乳腺Paget病靶向治療的相關(guān)討論

譚 添 吳 悅 李義強(qiáng)

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤外科，黑龍江省佳木斯市 154002

乳腺Paget病是一種臨床少見的特殊類型乳腺癌，又稱乳腺濕疹樣癌，此病占乳腺腫瘤的1%～3%[1]，由Velpeau在1856年首先提出，后來由James Paget于1874年將其描述為乳頭區(qū)的潰瘍加下部的腫瘤。該病發(fā)病緩慢，病程較長(zhǎng)，常表現(xiàn)為乳暈濕疹、出血、潰瘍以及乳頭瘙癢。臨床常與乳房濕疹相混淆，該病常伴發(fā)乳腺導(dǎo)管原位癌或浸潤(rùn)癌。對(duì)于乳腺Paget病的治療，主要需手術(shù)治療，有浸潤(rùn)者可酌情進(jìn)行化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及放療，還有報(bào)告指出通過特定波長(zhǎng)的照射可以使腫瘤細(xì)胞發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而起到殺滅作用[2]。對(duì)于此疾病的手術(shù)治療方案已較為完善，回顧乳腺癌治療進(jìn)程就會(huì)發(fā)現(xiàn),內(nèi)分泌治療是針對(duì)ER受體為靶點(diǎn)最原始的靶向治療，這里著重探討乳腺Paget病的靶向治療。

1 乳腺Paget病的發(fā)病機(jī)制

對(duì)于乳腺Paget病的發(fā)病機(jī)制，目前還存在很大爭(zhēng)議，不過最具代表性的還是乳腺癌細(xì)胞的嗜表皮理論和轉(zhuǎn)化理論。其他的還有因子受體學(xué)說、內(nèi)分泌學(xué)說和病毒學(xué)說[3]。

首先對(duì)于嗜表皮理論[4]，它認(rèn)為Paget細(xì)胞來源于乳腺內(nèi)部的癌細(xì)胞，該細(xì)胞沿著乳腺導(dǎo)管侵襲至乳暈。該理論主要解釋了那些乳腺Paget病伴腫物的病例。對(duì)于轉(zhuǎn)化理論，它的提出則與嗜表皮理論相反，它認(rèn)為Paget細(xì)胞的形成是依靠獨(dú)立因素，與深部腫物無關(guān)，是已經(jīng)轉(zhuǎn)化為惡性的角質(zhì)形成細(xì)胞或已變性的黑色素細(xì)胞。而對(duì)于極為罕見的發(fā)生于男性的乳腺Paget病，內(nèi)分泌學(xué)說將其解釋為雌雄激素的比例失調(diào)和激素水平的波動(dòng)。病毒學(xué)說認(rèn)為乳腺Paget病以及外陰Paget病的發(fā)生可能與人乳頭狀病毒有關(guān)，不過此學(xué)說至今并未得到任何證實(shí)。最有趣的是因子受體學(xué)說，Schelflout等在一篇報(bào)道中證實(shí)，Paget細(xì)胞是由表皮細(xì)胞釋放的Heregulin-α移動(dòng)因子吸引至乳暈處，該因子主要作用于表達(dá)Heregulin-α因子受體的Her-2、Her-3、Her-4的Paget細(xì)胞,使Paget細(xì)胞趨化至乳頭乳暈處，該學(xué)說說明了乳頭病變同時(shí)存在同側(cè)乳腺內(nèi)的腫塊，且二者在因子表達(dá)上一致。

2 乳腺Paget病的內(nèi)分泌治療

從1896年至今，乳腺癌的內(nèi)分泌治療已有幾百年的歷史，內(nèi)分泌治療對(duì)雌激素受體ER和(或)PR陽性的乳腺癌患者極其重要。乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展依靠多種激素協(xié)調(diào)作用[5]，雌激素是刺激乳腺生長(zhǎng)最重要的因素，孕激素在其基礎(chǔ)上發(fā)揮作用。而內(nèi)分泌治療的機(jī)制主要有以下兩點(diǎn)：(1)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷雌、孕激素與其受體結(jié)合；(2)減少雌激素來源，改變雌激素依賴性腫瘤的生長(zhǎng)環(huán)境[6]。雌、孕激素受體的檢測(cè)參考我國(guó)《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組化檢測(cè)指南(2015版)》，應(yīng)對(duì)所有乳腺浸潤(rùn)性或非浸潤(rùn)性癌進(jìn)行激素受體檢測(cè)。ER檢測(cè)中有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的是ERα抗體，并建議將ER、PR免疫組化陽性閾值定義為≥1%。對(duì)于現(xiàn)代內(nèi)分泌治療大體可分為以下幾個(gè)方面：卵巢功能抑制、抗雌激素藥物、孕激素、雄激素和芳香化酶抑制劑。根據(jù)《乳腺癌診療指南(2017版)》[7]對(duì)于ER陽性率為1%～9%的患者不建議放棄化療，并在完成化療后考慮進(jìn)行內(nèi)分泌治療；但對(duì)絕經(jīng)前患者ER陽性率為1%～9%的患者不建議采用卵巢功能抑制聯(lián)合口服內(nèi)分泌藥物方案，且內(nèi)分泌治療不建議與化療同時(shí)進(jìn)行。

既然乳腺癌的內(nèi)分泌治療的前提是其激素受體(ER、PR)表達(dá)情況，那我們不妨將研究和討論的重點(diǎn)放在乳腺Paget病的發(fā)病類型與受體表達(dá)情況上。乳腺Paget病可以以如下三種方式中的一種呈現(xiàn)：(1)與潛在的浸潤(rùn)性癌癥并存；(2)與原發(fā)性導(dǎo)管原位癌(DCIS)相結(jié)合；(3)單獨(dú)沒有任何潛在的浸潤(rùn)性乳腺癌或DCIS。具體哪一種類型在發(fā)病率中獨(dú)占鰲頭？在美國(guó)有一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，共有1 704名合格的患者進(jìn)行分析，其中包括859例(50.4%)患有Paget病伴浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，618例(36.3%)患有Paget病伴DCIS，227例(13.3%)僅患Paget病，此數(shù)據(jù)說明乳腺Paget病多數(shù)伴有浸潤(rùn)形態(tài)，而大宗數(shù)據(jù)也證實(shí)大多數(shù)乳腺Paget病患者存在浸潤(rùn)性癌，而無法觸及腫物的病例半數(shù)也存在導(dǎo)管內(nèi)癌。接下來說說對(duì)于ER與PR在乳腺Paget病中的表達(dá)情況，Caliskan等在對(duì)114例乳腺Paget病的報(bào)道中得出：114例病例中68例伴有浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，其中56%為ER陰性、65%為PR陰性、88%為Her-2陽性，而組織學(xué)3級(jí)占到62%。流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)報(bào)道：共1 642例乳腺Paget病患者，伴浸潤(rùn)性的高級(jí)別癌多且ER、PR陽性率低。還有相同結(jié)果的文獻(xiàn)報(bào)道：乳腺Paget病的ER、PR陽性者較少，國(guó)內(nèi)的一些數(shù)據(jù)相也相繼印證了這一點(diǎn)[8]，如ER或PR>20%的病例僅占12.5%，而Her-2陽性占到56.25%。似乎大多案例都指向一個(gè)方向就是對(duì)于乳腺Paget病來說，它的ER受體表達(dá)陰性率高于陽性率。當(dāng)然也有一些相反的案例，如Bernadette等在文獻(xiàn)中報(bào)道ER(雌激素受體)、AR(雄激素受體)、Her-2基因均可在乳腺Paget病中表達(dá)。分析了58例臨床案例，其中，AR陽性占到了97%，ER陽性占到了88%，Her-2陽性占到了80%，PR(孕激素受體)均陰性。其中ER高表達(dá)的案例是單純性Paget病還是伴有浸潤(rùn)的癌癥并沒有明確說明，不過AR的表達(dá)似乎為雄激素受體拮抗劑的可用性提出了新的依據(jù)。

對(duì)于伴有浸潤(rùn)的乳腺Paget病按照乳腺癌的治療方式即可，此處不多作贅述，而對(duì)于無浸潤(rùn)的乳腺Paget病是本次討論的核心。無浸潤(rùn)的類型即指原位癌(包括導(dǎo)管內(nèi)癌和小葉原位癌)，既往對(duì)于這兩者手術(shù)切除已成為主要治療方式，而缺少化療指征已成為定論。不過，對(duì)于內(nèi)分泌治療是否有效的探討還存在爭(zhēng)議，其實(shí)早在十幾年前就有人曾比較過對(duì)于導(dǎo)管內(nèi)癌的他莫昔芬治療是否有意義，結(jié)果為給予他莫昔芬治療的患者5年治療失敗率有所降低，而發(fā)展為浸潤(rùn)癌的概率也有所下降。對(duì)于一些可能發(fā)展為浸潤(rùn)癌的病變內(nèi)分泌治療可能會(huì)起到一定的預(yù)防作用，但僅能保護(hù)少數(shù)人的治療方案是否違背社會(huì)倫理道德一直存在廣泛爭(zhēng)議。

許多研究表明：乳腺癌ER陽性率越低預(yù)后越差，KNIGHT等曾報(bào)道乳腺癌ER(+)者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較ER(-)者低，首次指出，在乳腺腫物大小同等, 腋淋巴結(jié)狀況一樣的情況下，ER是乳腺癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，ER水平應(yīng)作為乳腺癌預(yù)后的一個(gè)參考因素，即多數(shù)ER(+)患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低復(fù)發(fā)時(shí)間推遲。綜上所訴，ER陰性、PR陰性組乳腺癌為高危組，盡可能采取手術(shù)治療與化療及靶向治療。

3 乳腺Paget病的靶向治療

靶向治療在于通過與特定的受體結(jié)合從而發(fā)揮作用。人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her-2)廣泛表達(dá)于人體正常組織，它可以與EGFR家族其他成員結(jié)合成異二聚體，從而激活下游通路，參與細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，從而影響細(xì)胞的增值與存活[9]。在抗Her-2的靶向治療藥中，曲妥珠單抗是最早批準(zhǔn)上市的靶向藥物，乳腺癌診療指南認(rèn)為在Her-2受體陽性基礎(chǔ)上對(duì)于T1c及以上患者應(yīng)該接受曲妥珠單抗輔助治療；T1b患者推薦使用曲妥珠單抗輔助治療；T1a患者可考慮使用曲妥珠單抗輔助治療，尤其伴有高危因素者，如激素受體陰性、分極差、Ki-67高等。曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)用藥時(shí)間為1年，其主要不良反應(yīng)為心臟毒性(尤其與AC方案合用時(shí))和(或)過敏反應(yīng)。對(duì)于Her-2受體陽性的乳腺癌患者其實(shí)并不少見，有報(bào)道稱乳腺癌患者Her-2表達(dá)陽性率為15%～20%，但對(duì)于乳腺Paget病而言，Marczyk等[10]在另一文獻(xiàn)中報(bào)道Her-2基因在乳腺Paget病中的陽性表達(dá)率為80%，這其中Her-2陽性的乳腺Paget病大多數(shù)伴隨乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌和浸潤(rùn)癌，對(duì)于伴有浸潤(rùn)的乳腺Paget病患者，使其按照指南中浸潤(rùn)癌的治療方案已可以很好的解決。另外對(duì)于微浸潤(rùn)患者來說目前還沒有足夠的證據(jù)證明其能在曲妥珠單抗治療中受益，而對(duì)于大多數(shù)原位癌來說，其受體Her-2表達(dá)一般均為陽性，這個(gè)規(guī)律甚至好多臨床資深的醫(yī)生也并不知道，不過這種Her-2受體的高表達(dá)是否具有靶向治療的意義卻有待商議。

所以可以大膽推測(cè)，對(duì)于乳腺Paget病患者來說，其內(nèi)分泌治療的適應(yīng)程度暫且有限，可以適當(dāng)選擇化療或靶向治療。隨著時(shí)代的進(jìn)步，傳統(tǒng)的病理形態(tài)學(xué)診斷及臨床分期已經(jīng)難以適應(yīng)現(xiàn)代腫瘤的發(fā)展，對(duì)于腫瘤的診斷已進(jìn)入新時(shí)期，以腫瘤表達(dá)差異為基礎(chǔ)的分子分型為乳腺癌的診療及預(yù)后提供了重要意義[11]。根據(jù)2017年乳腺癌診療指南中分子分型的診斷，乳腺Paget病大多屬于Her-2型，有研究表明對(duì)于Her-2過表達(dá)型其預(yù)后質(zhì)量較差，主要有放療抵抗和易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。對(duì)于乳腺Paget病大多伴有導(dǎo)管原位癌或浸潤(rùn)性腫物，使得臨床治療更局限于手術(shù)及術(shù)后的化療與靶向治療。現(xiàn)關(guān)于乳腺Paget病靶向治療的文獻(xiàn)暫且有限，還不能決定其今后的命運(yùn)，乳腺Paget病是否真的適用于靶向治療還有待進(jìn)一步確認(rèn)，但相信隨著科學(xué)的進(jìn)步與內(nèi)分泌治療的發(fā)展，乳腺Paget病的治療總有一天會(huì)不再局限。