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    替米考星固體分散體的制備與物相鑒定

    2019-02-26 00:56:08巴娟張勇軍鄧樺楊少林李進楊鴻
    中國獸藥雜志 2019年1期

    巴娟,張勇軍,鄧樺,楊少林,李進,楊鴻*

    (1.佛山科學技術學院生命科學與工程學院,廣東佛山 528231;2.廣東養(yǎng)寶生物制藥有限公司,廣東佛山 528300)

    替米考星(Tilmicosin)是一種以泰樂菌素為前體半合成的大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素[1]。替米考星對革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、支原體、螺旋體等均有良好的抑制作用,對胸膜肺炎放線菌、巴氏桿菌具有比泰樂菌素更強的抗菌活性,與臨床常用抗生素無交差耐藥性[2]。替米考星在水中極難溶解,具有較強的苦味,口服對胃部黏膜有刺激,生物利用度較低,在獸醫(yī)臨床上主要通過拌料給藥,由于動物患病時易食欲不振,不能起到及時治療疾病的作用,導致其在獸醫(yī)臨床上推廣應用受到限制。固體分散體技術是將難溶性藥物以微晶態(tài)、膠態(tài)、無定形態(tài)或分子狀態(tài)高度分散在載體材料中的新型制劑技術,固體分散體技術可以提高難溶性藥物的體外溶出速率,以改善藥物的吸收和生物利用度[3-5]。為增加替米考星的水溶性,提高其生物利用度,方便飲水給藥,及時治療疾病,本試驗選用PEG6000和P188作為載體,采用熔融法制備替米考星固體分散體,旨在制備一種穩(wěn)定、速溶的替米考星固體分散體制劑,給養(yǎng)殖業(yè)帶來更大的方便以及利益。

    1 材料與方法

    1.1 藥品與試劑 替米考星對照品(含量93.9%,批號:K0311407,中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所);替米考星原料藥(含量95.86%,批號:T2017127043,寧夏泰瑞制藥有限公司);聚乙二醇6000(PEG6000,批號:EK170713,上海伊卡生物技術有限公司);泊洛沙姆188(P188,巴斯夫(中國)有限公司);磷酸、甲醇、乙腈、二正丁胺、四氫呋喃均為色譜純。

    1.2 儀器設備 LC-15C高效液相色譜儀(島津企業(yè)管理(中國)有限公司);MS-H-Pro+磁力攪拌器(大龍興創(chuàng)實驗儀器有限公司);RC-3溶出度測定儀(天津市新天光分析儀器技術有限公司);X射線多晶衍射儀(德國Bruker D8 ADVANCE);Bruker Vertex傅里葉變換紅外光譜儀(德國Bruker公司)。

    1.3 替米考星含量測定方法的建立

    1.3.1 色譜條件 色譜柱:C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相為水∶乙腈∶磷酸二丁胺∶四氫呋喃(805∶115∶25∶55);檢測波長280 nm;柱溫:30 ℃;流速:1.0 mL/min。

    磷酸二丁胺溶液(1 mol/L):取二正丁胺168 mL,加10%磷酸溶液700 mL,邊加邊攪拌,放冷后,用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.5±0.1,加水至1000 mL。

    1.3.2 線性關系考察 精密稱量25 mg替米考星對照品,置于50 mL量瓶中,加入10 mL乙腈,超聲溶解,用10%磷酸溶液稀釋至刻度,搖勻,制備成500 μg/mL的儲存液。分別取儲存液0.1、0.5、1、2、3、4、5、6 mL于10 mL容量瓶中,用10%磷酸溶液稀釋至刻度,得到5、25、50、100、150、200、250、300 μg/mL的稀釋液,分別取各濃度稀釋液20 μL進樣,記錄色譜圖峰面積,以替米考星溶液的濃度對峰面積作線性回歸,得到線性回歸方程為y=27767x-55380(r2=0.9999),替米考星濃度在5~300 μg/mL范圍內(nèi),與峰面積線性關系良好。

    1.4 替米考星固體分散體的制備

    1.4.1 載體篩選 分別取處方(表1)中的載體置于燒杯中,57 ℃水浴加熱至完全熔融,按處方加入替米考星,邊加邊攪拌,使替米考星完全融于介質(zhì)中。攪拌2 h后從水浴中取出燒杯,迅速倒入預冷的不銹鋼托盤中,然后轉(zhuǎn)移至-20 ℃的冰箱固化4 h,取出置35 ℃鼓風干燥箱干燥24 h,從托盤中取出,研碎,過80目篩,置干燥器避光保存[6-8]。

    表1 替米考星固體分散體配方Tab 1 Formulation of the tilmicosin solid dispersion

    1.4.2 正交試驗設計 通過載體篩選等單因素考察后,按照正交設計表L9(34),以三因素藥載比(A)、攪拌時間(B)、固化時間(C)三水平進行設計(表2),以累積溶出度為指標篩選出替米考星固體分散體的最佳制備工藝。

    表2 正交試驗設計因素和水平Tab 2 Factors and levels of orthogonal design

    1.5 溶出度測定 按獸藥典中的槳法測定藥物溶出度[9]。取替米考星固體分散體適量(相當于替米考星原藥100 mg),溶出介質(zhì)為經(jīng)脫氣處理的蒸餾水900 mL,溫度37 ℃,轉(zhuǎn)速100 r/min,分別于2、5、10、15、20、30、45、60 min時定量取樣5 mL,同時補充等量同溫介質(zhì)5 mL,經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過濾,高效液相色譜法分別測定峰面積,代入標準回歸方程,計算藥物的累積溶出度。同一樣品連續(xù)測定3次。

    1.6 固體分散體物相鑒定 參照固體分散體表征手段[10],本試驗選用X-射線衍射、傅里葉變換紅外光譜用于替米考星固體分散體的物相鑒定。

    1.6.1 X射線衍射法 將替米考星原料藥、載體、物理混合物、固體分散體研碎過80目篩,進行X射線衍射分析,檢測依據(jù)為JY/T 009-1996轉(zhuǎn)靶多晶體X射線衍射方法通則。測試條件:Cu靶,PIXcel ID探測器,Ni濾波片,電壓:40 kV,電流:40 mA,角度范圍:3°~60°,掃描速度:12°/min,取適量樣品填充樣品槽,壓實刮平,使用正裝法進樣,分別進行X射線衍射分析。

    1.6.2 紅外光譜法 將替米考星原料藥,載體,物理混合物、固體分散體研碎過80目篩,進行傅里葉紅外光譜的分析,檢測依據(jù)為GB/T 6040-2002紅外光譜分析方法通則,分別取適量樣品與KBr混合后壓片,在400~4000 cm-1進行紅外掃描,分辨率4 cm-1,掃描次數(shù)32次,進行紅外光譜分析,記錄圖譜。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 載體篩選結(jié)果分析 由累積溶出度圖(圖1)可知,選用PEG6000單一載體制備替米考星固體分散體,溶出速率并不是太快,2 min時溶出度只達到20%,隨著載體P188比例的增加,固體分散體的溶出速率越快,累積溶出度越高。但實際制備過程中,隨著載體P188比例的增加,固體分散體的粘性越大,易粘結(jié)成團。最終試驗選用聯(lián)合載體PEG6000∶P188=20∶1制備替米考星固體分散體,提高溶出速率的同時,也能夠避免單一載體制備替米考星固體分散體出現(xiàn)的缺陷。

    圖1 累積溶出度圖Fig 1 Chart of cumulative dissolution

    2.2 正交試驗與溶出度結(jié)果 根據(jù)正交試驗結(jié)果(表3)可知,A3>A2>A1,B1>B3>B2,C3>C1>C2,最優(yōu)制備工藝為A3B1C3,即藥載比1∶3,攪拌時間1 h,固化時間12 h。此制備工藝制備的替米考星固體分散體在2 min時溶出度達到71.8%,15 min時可完全溶解,顯著提高了替米考星的溶出速率。

    表3 正交試驗結(jié)果Tab 3 Results of orthogonal experiment

    2.3 X射線衍射分析 由圖2可知,替米考星在低角度出現(xiàn)一些衍射峰疊加在一起,沒有特征衍射峰出現(xiàn),說明替米考星是非晶態(tài),是一種無定型物質(zhì)。聯(lián)合載體、物理混合物、固體分散體在衍射角19°和23°處分別具有較強的衍射特征峰,但物理混合物、固體分散體的衍射峰都有降低,說明載體為晶體結(jié)構,替米考星主要以無定型狀態(tài)分散在載體中,替米考星固體分散體為晶體結(jié)構,這與其他文獻中報道的檢測結(jié)果一致[11]。

    圖2 X射線衍射圖譜Fig 2 Results of X- ray diffraction

    2.4 傅里葉紅外光譜分析 參照文獻中替米考星、PEG6000和P188紅外光譜圖分析[11-13],由紅外光譜圖(圖3)可知,替米考星在3452cm-1處具有一個較寬吸收峰,是游離的羥基伸縮振動吸收峰,在2933~2836 cm-1處具有吸收峰,是-CH3、-CH2的伸縮振動峰,在1741、1679 cm-1處具有稍弱吸收峰,是碳碳雙鍵與羰基的不飽和伸縮振動吸收峰,在1593cm-1、1457cm-1有尖銳吸收峰,是N-H和C-H的振動吸收峰,在1168、1083 cm-1處有較強吸收峰,是C-O和C-O-C的伸縮振動吸收峰。

    A為替米考星,B為聯(lián)合載體,C為替米考星和聯(lián)合載體物理混合物,D為替米考星固體分散體圖3 紅外光譜圖Fig 3 Fourier infrared spectroscopy

    通過對比替米考星、載體與固體分散體紅外光譜圖,固體分散體中的替米考星在3452 cm-1處的吸收峰發(fā)生了移動,而且吸收峰的強度明顯降低,在1741、1679、1593 cm-1處的吸收峰明顯降低,在1457 cm-1和1168 cm-1的吸收峰已經(jīng)消失。載體的特征吸收峰基本都在,并且無較大變化,說明替米考星已分散于載體中,為替米考星固體分散體的形成提供參考依據(jù)。

    3 討論與結(jié)論

    近幾年來,有人在替米考星制劑的研究中采用了微囊、納米乳、包合物、脂質(zhì)體等新技術,在一定程度上,提高了藥物的溶解度,掩蓋了替米考星的苦味,并且具有緩釋、靶向的作用[14-16]。但是大部分技術需要加入大量有機試劑,難以除盡,存在成本較高、步驟繁瑣、污染環(huán)境等問題,因而限制了增溶新技術在替米考星制劑實際生產(chǎn)中的應用。

    熔融法制備固體分散體時,不需要加入有機試劑,且制備工藝簡單。目前固體分散體的老化現(xiàn)象限制了該技術在工業(yè)生產(chǎn)和臨床上的應用,可以通過調(diào)整載體理化性質(zhì)、采用聯(lián)合載體、改善貯存環(huán)境等因素提高固體分散體的穩(wěn)定性。PEG6000是一種水溶性高分子聚合物,具有良好的水溶性和生物相容性,而P188是一種非離子型表面活性劑,載藥量大,能抑制產(chǎn)品結(jié)晶[17-18]。

    本試驗分別選用了PEG6000和P188作為載體制備替米考星固體分散體,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEG6000作為載體制備的固體分散體質(zhì)地硬,溶出速率稍慢,2 min時溶出度達到20%,而P188作為載體制備的固體分散體質(zhì)地較軟,粘性大,流動性差,但溶出速率較快,2 min時溶出度達到70%。P188價格也較為昂貴,綜合各因素考察,試驗選用PEG6000和P188聯(lián)合載體,經(jīng)過篩選,選用PEG6000∶P188=20∶1制備替米考星固體分散體,通過正交試驗對制備工藝進行優(yōu)化,X射線衍射法和傅里葉紅外光譜法也說明替米考星固體分散體形成,替米考星以無定型態(tài)分散于載體中。該制備工藝簡單,避免了單一載體制備替米考星固體分散體出現(xiàn)的缺陷,提高溶出速率的同時,又能降低經(jīng)濟成本,替米考星固體分散體易溶于水,方便飲水給藥,可及時治療疾病,給養(yǎng)殖業(yè)帶來更大的方便以及利益。

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