,可改善其免疫功能;左歸丸能減少血清中cAMP、 cGMP、17-OHCS水平,升高cAMP/cGMP,說明左歸丸能調(diào)節(jié)cAMP-AVP系統(tǒng),從而發(fā)揮滋陰作用。龔張斌等[15]研究表明,對大鼠自然衰老“腎虛”模型灌以左歸丸后,發(fā)現(xiàn)可對白細胞介素IL-2基因啟動子區(qū)域Cp G位點甲基化水平有影響,使其DNMTs活性減弱,Set1區(qū)CpG位點甲基化程度降低,最后導(dǎo)致IL-2轉(zhuǎn)錄增高,使細胞免疫功能退化進程減緩,左歸丸對調(diào)節(jié)衰老機體免疫內(nèi)環(huán)境平衡具有一定優(yōu)勢。

    3.5 治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病實驗研究

    《靈樞·海論》曰:“髓海有余,則輕勁多力,自過其度。髓海不足,則腦轉(zhuǎn)耳鳴,脛酸眩冒,目無所見,懈怠安臥?!蹦I之精氣充足,則髓海充盈,腦功能正常;若腎精不足,髓海充盈不足,導(dǎo)致腦功能衰退繼而出現(xiàn)衰老征象。左歸丸培壯腎命真水方可使陰精得壯,精化為氣,陰生陽長,重振生機,延年益壽?,F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),其可改善中樞神經(jīng)細胞再生,提高抗氧化能力,延緩衰老,起到保護腦、血管的作用。有研究報道去卵巢大鼠能夠?qū)е聶C體脂質(zhì)過氧化水平增加[16],左歸丸對去卵巢大鼠模型肝臟有抗氧化能力,進一步觀察其相關(guān)指標LPO(氧化應(yīng)激狀態(tài))、MDA(脂質(zhì)過氧化程度)和 T-SOD、GSH-PX、CAT(重要抗氧化酶)的影響。通過比較左歸丸組大鼠與模型組大鼠得出:左歸丸組LPO、MDA降低,而T-SOD、GSH-PX、CAT活性均升高[17],提示左歸丸中的大豆異黃酮具有類雌激素樣作用,可以提高肝臟的抗氧化能力。王璐等[18]研究表明,左歸丸與益氣聰明湯可通過改善衰老大鼠過度亢進的HPA軸,影響突觸受體表達與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子/酪氨酸激酶B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈活性,延緩學(xué)習(xí)記憶退化。

    3.6 其他實驗研究

    相關(guān)研究結(jié)果顯示,腸穩(wěn)態(tài)與中醫(yī)的衛(wèi)氣有相通之處[19],補腎法可重建免疫衰老和炎性衰老穩(wěn)態(tài)[20]。劉世琦等[21]基于中醫(yī)學(xué)“二陽為衛(wèi)”探討補腎填精方左歸丸對衰老所致腸穩(wěn)態(tài)失衡的防治作用,改善腸道菌群多樣性,修復(fù)腸道黏膜屏障的形質(zhì)損傷,恢復(fù)腸穩(wěn)態(tài),進而逆轉(zhuǎn)衰老所致腸穩(wěn)態(tài)失衡引起的一系列慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展。鄒樂蘭等[22]研究發(fā)現(xiàn),左歸丸抗腫瘤轉(zhuǎn)移機制:體內(nèi)抑制模型(乳腺癌細胞股骨注射)誘導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)移灶形成,左歸丸含藥血清可以抑制腫瘤細胞PTHr P和CXCR4的表達;體外左歸丸含藥血清抑制細胞骨架F-actin聚合。

    4 結(jié)語

    綜上所述,左歸丸是培左腎之元陰而精血自充的壯水之劑,通過運用中醫(yī)“腎主精生髓”理論將其與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中骨骼、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)聯(lián)系起來,通過培補腎陰,充其精血,發(fā)揮改善骨轉(zhuǎn)換率、減少骨量丟失、促進中樞神經(jīng)細胞再生、增強抗氧化能力、改善生殖系統(tǒng)紊亂等功效,治療腎陰真水不足之精髓內(nèi)虧諸證。致力于實現(xiàn)左歸丸多途徑、多靶點、多系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制,并可以從分子生物和基因蛋白水平方面進一步深入探討,以便在臨床試驗中,對已形成結(jié)論的實驗研究加以應(yīng)用,以提高其臨床應(yīng)用價值。綜合上文實驗研究得知,左歸丸具有類雌激素作用,而非提高雌激素治療骨質(zhì)疏松癥,所以是否能對乳腺癌內(nèi)分泌治療產(chǎn)生的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松有很好的防治作用需要進一步研究。

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