抗菌藥物PK/PD 理論及其臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

沈愛宗 ，張圣雨，陳泳伍，晨迪，陳飛虎，黃曉暉， 邵蓉

（1. 中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198；2. 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）藥劑科，安徽 合肥 230001；3. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230012；4.安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230032）

隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，多重耐藥菌的感染率逐年增加，導(dǎo)致針對(duì)感染性疾病的有效治療方案逐漸減少，耐藥性問題已成為嚴(yán)重的社會(huì)問題并威脅著人類的健康。面對(duì)嚴(yán)峻的耐藥形勢(shì)，優(yōu)化抗菌藥物的使用被視為最重要的耐藥控制舉措之一。早在1950 年Eagle 等[1]就提出應(yīng)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）理論對(duì)抗菌藥物給藥方案進(jìn)行研究，認(rèn)為青霉素的殺菌速度與藥物濃度并非呈線性相關(guān)，之所以大劑量比低劑量治療效果好，是由于大劑量時(shí)達(dá)到有效殺菌/抑菌濃度的時(shí)間更長?？咕幬锏腜K/PD 研究充分考慮病原體、宿主和藥物三者的相互關(guān)系，將濃度、預(yù)期效果和不良反應(yīng)結(jié)合起來，更加符合人體感染的治療過程，可使抗菌藥物在人體內(nèi)達(dá)到最大的殺菌效果和最小的不良反應(yīng)。本文從PK/PD 的基本理論、相關(guān)模型和臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述，以期為抗菌藥物的開發(fā)和指導(dǎo)臨床合理用藥提供參考。

1 PK/PD 原理及應(yīng)用參數(shù)

1.1 PK/PD 參數(shù)

PK 被定義為“機(jī)體如何處理藥物”，揭示了藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄（ADME）的規(guī)律，并結(jié)合藥動(dòng)學(xué)原理，運(yùn)用數(shù)學(xué)模型定量描述體內(nèi)藥物變化過程。常用的模型有經(jīng)典PK 模型（包括一室模型和二室模型）、生理PK 模型和群體PK 模型等。PK 常用的參數(shù)包括藥峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、藥時(shí)曲線下面積、清除率、表觀分布容積（Vd）、生物利用度和半衰期等。這些PK 參數(shù)反映了抗菌藥物到達(dá)目標(biāo)器官的濃度與速度，以及在目標(biāo)器官中出現(xiàn)時(shí)間和保留時(shí)間，但不能反映抗菌藥物濃度-效應(yīng)以及時(shí)間-效應(yīng)的關(guān)系。因此，為了更科學(xué)地指導(dǎo)抗菌藥物的臨床用藥，還需要測(cè)定其PD 參數(shù)。

PD 被定義為“藥物如何影響機(jī)體”，即在藥物的作用下，機(jī)體器官生理功能及細(xì)胞代謝活動(dòng)的變化規(guī)律。與其他藥物不同的是抗菌藥物的目標(biāo)是對(duì)病原微生物起作用而非機(jī)體，所以針對(duì)抗菌藥物的PD更充分的定義應(yīng)為“藥物如何影響細(xì)菌”。通常使用一個(gè)S 形Emax數(shù)學(xué)函數(shù)描述PD 關(guān)系，其中最大效應(yīng)模型（Emax）和半數(shù)效應(yīng)濃度（EC50）是函數(shù)中最重要的2 個(gè)參數(shù)。PD 常用的參數(shù)有最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）， 最 低殺菌濃度（minimum bactericidal concentration，MBC），抗菌藥物后效應(yīng)（postantibiotic effect，PAE）和時(shí)間-殺菌曲線（time-kill curve，TKC）等。

1.2 抗菌藥物的PK/PD

抗菌藥物的PK/PD 研究方法是將藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)結(jié)合起來，分析藥物劑量相對(duì)應(yīng)的時(shí)間-濃度-效應(yīng)過程，反映藥物-人體-病原菌之間的關(guān)系，使所得的結(jié)果更加符合藥物在人體的作用規(guī)律，為抗菌藥物的開發(fā)、臨床藥物的選擇和劑量的優(yōu)化提供重要信息。依據(jù)PK/PD 特點(diǎn)將抗菌藥物分為濃度依賴性、時(shí)間依賴性、時(shí)間依賴但有較長抗生素后效應(yīng)（PAE）或長半衰期3 類。常用指標(biāo)有：1）%fT ＞ MIC[游離（f）的藥物濃度高于最低抑菌濃度的時(shí)間占給藥間期的百分比]；2）fCmax/MIC（游離藥物的血藥峰濃度與最低抑菌濃度的比值）；3）fAUC0-24/MIC（游離藥物的藥時(shí)曲線下面積與最低抑菌濃度的比值）[2-4]。

2 抗菌藥物PK/PD 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)

2.1 體外系統(tǒng)

與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)相比，體外實(shí)驗(yàn)操作簡便，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)靈活，又兼具成本效益，可減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用，縮小臨床試驗(yàn)的規(guī)模，通常用于抗菌藥物體外PK/PD 指數(shù)和靶值的制定及給藥方案的篩選。在體外研究中，一般將菌株的起始接種物暴露于抗菌藥物，隨時(shí)間的推移進(jìn)行活菌計(jì)數(shù)，通過細(xì)菌數(shù)的改變來評(píng)估抗菌藥物藥效。通常體外實(shí)驗(yàn)允許研究設(shè)計(jì)覆蓋完整的有效濃度范圍，有利于PK/PD 關(guān)系的詳細(xì)表征。通過建?？梢詫⒉煌愋偷膶?shí)驗(yàn)信息進(jìn)行整合，結(jié)合體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可對(duì)細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)變化進(jìn)行定量數(shù)學(xué)描述。在過去的幾十年中，已經(jīng)開發(fā)了各種實(shí)驗(yàn)性體外系統(tǒng)來補(bǔ)充抗菌藥物PK/PD 特性的體內(nèi)研究。本文關(guān)注與PK/PD 數(shù)學(xué)建模相結(jié)合的最常用的實(shí)驗(yàn)性體外系統(tǒng)，當(dāng)談到不同的實(shí)驗(yàn)性體外系統(tǒng)時(shí)，沒有統(tǒng)一的分類或術(shù)語。Gloede 等[5]根據(jù)藥物濃度是否恒定，以及系統(tǒng)是否有細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)變化，對(duì)不同的體外系統(tǒng)進(jìn)行了分類。據(jù)此，本文使用“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”系統(tǒng)術(shù)語進(jìn)行分類，其取決于培養(yǎng)容器中是否存在物質(zhì)交換。

2.1.1 靜態(tài)系統(tǒng) 靜態(tài)系統(tǒng)是代表抗菌藥物PK/PD 特征的最簡單的實(shí)驗(yàn)體外裝置，其較為簡單，可進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)，并涵蓋完整的濃度-效應(yīng)曲線。該系統(tǒng)由一個(gè)單一的培養(yǎng)容器組成，通常是一個(gè)管或一個(gè)燒瓶，包含生長培養(yǎng)基、細(xì)菌和抗菌藥物；使用的總體積通常在10 ～ 125 mL 之間，工作體積為4 ～ 50 mL；培養(yǎng)容器在35℃或37℃下孵育，并且可以使用搖床水浴以確保均勻的混合和溫度。該系統(tǒng)允許在孵育期間重復(fù)抽取樣本。這些實(shí)驗(yàn)中的孵育時(shí)間一般相當(dāng)短，通常不超過24 h，當(dāng)然有時(shí)也有進(jìn)行更長時(shí)間的實(shí)驗(yàn)，并且存在24 h 后用含有新鮮藥物的培養(yǎng)基代替原有含藥培養(yǎng)基的研究[6]。

2.1.2 動(dòng)態(tài)系統(tǒng) 在動(dòng)態(tài)系統(tǒng)中，藥物濃度隨時(shí)間發(fā)生變化，其可以在體外模擬人體PK，通常比靜態(tài)系統(tǒng)消耗更多的時(shí)間和人力。以中空纖維感染模型為例，它由多個(gè)透析毛細(xì)管一起收集為一個(gè)透析單元，中空纖維集束與中央室以細(xì)管相聯(lián)。中央室中含藥物濃度峰值的培養(yǎng)基并被泵入中空纖維柱，然后又回到中央室。當(dāng)培養(yǎng)基通過中空纖維時(shí)，纖維壁上的孔徑可讓抗菌藥物與營養(yǎng)物質(zhì)從纖維內(nèi)腔自由擴(kuò)散到纖維外的柱內(nèi)空間（周邊室），但無法讓細(xì)菌通過。在不稀釋細(xì)菌的情況下，藥物濃度呈動(dòng)態(tài)改變，中央室和外周室之間的藥物濃度可快速達(dá)到平衡，外周室中的動(dòng)力學(xué)類似于中央室的動(dòng)力學(xué)[7-8]。

2.2 體內(nèi)系統(tǒng)

細(xì)菌感染性疾病的治療是抗菌藥物、細(xì)菌以及機(jī)體組成的一個(gè)完整系統(tǒng)，體外實(shí)驗(yàn)僅反映藥物對(duì)于細(xì)菌的殺滅作用，無法反映機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的清除情況。動(dòng)物體內(nèi)感染模型相對(duì)于體外模型更能反映抗菌藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用的動(dòng)態(tài)過程，是確定給藥劑量、給藥頻率、藥敏轉(zhuǎn)折點(diǎn)的重要依據(jù)，同時(shí)對(duì)臨床耐藥性的研究具有重要意義。由于種屬差異，抗菌藥物在動(dòng)物體內(nèi)的半衰期、血漿蛋白結(jié)合率及代謝能力與人體差別可能會(huì)比較大，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中測(cè)量的藥物功效不一定能很好地推斷人體的情況。因此，在進(jìn)行動(dòng)物感染模型設(shè)計(jì)來表征抗菌藥物的PK/PD 關(guān)系時(shí)，需要考慮幾個(gè)方面，包括動(dòng)物和人之間PK 特征的差異、療效終點(diǎn)（PD 終點(diǎn)）的選擇以及宿主的免疫系統(tǒng)是否功能完全或被破壞[9]。

2.2.1 動(dòng)物藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥物在動(dòng)物（特別是小鼠、大鼠或兔子等小動(dòng)物）和人體中觀察到的PK特征通常存在明顯的差異，在較小的動(dòng)物中具有較短的半衰期。PK 曲線也可能受到感染以及免疫系統(tǒng)狀態(tài)的影響。因此，應(yīng)該使用與用于功效評(píng)估（相同藥物暴露、實(shí)驗(yàn)感染模型、免疫狀態(tài)等）相同的實(shí)驗(yàn)條件來研究PK 曲線。血清藥物濃度通常用來表示實(shí)際感染部位的藥物濃度，對(duì)于一些特殊的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可采用感染部位組織液中藥物濃度來代替，如腦膜炎感染模型中是通過測(cè)定腦脊液中藥物濃度。然而，對(duì)于小鼠大腿感染模型中，大腿組織勻漿中的藥物濃度通常不是目標(biāo)部位藥物濃度的良好體現(xiàn)，因?yàn)樗幬锿ǔ２皇蔷鶆虻胤植荚诮M織的不同區(qū)室（間質(zhì)液、細(xì)胞內(nèi)液、不同類型的細(xì)胞等）。

2.2.2 模擬人體藥物代謝動(dòng)力學(xué) 在動(dòng)物感染實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮O(shè)計(jì)時(shí)現(xiàn)已設(shè)計(jì)出許多方案以更接近模擬人體PK特性。最常用的一種方案是通過施用腎毒性劑如硝酸鈾酰誘導(dǎo)腎功能障礙，從而減緩動(dòng)物腎臟藥物的消除[10]。此外，可以采用小劑量頻繁給藥或通過連續(xù)輸注來代替快速消除的藥物，通過調(diào)整劑量和給藥間隔或輸注速度，可以大致模擬人體濃度-時(shí)間曲線，或者可以使動(dòng)物達(dá)到與人相同的PK/PD 靶值（如fAUC0-24/MIC 或%fT ＞ MIC），但這可能忽略了藥時(shí)曲線差異所造成的影響。

2.2.3 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)終點(diǎn) 在早期的研究中，動(dòng)物存活是評(píng)估抗菌功效的常用PD 終點(diǎn)[11]，現(xiàn)最常用PD 終點(diǎn)是感染組織或液體中細(xì)菌負(fù)荷的量化。為了量化細(xì)菌負(fù)荷，通常將動(dòng)物處死，并將感染的組織取出并在鹽水中勻漿，將等分試樣連續(xù)稀釋并鋪在瓊脂平板上進(jìn)行菌落形成單位（colony forming unit，CFU）測(cè)定。

2.2.4 免疫反應(yīng) 在實(shí)驗(yàn)性感染模型中常用誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞減少的動(dòng)物模型，可以用于研究抗菌藥物的內(nèi)在活性而避免動(dòng)物免疫系統(tǒng)干擾。誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞減少癥的常用方法是將總劑量為250 mg · kg-1的環(huán)磷酰胺分2 次腹膜內(nèi)注射。通常在接種前4 d 首次給藥（150 mg · kg-1），在接種前1 d 再次給藥（100 mg · kg-1），此方案已被證明在細(xì)菌接種時(shí)即可出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少。通過設(shè)計(jì)不同的環(huán)磷酰胺給藥方案，創(chuàng)建不同程度的免疫抑制動(dòng)物模型[12]。

3 抗菌藥物PK/PD 研究在重癥感染方面的應(yīng)用

抗菌藥物PK/PD 研究的最終目的是應(yīng)用于臨床，找到抗菌藥物的最佳使用劑量，優(yōu)化臨床給藥方案。PK 可以顯示患者之間的顯著變異性，對(duì)于某些特殊人群，如兒童、老年人、肝腎功能不全者、危重癥者特別是處在嚴(yán)重感染情況下的患者，PK 的變異性與病原體之間的藥物敏感性差異、感染部位和免疫狀態(tài)均可能導(dǎo)致不同患者之間在PK/PD 的巨大差異。因此，針對(duì)重癥感染患者，按照常規(guī)給藥方案治療，達(dá)到PK/PD 目標(biāo)靶值的達(dá)標(biāo)概率（PTA）往往較低，即給藥方案達(dá)不到期望效果[13]。重癥患者在治療過程中，面臨的最大挑戰(zhàn)就是院內(nèi)感染。由于患者自身的抵抗力低下，易感性增加，身體易發(fā)生重要的生理變化，外加抗菌藥物的廣泛使用使重癥患者的耐藥性快速增長，并且每個(gè)重癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)具有不可預(yù)測(cè)性，Vd 及清除率差異較大[14]，導(dǎo)致患者之間個(gè)體差異也很大[15-16]，因此，重癥患者在使用抗菌藥物治療時(shí)需要特殊關(guān)注，注意個(gè)體化給藥策略。常見給藥策略有：1）當(dāng)所給藥物親脂性好、Vd 較大或患者障礙器官不影響該藥物代謝時(shí)可以不調(diào)整藥物劑量[17]。2）當(dāng)重癥患者出現(xiàn)感染及感染性休克，出現(xiàn)低蛋白血癥時(shí)，白蛋白合成會(huì)減少和重新分布，進(jìn)而影響高蛋白結(jié)合率藥物的分布代謝。該病理狀態(tài)下，蛋白結(jié)合率較高的親水性藥物（如厄他培南、替考拉寧等）受到影響較大[18]，可以采取增加負(fù)荷劑量或依據(jù)藥物特性采取增加給藥頻次/劑量的方法調(diào)整給藥模式[19-20]。3）使用延長式間斷性腎臟替代療法（PIRRT）時(shí)，嚴(yán)重腎急性損傷患者對(duì)相對(duì)分子質(zhì)量低、親水性抗菌藥物的反應(yīng)較大，如萬古霉素[21]相關(guān)研究中顯示，機(jī)體對(duì)其代謝、排泄存在較大差異，因此經(jīng)驗(yàn)性給藥往往不夠，可初始給予負(fù)荷劑量并開展治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）[22-23]。4）與中青年危重患者相比，老年危重患者常合并基礎(chǔ)疾病，且血漿蛋白、肝腎功能以及病情嚴(yán)重程度等均存在較大差異，抗感染治療藥物劑量需適當(dāng)調(diào)整，有條件時(shí)應(yīng)行TDM，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化抗感染治療[24]。

綜上所述，重癥患者的情況各有不同，僅依靠經(jīng)驗(yàn)與以往相關(guān)研究改變藥物劑量未必可以獲得更有效安全的給藥策略。因此，臨床應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行TDM 獲得患者實(shí)時(shí)的血藥濃度，然后利用PK/PD 技術(shù)則可通過小樣本的重癥感染患者PK 特征，構(gòu)建群體藥動(dòng)學(xué)模型，通過蒙特卡羅模擬的方法[25]，篩選出可達(dá)臨床療效目標(biāo)靶值的最佳給藥方案，指導(dǎo)臨床用藥。

4 結(jié)語

目前PK/PD 分析可以很好地優(yōu)化臨床抗菌藥物給藥方案及劑量，其合理應(yīng)用可以提高機(jī)體治療成功率，使耐藥性呈最小化，有利于對(duì)抗目前抗菌藥物耐藥性的發(fā)展?？咕幬颬K/PD 模型的建立為臨床合理化給藥作出了很大貢獻(xiàn)，而且很多體外藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物體內(nèi)感染模型以及藥效學(xué)數(shù)據(jù)處理方法的不斷完善已經(jīng)在抗菌藥物新藥開發(fā)上展現(xiàn)了很大的價(jià)值。然而，由于目前在臨床上可以實(shí)現(xiàn)的抗菌藥物濃度監(jiān)測(cè)仍是小部分，而且缺乏基于臨床數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)的PK/PD 模型等原因，抗菌藥物PK/PD 研究在臨床方面的應(yīng)用還有很多的探索空間。