高同型半胱氨酸血癥與腦血管疾病相關研究進展?

韋玉魯

廣西河池市第三人民醫(yī)院 547000

同型半胱氨酸是氨基酸(在血漿中)，也是蛋氨酸、半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物[1]。正常人血漿中的同型半胱氨酸濃度在5～15mol/L范圍內，也會受到環(huán)境因素以及遺傳因素等的影響，可能會使其濃度變高，一旦超過正常值，便易發(fā)展為高同型半胱氨酸血癥。以往大量研究顯示，血漿同型半胱氨酸水平同心腦血管疾病之間存在著嚴密的關系，而高同型半胱氨酸會增加腦卒中疾病的發(fā)生率，因此其與腦小血管病之間也存在著緊密的關系[2-3]。

1 同型半胱氨酸的代謝

同型半胱氨酸的代謝方式主要有：(1)再甲基化代謝方式。由甲基供體提供一個甲基，并與同型半胱氨酸共同生產(chǎn)甲硫氨酸。而再甲基化代謝過程則需要甲硫氨酸合成酶、甲基四氫葉酸合成酶、維生素B12等共同參與。(2)轉硫作用代謝方式。由于胱硫醚b-合成酶自身的作用，同型半胱氨酸能夠與其共同生成胱硫醚，但需要維生素B6參與。通常，同型半胱氨酸的80%會與蛋白質結合，僅僅少部分會參與到循環(huán)，提示血漿同型半胱氨酸含量較低。

2 高同型半胱氨酸發(fā)生的原因

2.1 營養(yǎng)原因 以往有大量資料顯示，血漿同型半胱氨酸的水平同葉酸、維生素B6、維生素B12之間存在著負相關的關系，所以如果缺乏這三種營養(yǎng)素，那么機體內的血漿同型半胱氨酸便會升高。

2.2 遺傳原因

2.2.1 MTHFR基因多態(tài)性：其中最為典型的是：(1)A1298C基因突變；(2)C677T基因突變。而TT型C677T基因突變，會影響正常酶活性，對高同型半胱氨酸起著重要的影響作用。而A1298C基因突變不會對酶活性產(chǎn)生較大影響，但是對于C677T基因突變能夠起到一定的輔助作用，增加同型半胱氨酸的水平。

2.2.2 CBS基因多態(tài)性：其中最為典型的是：(1)1278T基因突變，突變頻率24.0%；(2)G307基因突變，突變頻率31.0%；如果CBS基因的位點不同，那么對同型半胱氨酸的影響程度也不同。

2.2.3 MTR、MTRR基因多態(tài)性：兩者之間存在著依賴關系，MTR狀態(tài)為激活的時候需要依賴MTRR，但目前研究并未發(fā)現(xiàn)兩者的基因突變與同型半胱氨酸之間存在關系。

2.3 其他

2.3.1 藥物以及疾病：卡馬西平等抗癲癇類藥物、避孕藥、甲氨蝶呤類免疫抑制劑類藥物等會影響到同型半胱氨酸的代謝情況，使其濃度升高。對于腎功能不全、牛皮癬等疾病患者而言，其機體內的同型半胱氨酸水平會升高。

2.3.2 性別以及年齡： 當年齡增長的時候，血漿同型半胱氨酸水平也會隨之增加。就目前而言，高同型半胱氨酸血癥疾病的發(fā)病人群呈現(xiàn)出年輕化趨勢，是導致發(fā)生腦卒中的一項獨立危險因素。而男性同型半胱氨酸水平較女性高，絕經(jīng)后女性高于絕經(jīng)前，分析是由于女性日常生活中吸煙較少等，而且女性機體中CBS酶活性較男性高，對同型半胱氨酸代謝可起到促進作用。

3 高同型半胱氨酸血癥和腦血管疾病

3.1 高同型半胱氨酸血癥與腦卒中 腦卒中具有較高的發(fā)病率、病亡率、致殘率，而高同型半胱氨酸血癥又是其獨立危險因素，并且與腦卒中的預后以及發(fā)生原因等存在著密切的關系，還會增加腦出血發(fā)生率[3-5]。

3.1.1 高同型半胱氨酸血癥與腦卒中發(fā)病關系。 研究顯示[6]，血漿同型半胱氨酸的水平能夠反映腦卒中病情的危險程度，若同型半胱氨酸增加5μmol/L，那么腦卒中發(fā)病率便會增加59.0%；若同型半胱氨酸減少5μmol/L，則腦卒中發(fā)病率便會降低24.0%。以往資料顯示，高同型半胱氨酸會增加腦卒中的發(fā)病率，而且如果患者腦卒中類型不同，那么其機體血漿同型半胱氨酸水平也不同。而血漿同型半胱氨酸水平只與小動脈閉塞性卒中存在聯(lián)系，與大動脈粥樣硬化性卒中的聯(lián)系緊密，而與其他的卒中類型之間并無關系。張文波等[6]學者在其研究中報道，不同類型的腦卒中患者機體內的血漿同型半胱氨酸水平均會較正常人高。

3.1.2 高同型半胱氨酸血癥與腦卒中預后之間的關系。 Wu等[8]學者在其研究中報道，若血漿同型半胱氨酸水平升高，對患者的神經(jīng)功能產(chǎn)生的不良影響越嚴重，預后情況也變更差。國外有研究報道，血漿同型半胱氨酸的水平與腦卒中患者的死亡之間不存在關系，但是會影響到其神經(jīng)功能缺損程度[9-10]。

3.1.3 高同型半胱氨酸血癥與腦卒中復發(fā)之間關系。 血漿同型半胱氨酸水平升高便會增加腦卒中的復發(fā)率，所以也是腦卒中復發(fā)的危險因素?？苎┥彽萚10]學者在其對高同型半胱氨酸血癥對急性腦梗死患者預后影響的研究中報道，高同型半胱氨酸組的患者發(fā)生心腦血管事件的概率明顯高于同型半胱氨酸水平正常組。如果長時間的高同型半胱氨酸會對血管內皮細胞造成損傷，出現(xiàn)脂質代謝紊亂、血小板聚集等，便會使患者長時間處于動脈粥樣硬化以及高凝的狀態(tài)，當受到刺激的時候，極易出現(xiàn)腦血管事件。

3.1.4 高同型半胱氨酸血癥與腦出血之間的關系。高血壓疾病很容易導致發(fā)生腦出血，絕大部分腦出血患者均伴有高血壓病史，加之其又是導致發(fā)生高血壓疾病的危險因素，會極大增加腦出血的發(fā)生率。李瑞瑞、龐曉[12]學者在其對血同型半胱氨酸與高血壓患者腦出血的關系中報道，高同型半胱氨酸血癥會增加腦出血風險，甚至高達1.07倍，如果患者同時伴有高血壓、高同型半胱氨酸血癥等疾病，那么其更容易發(fā)生腦出血。

3.2 高同型半胱氨酸血癥與CSVD之間關系 CSVD是累及到毛細血管、小靜脈、腦小動脈等病變所導致的一種臨床綜合征，其表現(xiàn)種類繁多，但目前國內外并沒有對其制定出統(tǒng)一的診斷標準。CSVD病變血管為深穿動脈，而且大多是終末血管，一旦發(fā)生病變便極易出現(xiàn)缺氧以及缺血情況。高同型半胱氨酸如果長時間的對顱內小血管產(chǎn)生作用，會影響血管內皮情況，導致出現(xiàn)動脈粥樣硬化，對血管的擴張功能會產(chǎn)生不良影響，灌注也會因此受到影響而下降，深部白質會存在彌漫性缺血改變現(xiàn)象。如果此時血供仍然得不到恢復，在小血管內會形成血栓，進而發(fā)生急性缺血性改變。

4 高同型半胱氨酸血癥的防治

近年來，腦卒中疾病的死亡率呈現(xiàn)出增加趨勢，即使成功治療的患者也會留下肢體、語言功能障礙等后遺癥，嚴重影響生活質量。CSVD是增加發(fā)生癡呆危險性的重要原因之一，會嚴重影響到其認知功能等，會給其家庭帶來沉重的負擔。而高同型半胱氨酸血癥與發(fā)生CSVD、大血管性腦卒中之間有著緊密的關系，為有效預防腦血管疾病便需要降低同型半胱氨酸水平，臨床價值重大。同型半胱氨酸水平升高另一方面也反映了患者機體缺乏葉酸，因此可選擇補充葉酸來降低同型半胱氨酸水平。VISP是一項臨床隨機對照試驗(維生素干預預防卒中)，在蘇格蘭、美國等醫(yī)院在對3 680例腦梗死患者的隨訪中得知，補充高劑量的維生素B12、葉酸、維生素B6能夠有效降低患者血漿同型半胱氨酸水平(較低劑量維生素B12、葉酸、維生素B6)，但是無法減少發(fā)生心肌梗死或者腦梗死等不安全事件的發(fā)生率。HOPE-2也是一項有關維生素預防腦卒中的研究，其將5 522例心血管疾病、糖尿病患者納入(年齡>55歲)，服用1mg維生素B12、2.5mg葉酸、50mg維生素B6，通過5年隨訪，發(fā)現(xiàn)并未降低發(fā)生心腦血管事件風險系數(shù)。而且同安慰劑比較，葉酸、維生素B6、維生素B12無法降低WMH體積與LI發(fā)生率，但補充維生素能夠降低CSVD患者的WMH體積。國外在對降低同型半胱氨酸水平而治療心腦血管疾病患者的研究當中，并未取得理想的結果，可能是由于其所選擇的研究對象均來自歐美國家，均是強化也算治療的國家，而且大部分腎功能存在一定程度的損害，因此僅僅補充維生素、葉酸是無法達到理想效果的[13]。而我國人群的同型半胱氨酸代謝相關酶C677T基因突變，飲食具有低葉酸特征，所以我國人們集體中的同型半胱氨酸水平較國外高。加之我國絕大部分高血壓患者伴有高同型半胱氨酸血癥，因此這也是即使血壓控制較好，但仍然容易發(fā)生腦卒中疾病的原因之一[14-15]。我國在2015年的關于高血壓人群CSPPT的研究中，選擇無腦卒中、心肌梗死高血壓患者20 702例，使用依那普利、葉酸聯(lián)合治療的效果較僅用依那普利相比更能夠降低腦卒中的發(fā)生率。當將混雜因素校正之后，高血壓合并高同型半胱氨酸血癥的患者在治療的時候更加能夠獲得益處。除此之外，寇雪蓮等[16]學者在急性腦梗死高同型半胱氨酸血癥的飲食因素調查中報道，飲食因素也與同型半胱氨酸水平存在相關性，如果生活中有抽煙、飲酒，愛食動物內臟等食物，那么便于同型半胱氨酸水平之間存在正相關關系，如果愛食蔬菜，那么便會呈現(xiàn)負相關關系。

5 結語

同型半胱氨酸是發(fā)生腦血管疾病的獨立危險因素之一，不僅與腦卒中的發(fā)生有關，而且與預后存在緊密的關系，除此之外，還同CSVD之間存在關系。為有效預防腦血管疾病則可通過降低同型半胱氨酸水平方式，以及生活中多攝入葉酸、維生素等，保持均衡飲食，從而有效預防腦血管疾病。