S100P在消化系統(tǒng)腫瘤中的臨床價值

李偉灃，謝菲嵐，梅曉月，劉 璐，劉錦濤※

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，廣東 湛江 524000； 2.深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 深圳 518100)

消化系統(tǒng)腫瘤是危害人類健康的重大疾病。目前，早期消化系統(tǒng)腫瘤可通過內(nèi)鏡以及傳統(tǒng)手術(shù)治療，中晚期消化系統(tǒng)腫瘤的死亡率高，尚無有效的治療方法。消化系統(tǒng)腫瘤早期常缺乏特異性癥狀，多數(shù)患者確診時已處于中晚期，臨床治愈率較低。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是治療惡性腫瘤，提高患者生存率的關(guān)鍵。胃腸鏡等技術(shù)的發(fā)展使早期發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)腫瘤成為可能，但大多數(shù)患者常因檢查的痛苦以及對常規(guī)體檢的不重視而延誤了診斷和治療。與胃腸鏡等檢查相比，腫瘤標(biāo)志物篩查更易被大多數(shù)人群接受。傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物(如甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原19-9等)對消化系統(tǒng)腫瘤有一定的血清學(xué)診斷價值，但缺乏敏感性和特異性。因此，尋找并探索新的腫瘤標(biāo)志物及其臨床價值成為目前的研究熱點。S100P是S100的家族成員，廣泛存在于人體組織中，以胎盤和胃的表達最高[1-2]。有文獻報道，S100P在肺癌[3]、乳腺癌[4]、卵巢癌[5]、子宮內(nèi)膜癌[6]等腫瘤中的高表達與腫瘤惡性程度、增殖能力、預(yù)后等密切相關(guān)，被認為是驅(qū)動腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要基因。隨著研究的不斷深入，S100P與結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、膽管癌等消化系統(tǒng)腫瘤也存在一定的聯(lián)系?，F(xiàn)就S100P的結(jié)構(gòu)與功能及其相關(guān)靶蛋白予以綜述，分析S100P在消化系統(tǒng)腫瘤中的表達特點，為腫瘤臨床診斷和靶向治療提供新的參考與選擇。

1 S100P的結(jié)構(gòu)和功能

S100家族是最大的EF-手型鈣結(jié)合蛋白家族的亞族，包括S100A1～S100A16、S100B、S100G、S100P及S100Z等20多個成員[7]。人S100P基因位于染色體4p16，其序列全長為510 bp，具有1個內(nèi)含子和2 個外顯子，共編碼 95個氨基酸。與其他S100蛋白類似，S100P具有兩個呈“螺旋-環(huán)-螺旋”的EF-手型結(jié)構(gòu)域，可分別結(jié)合二價金屬離子，其中C端的EF-手型結(jié)構(gòu)域更為保守，與Ca2+親和力也更高。結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究證明，S100P與Ca2+/Mg2+結(jié)合后，將配體結(jié)合位點暴露出來，應(yīng)用該結(jié)合位點與配體的相互作用發(fā)揮相應(yīng)的功能[8]。S100P一般以同源二聚體(S100P/S100P)的形式存在并發(fā)揮功能，也可與S100A1結(jié)合形成不穩(wěn)定的異源二聚體(S100P/S100A1)[9]。

研究發(fā)現(xiàn)，S100家族蛋白廣泛地參與細胞內(nèi)和細胞外功能的調(diào)節(jié)。S100在細胞內(nèi)通過介導(dǎo)Ca2+依賴的信號傳導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)細胞增殖分化、細胞凋亡、黏附運動、細胞骨架的構(gòu)成和蛋白質(zhì)磷酸化等過程；在細胞外，S100以旁分泌或自分泌等方式激活相應(yīng)的靶蛋白，參與炎癥反應(yīng)、腫瘤疾病等病理過程[10]。由此可見，S100P作為S100鈣結(jié)合蛋白家族的成員，在細胞增殖分化、細胞凋亡、黏附運動等過程中起至關(guān)重要的作用[11]。

2 S100P的靶蛋白

S100P通過與S100P靶蛋白結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能。目前，已發(fā)現(xiàn)的S100P靶蛋白包括晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(advanced glycation end product receptor，RAGE)、IQ結(jié)構(gòu)域GTP酶激活蛋白1(IQ-domain GTPase-activating protein 1，IQGAP1)、埃茲蛋白、鈣周期素結(jié)合蛋白(calcyclin binding protein/Siah-interaction-protein，CacyBP/SIP)以及S100P結(jié)合蛋白配體等。

2.1 RAGE RAGE是免疫球蛋白超家族成員，能結(jié)合多種配體，從而啟動不同的信號通路，激活細胞內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細胞或組織功能紊亂。目前，RAGE與配體相互作用調(diào)控腫瘤細胞的分子機制已較明確。RAGE與配體結(jié)合后，激活促分裂原活化的蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子等信號通路，促進核因子κB、激活蛋白-1、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3的活性，調(diào)控多種生長因子、纖維連接蛋白等基因的表達，從而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[12]。Fuentes等[13]應(yīng)用蛋白質(zhì)免疫印跡法、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)等方法檢測發(fā)現(xiàn)，阻斷RAGE可抑制S100P過表達介導(dǎo)的結(jié)直腸癌細胞增殖。進一步研究發(fā)現(xiàn)，S100P與RAGE結(jié)合可激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過活化核因子κB，促進結(jié)直腸癌的生長和遷移。Mercado-Pimentel等[14]首次證明，S100P/RAGE信號通路可依賴激活蛋白-1使微RNA-21上調(diào)，有助于結(jié)腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。Shen等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，異常表達的S100P能通過激活RAGE/胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路，促進上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而增強結(jié)直腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。綜上所述，S100P可與RAGE結(jié)合調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但下游調(diào)控點可能不同。

2.2 IQGAP1 IQGAP1是IQGAP家族的一員，是最早在轉(zhuǎn)移性骨肉瘤組織中發(fā)現(xiàn)的一種GTP酶活化蛋白[16]。IQGAP1是廣泛存在于人體組織的支架蛋白，作為細胞定向運動的重要調(diào)控分子，在細胞黏附、運動、骨架改變及增殖等方面發(fā)揮重要作用。IQGAP1的結(jié)構(gòu)包括鈣結(jié)合蛋白同源性結(jié)構(gòu)域、脯氨酸富集的蛋白-蛋白結(jié)構(gòu)域、4個串聯(lián)的IQ基序列、RasGTP酶活化蛋白相關(guān)結(jié)構(gòu)域以及C端RasGAP相關(guān)結(jié)構(gòu)域[17]。IQGAP1通過多種途徑在腫瘤細胞的增殖和遷移侵襲中扮演重要角色。Heil等[18]發(fā)現(xiàn)，S100P可通過第一個EF-手型結(jié)構(gòu)域與IQGAP1的IQ結(jié)構(gòu)域結(jié)合，抑制表皮生長因子誘導(dǎo)的IQGAP1磷酸化，影響B(tài)型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的結(jié)合和絲裂原活化蛋白激酶1/2的激活，可見，S100P對表皮生長因子誘導(dǎo)的細胞增殖具有抑制效果。

2.3 埃茲蛋白 埃茲蛋白是胞內(nèi)蛋白家族的成員之一，也是一種細胞內(nèi)的橋接蛋白。靜息狀態(tài)下，胞質(zhì)內(nèi)埃茲蛋白N端和C端結(jié)構(gòu)域折疊在一起，掩蓋了與其他分子結(jié)合的點位。埃茲蛋白磷酸化后，將F-肌動蛋白與細胞膜連接起來，從而在細胞結(jié)構(gòu)形成、運動和內(nèi)吞作用中發(fā)揮重要作用[4]。Koltzscher等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，與磷脂酰肌醇活化埃茲蛋白方式類似，S100P能直接結(jié)合到埃茲蛋白N端結(jié)構(gòu)域，使埃茲蛋白暴露出配體的結(jié)合位點，提高腫瘤細胞的遷移能力。有研究發(fā)現(xiàn)，S100P與埃茲蛋白對三陰性乳腺癌細胞的遷移均有影響，但未驗證S100P和埃茲蛋白的相互作用對腫瘤細胞的影響[4]。

2.4 CacyBP/SIP CacyBP/SIP最早從艾氏腹水瘤細胞中克隆而來，因可與鈣周期素結(jié)合，故命名為鈣周期素結(jié)合蛋白。Matsuzawa和Reed[20]在研究泛素化降解通路時發(fā)現(xiàn)一種蛋白質(zhì)，這種蛋白可與人RING指狀蛋白sina的同源基因結(jié)合，遂命名為SIP，隨后經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，SIP即人CacyBP，所以鈣周期結(jié)合蛋白目前命名為CacyBP/SIP；此外，該研究還認為，鈣周期素結(jié)合蛋白CacyBP/SIP是最早發(fā)現(xiàn)的S100P配體之一，與泛素連接酶Siah-1、S期激酶相關(guān)蛋白1和轉(zhuǎn)導(dǎo)素β樣蛋白1組成泛素化連接酶復(fù)合物，參與致癌基因β聯(lián)蛋白的降解。Ning等[21]通過CacyBP/SIP過表達及表達降低對胃癌細胞影響的研究發(fā)現(xiàn)，CacyBP/SIP可能是胃癌細胞生長和侵襲的潛在抑制劑，可能與β聯(lián)蛋白表達增加和T細胞因子/淋巴增強因子轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)，表明CacyBP/SIP對胃癌細胞可能存在影響，但未驗證S100P與CacyBP/SIP結(jié)合對胃癌細胞的影響。目前，S100P與CacyBP/SIP對β聯(lián)蛋白泛素化降解的影響尚未明確，仍有待進一步的研究。

S100P結(jié)合蛋白配體也是S100P的一種靶蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)，S100P結(jié)合蛋白配體能負向調(diào)控組織蛋白酶Z的轉(zhuǎn)錄，而組織蛋白酶Z與整合素αvβ5相互作用，可介導(dǎo)惡性胰腺腫瘤細胞黏附性的改變[22]。Dowen等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，S100P與S100P結(jié)合蛋白配體可能相互作用，并參與早期胰腺腫瘤發(fā)展的調(diào)控。目前，尚無S100P與S100P結(jié)合蛋白配體的相互作用對胰腺腫瘤發(fā)生發(fā)展機制影響的報道。

3 S100P在消化系統(tǒng)腫瘤診斷中的價值

S100P在大多數(shù)正常組織中不表達或低表達，但在多數(shù)腫瘤組織中過表達。目前，有研究發(fā)現(xiàn)，S100P在結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、膽管癌等消化系統(tǒng)腫瘤組織中表達升高，且與腫瘤診斷和預(yù)后評估密切相關(guān)。因此，S100P有望成為結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、膽管癌等消化系統(tǒng)腫瘤早期診斷、預(yù)測進展和復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志物。

3.1 結(jié)直腸癌 隨著人們生活和飲食習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率逐年升高，已成為威脅人類生存的重要疾病之一。近年來，S100P與結(jié)直腸癌之間關(guān)系的研究越來越受到關(guān)注。結(jié)腸扁平腺瘤具有惡變潛能，Kita等[24]報道，與正常結(jié)腸黏膜相比，S100P在結(jié)腸扁平腺瘤中異常表達，提示S100P可區(qū)分正常結(jié)腸黏膜與扁平腺瘤，有助于早期內(nèi)鏡下切除扁平腺瘤，降低結(jié)腸癌的發(fā)病率。潰瘍性結(jié)腸炎患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險顯著提升，Brentnall等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，S100P與潰瘍性腸炎的臨床分級呈正相關(guān)，S100P可能成為預(yù)測潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)直腸癌發(fā)展的潛在生物標(biāo)志物。S100P與結(jié)直腸癌的關(guān)系密切。Dong等[26]收集91例結(jié)直腸癌患者的臨床資料(性別、年齡、腫瘤分期、腫瘤分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等)，并應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測結(jié)直腸癌組織及相應(yīng)正常結(jié)直腸組織中S100P蛋白的表達，進行Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌組織的S100P表達顯著高于相應(yīng)的正常結(jié)直腸組織；通過隨訪分析發(fā)現(xiàn)，S100P表達與腫瘤臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)均有密切聯(lián)系，但S100P表達與腫瘤分級和生存率無關(guān)。多項研究運用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測結(jié)直腸癌組織及其相應(yīng)正常組織S100P的表達發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌S100P 信使RNA表達顯著高于正常結(jié)直腸組織[13,27-28]。綜上所述，結(jié)直腸癌組織中S100P的表達高于相應(yīng)的正常組織，因此，S100P可能作為結(jié)直腸癌的新型腫瘤標(biāo)志物，用于區(qū)分結(jié)直腸癌與非癌組織。此外，S100P高表達與結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)等預(yù)后指標(biāo)存在一定聯(lián)系。Dong等[26]通過慢病毒表達載體，形成S100P過表達SW480細胞系，進行細胞增殖、遷移和侵襲實驗，雖未觀察到S100P過表達SW480細胞的增殖率增加，但說明S100P的過表達可促進結(jié)直腸癌細胞的遷移和浸潤。 通過敲低S100P表達進行結(jié)直腸癌細胞系的體外遷移及侵襲實驗，并對低表達S100P細胞移植小鼠體內(nèi)實驗的研究驗證了S100P表達的下調(diào)，結(jié)直腸腫瘤細胞的侵襲和遷移能力顯著降低[15]。劉峰等[29]利用基因芯片技術(shù)檢測3例患者組織中相關(guān)基因表達的研究證實，S100P是結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的上調(diào)基因之一。由此可見，S100P過表達可促進結(jié)直腸癌細胞的侵襲、遷移，提示S100P陽性的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后欠佳。

3.2 胰腺癌 胰腺癌的死亡率高、預(yù)后差，大部分患者確診時已為晚期，無法進行手術(shù)治療。早期診斷胰腺癌，尋找胰腺癌的特異性腫瘤標(biāo)志物是胰腺癌的研究重點。胰腺癌組織的S100P表達水平顯著高于正常胰腺組織[30-31]。Hu等[32]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，S100P在胰腺癌診斷中的總靈敏度和特異度分別為0.87(95%CI0.83～0.90)，0.88(95%CI0.82～0.93)，提示S100P具有高度敏感性和特異性，有望成為胰腺癌篩查的重要診斷標(biāo)志物。超聲引導(dǎo)下胰腺細針穿刺活檢有利于提高胰腺癌的檢出率。Dim等[33]納入62例超聲引導(dǎo)下胰腺癌細針穿刺組織，應(yīng)用免疫組織化學(xué)比較胰腺癌中5種蛋白(前列腺干細胞抗原、成束蛋白、間皮素、14-3-3σ和S100P)抗體的診斷特性發(fā)現(xiàn)，S100P顯示出最佳的診斷特征，診斷的靈敏度和特異度分別為90%和67%?？梢姡琒100P對胰腺癌具有重要的診斷價值，可能應(yīng)用于未來的臨床診斷。

胰腺癌患者大多數(shù)死亡原因是由轉(zhuǎn)移擴散引起，S100P與胰腺癌進展存在一定的關(guān)系。Dowen等[23]發(fā)現(xiàn)，S100P水平與胰腺上皮內(nèi)瘤變的損傷程度呈正相關(guān)，在早期胰腺的原位癌以及進展至具有侵襲性的胰腺導(dǎo)管腺癌中均起重要作用。Barry等[34]通過數(shù)據(jù)分析胰腺導(dǎo)管腺癌相關(guān)肝轉(zhuǎn)移的33個基因以及敲低S100P的胰腺癌細胞的轉(zhuǎn)移行為發(fā)現(xiàn)，S100P在胰腺癌細胞的血源性擴散中起關(guān)鍵作用。

3.3 肝癌 `S100P與肝癌關(guān)系的研究相對較少。Yuan等[35]對305例原發(fā)性肝癌標(biāo)本進行免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，肝癌組織中S100P過表達；并收集肝癌患者臨床病歷資料并進行單因素分析得出，S100P的表達與性別、甲胎蛋白、腫瘤分級、腫瘤分期、p53突變及β聯(lián)蛋白突變?nèi)笔в嘘P(guān)；多因素分析提示，S100P陽性的肝癌患者更易復(fù)發(fā)(P=0.018 9)，5年生存率較低(P=0.002 3)，證明S100P表達是原發(fā)性肝癌預(yù)后的獨立預(yù)測因素，S100P陽性的肝癌患者更應(yīng)嚴密監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)情況。臨床常用的肝癌標(biāo)志物為甲胎蛋白，S100P單獨或聯(lián)合甲胎蛋白能否增加肝癌的檢出率尚不明確。Ko等[36]應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)、蛋白質(zhì)免疫印跡法、細胞增殖實驗和劃痕實驗等多種方式，驗證S100P的表達可能與肝癌的致瘤性相關(guān)。Mao等[37]在研究對小窩蛋白1促進肝癌發(fā)生發(fā)展機制的研究發(fā)現(xiàn)，與小窩蛋白1相似，S100P亦可在缺氧條件下上調(diào)，提示小窩蛋白1可能通過S100P促進肝癌的轉(zhuǎn)移。

3.4 膽管癌 膽管癌難以早期確診，目前仍缺乏高特異性和高敏感性的早期診斷指標(biāo)。既往有研究發(fā)現(xiàn)，膽管細胞癌的S100P表達水平顯著高于正常膽管上皮組織[38-39]。Sato等[40]對S100A2、S100A4、S100A6和S100P在膽管癌發(fā)生中表達情況的研究發(fā)現(xiàn)，S100P在多步驟膽管癌變過程中表達的增加最顯著；并對膽汁中S100P表達進行測量發(fā)現(xiàn)，膽汁中S100P的濃度是膽管癌診斷的重要指標(biāo)。Aishima等[41]提出，S100P表達是早期膽管癌的強有力指標(biāo)，其表達增加與級膽管上皮內(nèi)瘤變的進展相關(guān)。

Lok等[42]的研究證實，S100P聯(lián)合其他相關(guān)蛋白組成免疫組織化學(xué)小組有助于區(qū)分原發(fā)性肝內(nèi)膽管細胞癌和轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌。Wu等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，膽管癌組織中S100P信使RNA的表達極高，并通過免疫組織化學(xué)證實，增加的S100P蛋白表達定位于膽管癌細胞質(zhì)或細胞核以及高度發(fā)育不良和發(fā)育異常的膽管，而不在正常膽管；此外，敲低S100P可上調(diào)凋亡相關(guān)因子的表達，促進膽管癌細胞的凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，S100P的過度表達與肝內(nèi)膽管癌患者總體存活率的降低有關(guān)，S100P陽性患者的預(yù)后較差[44]。S100P可能成為膽管癌的新型標(biāo)志物，其表達與膽管癌的診斷和預(yù)后相關(guān)。

3.5 胃癌和食管癌 胃癌中S100P的表達存在爭議，S100P在胃癌組織高表達及表達下調(diào)均有報道。Ge等[45]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中S100P的表達明顯高于正常組織，且與胃癌TNM分期及預(yù)后密切相關(guān)，S100P陽性者的5年生存率明顯降低。通過免疫組織化學(xué)檢測胃癌組織與癌旁組織的研究發(fā)現(xiàn)，S100P在胃癌組織中高表達，敲低S100P，胃癌細胞的集落形成能力下降，且凋亡加速，提示S100P是胃癌的致癌因子[46]。但Zhang等[47]篩選胃癌組織中上調(diào)與下調(diào)的基因發(fā)現(xiàn)，S100P在胃癌中表達下調(diào)。另有研究發(fā)現(xiàn)，與S100P陰性胃癌患者相比，S100P陽性胃癌患者的預(yù)后較好[48-49]。Liu等[50]發(fā)現(xiàn)，S100P在胃癌組織及正常胃組織的表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前，S100P在胃癌中的表達及臨床意義尚不明確，仍需更多相關(guān)研究的確定。

國內(nèi)外對食管癌中S100P表達情況的研究極少。通過篩選食管癌與癌旁組織的相關(guān)基因發(fā)現(xiàn)，S100P是食管癌的下調(diào)基因之一[51-52]。但目前尚不能確定S100P表達與食管癌存在聯(lián)系。

4 S100P在消化系統(tǒng)腫瘤治療中的價值

異常表達的S100P與結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、膽管癌等多種消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且S100P的表達水平對化療藥物的敏感性有重要影響，因此，S100P成為消化系統(tǒng)腫瘤靶向治療的重要靶點。

目前，抑制S100P作用的藥物或方法主要有3類：①小分子抑制劑。小分子抑制劑可與配體競爭結(jié)合位點，從而抑制S100P與配體的相互作用，阻斷下游信號的激活。色甘酸作為抗過敏藥，可與S100P結(jié)合。Arumugam等[53]的研究發(fā)現(xiàn)，色甘酸與S100P結(jié)合可干擾S100P與RAGE的相互作用，抑制核因子κB信號通路的激活，從而抑制小鼠胰腺癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并增加吉西他濱在胰腺癌治療中的有效性。由于實現(xiàn)色甘酸有效性所需的濃度較高，Arumugam等[54]設(shè)計并合成了色甘酸類似物5-甲基色甘酸，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，5-甲基色甘酸與色甘酸的作用效果一致，但效率更高。但色甘酸及其類似物也存在一些缺陷。Arumugam等[53]認為，色甘酸與S100家族其他成員結(jié)合較與S100P結(jié)合缺乏特異性。②單克隆抗體。單克隆抗體可在胞外阻斷S100P與配體的相互作用。Dakhel等[55]發(fā)現(xiàn)，抗S100P抗體可阻斷S100P的細胞外活性，能有效抑制胰腺癌細胞的增殖和肝轉(zhuǎn)移，有望成為胰腺癌的治療藥物。目前，對單克隆抗體的研究較少，仍需進一步的探索。③反義RNA。反義RNA與S100P信使RNA結(jié)合導(dǎo)致其降解，從而降低S100P的表達水平。Jiang等[56]使用慢病毒介導(dǎo)的RNA干擾敲低結(jié)腸癌細胞中S100P的基因表達，從而抑制結(jié)直腸癌細胞的增殖、浸潤及遷移。Shen等[15]通過敲低S100P抑制結(jié)直腸癌細胞遷移及侵襲。此外，亦有通過降低S100P的表達促進膽管癌[43]、胃癌[46]中腫瘤細胞凋亡的相關(guān)報道。目前，通過反義RNA可達到基因治療的目的。以上3種方法均可達到抑制S100P在消化系統(tǒng)腫瘤中表達的作用，但相關(guān)研究均為體外研究，尚存在一定的局限性。

多項研究發(fā)現(xiàn)，S100P的表達水平與結(jié)直腸癌[26]、胰腺癌[57]和胃癌[45]等對化療藥物的敏感性密切相關(guān)，因此，S100P異常表達患者采用化療聯(lián)合S100P靶向治療策略將有望增強對化療藥物的敏感性，改善療效。

5 小 結(jié)

S100P的表達水平與多種消化系統(tǒng)腫瘤的惡性程度、臨床分期、淋巴轉(zhuǎn)移情況等密切相關(guān)，可在結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、膽管癌等消化系統(tǒng)腫瘤中異常表達，并可作為預(yù)測腫瘤進展及生存期的指標(biāo)，是早期診斷的重要標(biāo)志物。隨著對S100P的深入研究，S100P靶向治療已成為目前的研究熱點，聯(lián)合化療有望為S100P陽性腫瘤患者提供新的治療思路，期待制定出更加優(yōu)化的消化系統(tǒng)腫瘤治療方案，為消化道腫瘤的臨床治療帶來幫助，使更多的患者獲益。