肝細(xì)胞癌免疫治療的現(xiàn)狀與未來

劉秀峰，秦叔逵

(解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤中心，南京 210002)

原發(fā)性肝癌，主要是肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，起病隱匿，早診困難，進(jìn)展迅速，治療棘手，預(yù)后兇險。全球惡性腫瘤中HCC發(fā)病率居第6位，死亡率居第2位，其中一半以上新發(fā)和死亡病例來自中國。2016年全國腫瘤登記中心的高質(zhì)量基于人群的流行病學(xué)調(diào)查收集并分析72個登記點(diǎn)的數(shù)據(jù)(覆蓋中國6.5%的人口)顯示，中國肝癌新發(fā)病例數(shù)為46.6萬，死亡例數(shù)為42.2萬，是我國60歲以下男性最常見的、死亡率最高的惡性腫瘤[1]。HCC主要的病因?yàn)槁砸倚透窝撞《?HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及其他一些代謝性疾病，但東西方國家差異較大。Sorafenib是中晚期HCC系統(tǒng)治療“唯一選擇”的局面維持了10年之久，這期間十余種靶向藥物在臨床試驗(yàn)的不同階段應(yīng)用，十余條非病因?qū)W相關(guān)的驅(qū)動基因通路被揭示，但系統(tǒng)治療的窘境始終沒有突破。2017年美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年會上公布了Lenvatinib一線治療HCC的開放標(biāo)簽、隨機(jī)、全球多中心Ⅲ期臨床研究(REFLECT研究)結(jié)果[2]?；谠撗芯?，特別是亞洲和中國亞組的數(shù)據(jù)，2018年9月4日，Lenvatinib獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于不可切除HCC的一線治療。同期，另一項評估Regorafenib二線治療晚期HCC的隨機(jī)雙盲、安慰藥對照、全球多中心Ⅲ期臨床研究(RESORCE研究)的結(jié)果顯示[3]，對于Sorafenib治療進(jìn)展的受試者，采用Regorafenib二線治療仍然具有生存獲益，且如果Sorafenib和Regorafenib序貫治療，生存期可以進(jìn)一步得到延長。2017年12月12日，Regorafenib在我國獲批用于既往使用過Sorafenib的HCC患者的二線治療，2018年3月正式上市。此外，Cabozantinib[4]、Ramucirumab[5]也是Sorafenib治療失敗后的重要選擇，相信很快會獲得藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)。盡管近年來數(shù)種靶向藥物打破了Sorafenib“一枝獨(dú)秀”的局面，但無論近期療效(ORR)抑或總生存(OS)獲益仍不令人滿意。肝臟是“免疫特惠器官”，具有特殊的免疫抑制細(xì)胞群，以避免自體免疫和慢性炎癥帶來的肝損傷。但發(fā)生HCC時，該機(jī)制可導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸，這其中重要的節(jié)點(diǎn)是PD-1(programmed death-1)、PD-L1(programmed death-1 ligand)和CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4)。靶向這些免疫檢查點(diǎn)的抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)目前在諸多實(shí)體瘤中得到廣泛應(yīng)用，療效顯著，在HCC治療領(lǐng)域同樣令人矚目。以下對ICIs在HCC中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，尤其是HBV相關(guān)HCC在應(yīng)用過程中的思考，以期為臨床實(shí)踐提供參考，為后續(xù)臨床研究設(shè)計提供思路。

1 ICIs治療HCC

1.1Nivolumab Nivolumab是人源化IgG4單克隆抗體，通過抑制PD-1受體，恢復(fù)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性。早在2015年ASCO年會上，EL-KHOUEIRY等[6]第一次報道了Nivolumab在HCC中的應(yīng)用，標(biāo)志著免疫治療在HCC應(yīng)用的新時代。CheckMate-040研究是一項多中心、非比較性、開放標(biāo)簽、劑量遞增及擴(kuò)展研究，納入262例伴或未伴HCV或 HBV感染的晚期HCC患者，劑量遞增期接受Nivolumab 0.1～3.0 mg·kg-1治療，Q2W(ESC，n=48)，擴(kuò)展期接受Nivolumab 3 mg·kg-1治療，Q2W(EXP，n=214)；劑量遞增期主要終點(diǎn)為安全性和耐受性，擴(kuò)展期為客觀緩解率(根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估)。該項1/2期研究的ORR為15%～20%，尤其是疾病控制率(disease control rate，DCR)達(dá)58%～64%，療效持續(xù)時間久，這是之前臨床研究未曾觀察到的。進(jìn)一步隨訪表明：未接受Sorafenib治療的患者，采用Nivolumab單藥治療，其中位OS 長達(dá)28.6個月；而接受過Sorafenib治療的患者，Nivolumab二線治療的中位OS也達(dá)到15.6個月。鑒于此，2017年9月23日Nivolumab已獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)可用于HCC二線治療的適應(yīng)證。目前全球同步開展的CheckMate-459研究(Nivolumab對比Sorafenib一線治療晚期HCC的隨機(jī)、多中心Ⅲ期臨床研究)正在進(jìn)行中(NCT02576509)。

1.2Pembrolizumab Pembrolizumab是另一種可與PD-1受體結(jié)合的單克隆抗體，可以阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，包括抗腫瘤免疫應(yīng)答。KEYNOTE-224研究是另一項非隨機(jī)、單臂、開放標(biāo)簽的國際多中心Ⅱ期臨床研究，10個國家47家醫(yī)療中心參與。納入標(biāo)準(zhǔn)為病理學(xué)檢查確診的晚期HCC、Sorafenib治療進(jìn)展或毒性無法耐受、ECOG評分0或1分、臟器功能正常、Child-Pugh分級為A級。受試者接受Pembrolizumab 200 mg IV Q3W，共2年或至疾病進(jìn)展、毒性無法耐受、受試者撤回知情或研究者決定停藥。主要研究終點(diǎn)為ORR。2018年ASCO年會上，Andrew Zhu報告了研究結(jié)果，共篩選169例，入組104例。結(jié)果18例(17%)受試者獲得客觀緩解，分別為：CR1例(1%)和PR17例(16%)，SD46例(44%)。中位至緩解時間(mTTR)為2.1個月，mPFS 4.9個月，mOS 12.9個月。76例(73%)出現(xiàn)治療相關(guān)AE，其中16例(15%)SAE，25例(24%)3級AE；常見的是天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高(7例，7%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高(4例，4%)、乏力(4例，4%)；僅有1例(1%)受試者出現(xiàn)4級治療相關(guān)的高膽紅素血癥，1例受試者因治療相關(guān)的潰瘍性食管炎死亡，3例(3%)受試者發(fā)生免疫相關(guān)的肝炎，無病毒復(fù)燃[7]。與CheckMate-040研究比較，KEYNOTE 224研究：①對受試者肝功能的要求較高，均為Child Pugh A級；②回答了類似ICIs用藥時長的問題，既往研究沒有正面回答“如果沒有發(fā)生疾病進(jìn)展，何時停藥？”；③作為Ⅱ期研究，將ORR定為主要終點(diǎn)，與CheckMate-040一致；但是將療效評估時間定為9周，符合免疫治療起效慢的特點(diǎn)；④CheckMate 040是開創(chuàng)性研究，分為劑量爬坡和隊列擴(kuò)展兩個階段；KEYNOTE-224沒有進(jìn)行劑量爬坡；⑤兩者一致的排除標(biāo)準(zhǔn)為要求HBV DNA載量<100 U·mL-1。另外，CheckMate-040研究中沒有觀察到腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)與療效有關(guān)，而KEYNOTE 224研究探索了CPS(腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞中PD-L1表達(dá)的復(fù)合評分模式)對治療的影響，而不是TPS，發(fā)現(xiàn)密切相關(guān)，側(cè)面印證了肝癌免疫微環(huán)境的重要性，值得關(guān)注。因此，2018年11月9日，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Pembrolizumab可用于肝癌二線治療。評估Pembrolizumab用于該人群二線治療的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)KEYNOTE-240正在進(jìn)行中(NCT02702401)。

1.3Carillizumab(SHR-1210) Carillizumab(SHR-1210)是一種新型人源化IgG4多克隆抗體，對于人類PD-1具有高度親和力，由我國制藥企業(yè)獨(dú)立自主研發(fā)。多項Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究均顯示其抗腫瘤活性高和安全耐受性良好。秦叔逵和任正剛作為leading PI，組織了全國13家中心共同開展了二線及以上治療HCC的Ⅱ期臨床研究，在2018年ESMO年會報告了初步結(jié)果。該研究納入既往至少一線治療進(jìn)展或不耐受的HCC受試者，隨機(jī)分組給予Camrelizumab 3 mg·kg-1IV Q2W或Q3W。共入組220例經(jīng)治HCC受試者。主要終點(diǎn)是ORR和6個月OS率，次要終點(diǎn)為PFS和OS等。初步結(jié)果表明，30例(13.6%)受試者獲得PR，其中22例在數(shù)據(jù)截止時間仍然維持有效；6個月 OS率為74.7%。截止初步分析時間，尚未達(dá)到mOS，通過Kaplan-Meier生存曲線估計中位OS為14.4個月。安全性分析顯示，除有較高的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥(reactive capillary hyperplasia，RCEP，66.8%)外，Camrelizumab的安全性特征與Nivolumab和Pembrolizumab基本一致。然而，所有的RCEP均為1級或2級，大多數(shù)為1級，其中55.2%(80/145)可以改善或解決。RCEP的發(fā)生與臨床客觀療效密切相關(guān)，發(fā)生RCEP的ORR為18.9%，而未發(fā)生者僅為5.5%(P=0.002 2)。該研究證實(shí)，對于Sorafenib和(或)FOLFOX4系統(tǒng)化療經(jīng)治的患者中，Camrelizumab具有較高的療效和良好的安全性。與CheckMate-040和KEYNOTE-224比較，該研究入組病例數(shù)更多、受試者的基線病情更重和更復(fù)雜、大多數(shù)為HBV相關(guān)HCC及1/3的受試者接受過二線及以上的系統(tǒng)治療，在此背景下獲得與國際研究一致的有效性和安全性結(jié)果。雖然RCEP發(fā)生率較高，但是僅見于體表皮膚，大多數(shù)程度較輕，沒有見于氣管和消化道黏膜，無內(nèi)臟出血風(fēng)險，且RCEP與療效呈正相關(guān)，值得進(jìn)一步觀察研究。

2 ICIs治療HCC的真實(shí)世界研究

臨床試驗(yàn)一般都是在經(jīng)過嚴(yán)格篩選的受試者中進(jìn)行，而在真實(shí)臨床實(shí)踐中需要進(jìn)一步考察其療效和安全性[8-9]。2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(European Society for Medical Oncology,ESMO)年會上，韓國研究者對2017—2018年間首爾三星醫(yī)療中心使用Nivolumab治療的HCC受試者進(jìn)行了回顧性分析，評價該藥在非選擇性HCC受試者中的療效和安全性，結(jié)果以壁報的形式公布。共納入76例受試者，中位年齡60歲，其中56例受試者有HBV感染，7例有HCV感染；大多數(shù)(96%)受試者的ECOG PS為0或1分，Child-Pugh A級者占77.6%；4例受試者既往進(jìn)行了肝移植；中位隨訪時間為15周，中位治療周期為4。結(jié)果顯示，6例獲得PR，22例SD，ORR為7.9%，DCR為39.5%。在4 例肝移植后患者中安全性可控。常見的AE為厭食(15.8%)、瘙癢(15.8%)、惡心(13.2%)、腹瀉(7.9%)和疲勞(7.9%)。作者認(rèn)為，與Nivolumab相比，此項真實(shí)世界數(shù)據(jù)有更低的ORR和DCR，其原因可能在于受試者疾病更晚期、肝功能不全以及隨訪時間短有關(guān)。一般認(rèn)為，Child-Pugh B級的HCC患者的預(yù)后較差，2018年美國肝病研究學(xué)會(American Ascociation for the study of Liver Diseases,AASLD)年會上，報告了CheckMate-040研究中Child-Pugh B級HCC受試者，應(yīng)用Nivolumab單藥治療的結(jié)果。共有25例初治和24例經(jīng)治的Child-Pugh B級(B7-B8)受試者，接受240 mg Nivolumab單藥治療，Q2W，直至發(fā)生不能接受的毒性或疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示，總體ORR為10.2%，DCR為55.1%，mDOR為9.9個月，2例受試者在數(shù)據(jù)截止時仍然持續(xù)應(yīng)答，mOS為7.6個月。上述韓國的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)值得重視。該組受試者中 Child Pugh B級者占18.4%，尚有3.9%的Child Pugh C級者，且包括了4例肝移植后患者。大膽嘗試在肝移植后復(fù)發(fā)患者中應(yīng)用PD-1單抗，但是這樣的選擇需要慎之又慎。結(jié)合CheckMate-040研究中B7-8的49例受試者的研究結(jié)果顯示，免疫治療肝癌需要個體化，用藥時機(jī)把握要早，基礎(chǔ)肝病控制特別重要。

3 ICIs聯(lián)合治療HCC的研究進(jìn)展

惡性腫瘤發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，個體差異顯著，需要多學(xué)科合作、多種方法和多種藥物有計劃、合理的綜合治療。HCC的治療更是系統(tǒng)工程，雖然ICIs單藥治療取得了前所未有的進(jìn)步，但是療效仍然不能令人滿意，需要聯(lián)合治療模式，包括免疫+免疫、免疫+化療、免疫+抗血管生成藥物以及免疫+局部治療手段等，以期最大化地發(fā)揮免疫治療的作用。

3.1ICIs聯(lián)合抗血管生成策略 抗血管生成藥物可以誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟，促進(jìn)T細(xì)胞的活化，使T細(xì)胞識別腫瘤抗原增加；促使腫瘤血管正常化，增加腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的進(jìn)入；可以通過下調(diào)MDSC和Treg細(xì)胞，建立“熱”腫瘤微環(huán)境。因此，抗血管生成治療與免疫治療聯(lián)合，理論上具有協(xié)同作用。2018年ASCO年會上，報道了兩項Ib研究，均為一線治療(ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物)，ORR達(dá)到40%～65%。GO30140研究為Atezolizumab聯(lián)合Bevacizumab用于晚期HCC一線治療的Ib期研究，即Atezolizumab 1200 mg Ⅳ+Bevacizumab 15 mg·kg-1Ⅳ，Q3W。43例受試者進(jìn)行了安全性評估，81%出現(xiàn)治療相關(guān)AE，28%為3級以上AE[10]。常見治療相關(guān)3或4級AE為高血壓，發(fā)生率為16%。23例受試者經(jīng)過至少16周的隨訪，已進(jìn)行療效評估，ORR為65%，DCR為96%。中位隨訪10.3個月時，mDOR、mPFS和mOS尚未達(dá)到，6個月PFS為65%，6個月OS率為86%。基于此項結(jié)果，美國FDA于2018年7月19日已將Atezolizumab聯(lián)合Bevacizumab列為晚期HCC的“突破性療法”。另一項為Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab Ib期研究[11]，Lenvatinib口服12 或 8 mg·d-1(依據(jù)體質(zhì)量)，聯(lián)合Pembrolizumab 200 mg Ⅳ Q3W。所有級別AE達(dá)100%，3級以上AE達(dá)60%(其中高血壓16.7%、AST升高16.7%)?？偟腛RR為42.3%，其中確認(rèn)的ORR為26.9%，mTTR1.41個月，mPFS為9.69個月。2018年ESMO大會上，GO30140研究數(shù)據(jù)有了進(jìn)一步更新[12]。103例接受Atezolizumab+Bevacizumab治療的晚期HCC受試者可以評估安全性，73例受試者在隨訪至少16周后可以評估療效。結(jié)果：無新發(fā)的安全信號，未超出各藥物已建立的安全譜。研究者依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估的確認(rèn)ORR為32%(CR 1%)；獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估的ORR為27%(CR 5%)，依據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估，ORR為34%(CR11%)；各亞組受試者均可觀察到緩解，包括不同病因、地區(qū)、基線甲胎蛋白(AFP)水平和腫瘤負(fù)荷；52%的受試者緩解持續(xù)≥6個月，26%受試者持續(xù)緩解≥12個月。雖然隨著樣本量的擴(kuò)大和隨訪時間變化，ORR有明顯下降，但是該研究還是值得重視的，特別是mPFS達(dá)到14.9個月，前所未有。Atezolizumab+Bevacizumab聯(lián)合給藥對比Sorafenib治療未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HCC患者的Ⅲ期、開放、隨機(jī)研究(IMbrave150研究，NCT03434379)已經(jīng)開展。從以上兩項Ib期的免疫聯(lián)合抗血管治療的初步結(jié)果可知，血管靶向藥物可以改善HCC的免疫微環(huán)境，更有利于PD-1/PD-L1單抗發(fā)揮作用；聯(lián)合治療后起效時間提前，療效提高；當(dāng)然AE，尤其3級以上AE略有增加。值得關(guān)注的是，由我國自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥Camrelizumab聯(lián)合阿帕替尼治療二線或以上原發(fā)性肝癌的Ⅱ期臨床研究也在同期開展(NCT03092895)。

3.2ICIs的其他聯(lián)合模式 Study 22是一項Durvalumab(PD-L1單抗)和Tremelimumab(CTLA-4單抗)聯(lián)合用于不可切除HCC的1/2期研究[13]。入組要求為Sorafenib進(jìn)展或不耐受，或拒絕接受Sorafenib治療的受試者。治療方案為Durvalumab(20 mg·kg-1，Q4W)聯(lián)合Tremelimumab(1 mg·kg-1，Q4W)4次后，Durvalumab(20 mg·kg-1，Q4W)單藥直到達(dá)到中斷治療標(biāo)準(zhǔn)。2017年ASCO年會上，曾報告第一階段安全性和療效分析結(jié)果。第一階段共計入組受試者40例，Child-Pugh A級占92.5%。安全性方面：65%的受試者發(fā)生了治療相關(guān)AE，最常見的3/4級治療相關(guān)AE為AST升高(10%)和脂肪酶升高(10%)，未發(fā)生治療相關(guān)死亡。確認(rèn)的ORR為17.5%，mPFS 3.2個月，mOS 12.6個月。目前由Abou-Alfa GK牽頭組織的“在不可切除的HCC受試者中評價Durvalumab單藥、Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab對比Sorafenib作為一線治療的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、國際多中心Ⅲ期研究”(HIMALAYA研究，NCT03298451)正在進(jìn)行之中，期待免疫+免疫的聯(lián)合模式能夠帶來預(yù)期的好結(jié)果。如同抗血管生成藥物與ICIs的聯(lián)合機(jī)制，暴露抗原的模式除了抗血管生成之外，以奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療、肝動脈化療栓塞、射頻(radiofrequency ablation，RFA)以及精確放療(precision radiotherapy，SBRT)等手段同樣具有類似所用。由秦叔逵教授牽頭的免疫聯(lián)合化療(SHR1210+FOLFOX4)治療HCC和ICC的Ⅱ期臨床研究(NCT03092895) 已經(jīng)完成，初步結(jié)果令人鼓舞，全國多中心Ⅲ期研究正在全面開展(NCT03605706)；而Tremelizumab+TACE/RFA治療HCC和膽管癌的Ⅰ期研究也在入組過程中(NCT01853618)。

4 ICIs的療效預(yù)測

目前，關(guān)于PD-L1的表達(dá)PD-L1與PD-1單抗治療晚期HCC療效的影響尚無定論。在CheckMate-040研究中，174例延長期的受試者采用DAKO28-8免疫組化平臺檢測了PD-L1表達(dá)，Cut-off 值界定為腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)≥1%[6]。結(jié)果顯示陽性率為20%，而陽性表達(dá)者與陰性者的ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(26%比19%)。在KEYNOTE 224研究中[7]，采用DAKO22-C3免疫組化平臺，對52例受試者的標(biāo)本進(jìn)行了檢測，如果將陽性值界定也是PD-L1表達(dá)≥1%，陽性率為13%，而陽性者與陰性者的ORR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(43%比22%，P=0.088)；但是如前所述，如果將陽性定義CPS時[(TC+IC)/TC*100%]，陽性率提高到42%，ORR比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(32%比20%，P=0.021)。在國人應(yīng)用卡瑞利珠單抗單藥治療晚期HCC的Ⅱ期研究中[8]，217例ITT受試者中，145例發(fā)生RECP(66.8%)，所有RCEP為1級或2級，大多數(shù)受試者在首個治療周期發(fā)生RCEP(73.1%，106/145)。研究觀察到，RCEP的發(fā)生與臨床療效密切相關(guān)：發(fā)生與未發(fā)生RCEP受試者的PR率分別為18.9%比5.8%，SD率為37.1%比26.9%，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示RCEP可能是客觀療效的臨床預(yù)測指標(biāo)。血清AFP水平對療效的預(yù)測作用有待考證。在聯(lián)合治療的Study 22研究[13]以及GO30140研究[10]中觀察到，幾乎所有獲得PR的受試者都伴隨AFP下降，并且這種趨勢持續(xù)存在。AFP水平升高的肝癌是否具有更強(qiáng)的免疫原性？是否更適合免疫聯(lián)合治療尚有待于大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。

5 ICIs的肝毒性和病毒管理

5.1肝毒性的大宗回顧性研究 2018年AASLD大會上，報道了一項大型回顧性隊列研究，5762例患者接受ICIs治療，僅1.7%(100例)發(fā)生中度(85例)或重度(15例)肝毒性。其中，29例為轉(zhuǎn)移性肝癌，7例為脂肪性肝病和1例為慢性HBV感染患者。平均輸注3次ICIs后發(fā)生肝毒性，從開始應(yīng)用抗-CTLA-4、抗-PD-1/L1或聯(lián)合治療至發(fā)生肝毒性，平均間隔時間分別為57，85和56 d。發(fā)生肝毒性患者中，只有5例(5%)發(fā)生黃疸，包括2例重度肝毒性患者。與ICIs相關(guān)的其他不良反應(yīng)包括皮膚、內(nèi)分泌和肺部等[9]。為了明確如何預(yù)測、識別和管理ICIs肝毒性，期待后續(xù)進(jìn)一步的研究報道。

5.2ICIs治療期間的病毒管理 CheckMate-040研究[6]和KEYNOTE-224研究[7]結(jié)果均顯示，ICIs單藥治療的ORR與病毒狀態(tài)無關(guān)，無論HBV抑或HCV感染，均可獲益。我國自主知識產(chǎn)權(quán)的SHR-1210研究過程中亦未觀察到HBV的復(fù)燃[8]。因?yàn)樵谶@些臨床研究中，入組標(biāo)準(zhǔn)明確限制了HBV病毒拷貝數(shù)，且要求全程抗病毒治療。從另一個側(cè)面分析，ICIs是否對病毒具有抑制作用值得求證。基礎(chǔ)研究顯示，ICIs對慢性HIV、HBV和HCV感染都可能有一定的治療作用。美國學(xué)者應(yīng)用PD-1單抗聯(lián)合ETV對自然感染嚙齒類動物的病毒控制的協(xié)同作用進(jìn)行了考察(試驗(yàn)組11例，對照組5例)[14]。ETV口服12周，第6周時聯(lián)合PD-1單抗，繼續(xù)ETV6周，觀察10周，評估抗病毒療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)sAg、eAg和病毒載量在聯(lián)合組不發(fā)生反彈或延遲發(fā)生，間接佐證了ICIs對病毒的治療作用。

5.3直接抗病毒藥物治療與HCV-HCC復(fù)發(fā)問題的再次考證 目前，據(jù)統(tǒng)計全球有1.3億～1.7億例HCV感染者，隨著干擾素、直接抗病毒藥物(DAA)的問世，丙型肝炎的治療取得了重大突破，超過90%患者可以獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。2018年AASLD大會上，報道了一項探究抗病毒治療與預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)相關(guān)的臨床試驗(yàn)[9]。試驗(yàn)招募了866例HCV陽性的肝癌患者，355例(40.99%)接受DAA治療，511例(59.01%)未接受DAA治療。接受治療組中148例(41.69%)復(fù)發(fā)，而未接受治療組有300例(58.71%)復(fù)發(fā)，因此表明采用DAA治療可以顯著降低與肝癌復(fù)發(fā)。歐洲近期的多中心研究同樣表明，對于能夠達(dá)到血清型清除的HCV患者DAAs可降低HCC的發(fā)生率的結(jié)論[15]。HBV相關(guān)HCC進(jìn)行抗病毒治療已成為規(guī)范，同時，抗病毒治療對復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移以及預(yù)后的影響已成為定論。但是DAA治療對HCV相關(guān)HCC的影響過去一直存在爭議，部分學(xué)者甚至認(rèn)為DAA治療有相反的作用。因此，上述研究結(jié)果具有重要的價值，充分證明采用DAA治療對于HCV相關(guān)HCC的重要性。

6 結(jié)束語

HCC具有免疫原性，且處于免疫抑制狀態(tài)，因此，免疫檢查點(diǎn)通路是重要的靶點(diǎn)，相關(guān)研究方興未艾。ICIs，尤其PD-1抗體治療晚期HCC，業(yè)已展現(xiàn)出良好的前景，已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)二線治療，開啟了肝癌免疫治療的新時代。期待更多、更好的Ⅲ期臨床研究的數(shù)據(jù)，以充分證實(shí)其有效性和安全性。目前已有的證據(jù)多集中在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的二線或以上，一線治療HCC的Ⅲ期臨床研究也在緊鑼密鼓地開展，結(jié)果值得期待。免疫相關(guān)性生物標(biāo)記物尚不明確和缺乏一致性，從已有的數(shù)據(jù)可以看出，HCC的療效預(yù)測標(biāo)志物有別于其他實(shí)體瘤。ICIs單藥治療的療效目前總體上不超過20%，迫切需要加強(qiáng)聯(lián)合應(yīng)用模式的研究，包括與手術(shù)、放療、化療和靶向治療等，而這些都在積極地進(jìn)一步研究之中。

在我國，HCC的發(fā)病率高，合并HBV和晚期患者比例高，具有高度異質(zhì)性，診斷治療更為復(fù)雜，預(yù)后惡劣。因此，無論選擇何種免疫治療手段，都需要特別關(guān)注基礎(chǔ)肝病對于肝癌免疫治療全程的影響。