熱射病與多臟器損傷的研究進展

王 明，王紅偉，張嘉慧，康 燕，劉江偉，李 驁

(1.新疆軍區(qū)總醫(yī)院a.藥劑科b.特殊環(huán)境醫(yī)學重點實驗室，烏魯木齊 830000; 2.石河子大學醫(yī)學院，新疆 石河子 832000；3.解放軍69240部隊醫(yī)院超聲科，烏魯木齊830011)

熱射病作為熱應激的最嚴重形式，是指高溫環(huán)境下，機體的體溫調(diào)節(jié)功能失調(diào)，機體的核心體溫>40 ℃，導致伴有譫妄、抽搐、昏迷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙和多器官不同程度損傷的疾病，該病的死亡率較高[1]。近年來隨著戈壁沙漠地區(qū)礦產(chǎn)資源的開發(fā)利用、作業(yè)人員的增多、部隊軍事訓練任務和公安干警反恐維穩(wěn)工作的不斷加強，夏季熱射病及熱射病的發(fā)生率呈逐年升高的趨勢。勞力型熱射病是影響我軍戰(zhàn)斗力的嚴重疾病，主要表現(xiàn)為高強度體力運動誘發(fā)的意識障礙、橫紋肌溶解、彌散性血管內(nèi)凝血、急性多臟器功能障礙等[2]。目前，人們對熱射病的重視程度不夠，了解熱射病的發(fā)病機制，掌握熱射病狀態(tài)下多系統(tǒng)、器官功能損傷的特點及變化規(guī)律，有助于預防和治療該病。現(xiàn)就熱射病的發(fā)病機制、多臟器損傷的特點及相關(guān)機制進行綜述，以期為熱射病的早期診斷治療、多臟器損傷的保護以及臨床救治提供參考。

1 損傷機制

1.1 直接熱損傷 機體主要通過皮膚散熱，當外界溫度過高，直接對皮膚造成損傷，進而使機體的核心溫度上升。Gathiram等[3]研究發(fā)現(xiàn)，隨著動物體溫的升高，血漿內(nèi)毒素的水平也會升高，使用糖皮質(zhì)激素可以防止熱射病動物血漿內(nèi)毒素水平的升高。在高溫環(huán)境下，使用糖皮質(zhì)激素預處理動物后，雖然血漿內(nèi)毒素的水平未升高，但動物仍然發(fā)生了熱射病，這說明高溫會直接造成組織損傷。暴露時間不同，損傷程度也不同。體溫急劇升高，短時間提高了細胞化學反應的速率，引起代謝過程紊亂，能量代謝障礙和代謝產(chǎn)物的積聚也會導致細胞損壞[4]。在分子水平，機體核心溫度達43～45 ℃，熱激蛋白(heat shock protein,HSP)失去保護作用，無法阻止變性蛋白的不可逆聚集，改變了蛋白質(zhì)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)[5]；在細胞水平，蛋白質(zhì)變性導致細胞結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，細胞膜、細胞器、細胞核等損傷，大面積細胞和細胞器的損傷最終導致了器官功能衰竭。Audet等[6]研究發(fā)現(xiàn)，熱應激誘導了活性氧的產(chǎn)生，增加了線粒體凋亡。

1.2 炎癥反應和氧化應激反應及凋亡因子 熱損傷除了會直接造成組織和細胞損傷外，還會引起內(nèi)環(huán)境變化，通過炎癥反應、氧化應激反應以及激活凋亡因子等加重細胞和器官的損傷，繼而造成全器官功能衰竭，造成器官不可逆性損傷。 Tu等[7]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠白細胞介素(interleukin，IL)-1β、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)以及丙二醛的水平升高。此外，細胞缺血損傷、器官功能障礙等造成了血漿尿素氮、肌酐、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天氨酸轉(zhuǎn)氨酶以及堿性磷酸酶的水平升高，進而又加重了組織器官損傷的程度。炎癥小體在介導由組織損傷引發(fā)的無菌性炎癥中起重要作用[8]。熱射病可以激活依賴高遷移率族蛋白-1的炎癥小體，從而激活caspase系列凋亡因子，已經(jīng)激活的炎性因子如IL-1β也會繼續(xù)加重細胞損傷[5]。光學顯微鏡下，熱射病大鼠海馬組織水腫，細胞凋亡率升高，丙二醛、一氧化氮合酶以及活性氧的水平增加，而超氧化物歧化酶的水平下降，全身炎癥反應水平升高[9]。Chen等[10]研究發(fā)現(xiàn)，使用酶聯(lián)免疫吸附實驗評估熱射病大鼠血清中TNF-α、IL-1β以及IL-6的水平，并使用末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶脫氧尿苷三磷酸缺口檢測主動脈內(nèi)皮細胞的凋亡數(shù)量發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠血清TNF-α、IL-1β以及IL-6的水平顯著升高，主動脈內(nèi)皮細胞凋亡數(shù)量增加。熱射病造成腸道和其他器官損傷后，細胞毒性、凝血功能障礙以及全身炎癥反應綜合征之間相互作用，使機體的損傷加重，進而造成多器官衰竭，多器官系統(tǒng)衰竭是死亡的最終原因[11]。內(nèi)毒素的增多會造成大量炎性因子產(chǎn)生，導致炎癥反應，進而加重細胞和器官的損傷[12-13]。

2 熱射病導致器官損傷

2.1 熱射病導致腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷 熱射病往往導致多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，其中神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)病率為30%[14]。高熱引起的炎癥反應可直接和間接造成腦細胞和神經(jīng)細胞不同程度的損傷，導致患者出現(xiàn)譫妄、抽搐、昏迷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。Yi等[15]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病通過溶酶體功能障礙和自噬誘發(fā)腦損傷。Chao等[16]對熱射病大鼠下丘腦的研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦的損傷與血腦屏障破壞、氧化應激反應及炎癥反應有關(guān)：熱射病誘導的血腦屏障破壞與膠質(zhì)纖維酸性蛋白的上調(diào)有關(guān)，氧化應激與胞質(zhì)脫氫酶-1的上調(diào)有關(guān)，促炎細胞因子的過度產(chǎn)生與微管解聚蛋白1的下調(diào)有關(guān)，缺血性損傷和凋亡與L-乳酸脫氫酶的上調(diào)相關(guān)，并與二氫胱氨酸酶相關(guān)蛋白和14-3-3 Zeta異構(gòu)體蛋白的下調(diào)相關(guān)。

Chauhan等[17]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病誘導大鼠下丘腦中的神經(jīng)炎癥，造成單胺和谷氨酸含量不平衡，從而導致體溫調(diào)節(jié)紊亂。Tao等[9]通過顯微鏡觀察到熱射病大鼠的海馬組織水腫、凋亡率增加。選擇性順行性遺忘癥與熱射病后海馬損傷有關(guān)[18]。Tseng等[19]研究發(fā)現(xiàn)，高溫導致小鼠下丘腦的缺血、缺氧以及氧化損傷，同時造成下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸損傷。Liu等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，熱射病組大鼠TNF-α和IL-1β的水平升高，同時伴有凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間延長以及D-二聚體增加,局部腦血流量下降，同時炎性因子也會加重腦細胞損傷及甚至導致死亡。Wen等[21]的研究顯示，大鼠核心體溫達40 ℃的熱射病狀態(tài)時，血紅素加氧酶-1(hemeoxygenase-1，HO-1)信使RNA的水平達到峰值；熱暴露后1 h，HO-1蛋白的表達水平達到最高值。提示HO-1是一種對熱致腦損傷有保護作用的因子。但Li等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠熱射病時HO-1表達的增加能夠加重小腦浦肯野細胞損傷。

降鈣素基因相關(guān)肽對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能有積極作用。Lu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病+降鈣素基因相關(guān)肽組大鼠的腦電圖表現(xiàn)為短至長期的α波、低電壓β波以及大量間歇δ波和θ波，出現(xiàn)輕微的神經(jīng)細胞病理損傷，并伴有神經(jīng)細胞體積縮小、核固縮，部分核膜消失，細胞壞死。

綜上所述，熱射病狀態(tài)下，大腦不同部位對熱應激的敏感程度和應激能力不同，隨著暴露時間的延長，會出現(xiàn)不同程度的損傷，表現(xiàn)出不同癥狀。采取物理降溫、藥物預防等相應措施降低體溫，縮短大腦高溫暴露時間，將會減緩熱射病對大腦損傷程度，對大腦的預后有積極意義。

2.2 熱射病導致心臟損傷 心臟是人體最重要的器官，也是熱射病損傷的重要器官之一。熱射病導致心臟損傷的機制以及損傷程度的評估尚不清楚。Zhou等[23]研究發(fā)現(xiàn)，隨著沙漠干熱環(huán)境熱射病程度的加重，熱射病大鼠的生理指標和器官功能也有不同程度的損傷。Crandall和Wilson[24]研究發(fā)現(xiàn)，熱應激期間通過增加心肌收縮力可使得心率、心排血量增加2倍。高溫導致機體水分快速消耗，致使中心血容量不足。為滿足機體需要心臟會繼續(xù)增加心肌收縮力，從而加重心臟負擔，最終導致心肌細胞損傷和心臟驟停。黃潑潑等[25]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠血清磷酸肌酸激酶、肌酸激酶同工酶以及乳酸脫氫酶的水平顯著升高；心肌間血管早期即出現(xiàn)明顯的擴張、充血、出血，并隨著暴露時間的增加，損傷程度加重；電鏡下發(fā)現(xiàn)，心肌細胞溶酶體破裂，線粒體及其他細胞器損傷，毛細血管內(nèi)皮細胞增生，隨暴露時間的延長，損傷程度加重。溶酶體破裂，大量溶酶體特別是蛋白水解酶釋放，引起部分細胞自溶，心肌細胞發(fā)生壞死，心肌收縮力減弱。Quinn等[26]研究發(fā)現(xiàn)，嚴重熱射病大鼠病程達24 h，表現(xiàn)為心動過速、低血壓和低體溫，同時心臟誘導型一氧化氮合酶的表達增加14倍。

Wang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，熱應激可通過血管緊張素Ⅱ信號轉(zhuǎn)導途徑增加氧化應激，并引起心肌細胞凋亡。因此，靶向血管緊張素Ⅱ信號通路可能是預防和治療熱應激引起的心血管疾病的有效途徑。Quinn 等[28]通過分析熱射病大鼠的血漿成分發(fā)現(xiàn)，心臟肌鈣蛋白增加40倍，符合心力衰竭的診斷；組織病理學提示大鼠心肌出現(xiàn)梗死。Audet等[6]提出，肌鈣蛋白可用于預測熱射病時臟器的損傷程度。熱應激引起HSP的表達增加，而HSP對熱射病大鼠的心臟損傷有一定的保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，HSP70和蛋白激酶都參與了抗熱射病，HSP70可通過增加熱射病大鼠心臟的機械效率和動脈彈性改善低血壓[29-30]。Lin等[31]研究發(fā)現(xiàn)，褪黑激素可通過減輕氧化應激和炎癥，減輕熱射病引起的心肌損傷。熱射病可造成心臟細胞和功能的損傷，心肌細胞不可再生，心肌損傷后預后比較差，因此預防心臟損傷的措施更為關(guān)鍵。

2.3 熱射病致肝損傷 肝損傷是熱射病的常見并發(fā)癥，多為患者死亡的直接原因。熱射病對肝臟的損傷與熱直接損傷肝細胞和炎癥反應間接導致的肝細胞功能障礙有關(guān)，兩者密不可分，最終造成肝損傷，甚至肝衰竭。Kawasaki等[32]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病組大鼠出現(xiàn)廣泛的肝細胞壞死和核崩潰，血漿蛋白C的表達受到抑制，血漿凝血酶-抗凝血酶復合物水平升高，血漿細胞因子和血漿高遷移率族蛋白-1的水平也升高。對大鼠熱射病模型的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥小體依賴IL-1β激活和肝細胞凋亡介導熱射病誘導的肝損傷，同時發(fā)現(xiàn)高遷移率族蛋白-1在炎癥小體激活中發(fā)揮重要作用[7]。Chen等[33]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病起始時肝臟庫普弗細胞增加，其分泌的TNF-α、IL-1β、IL-6等也增多。庫普弗細胞是肝臟的常駐巨噬細胞，可能是炎癥細胞因子的主要來源。血必凈具有抑制庫普弗細胞分泌細胞因子的能力，從而緩解熱射病引起的全身性炎癥反應綜合征和大鼠肝損傷[33]。Chen等[34]研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子巨噬細胞炎癥蛋白-1α可增加庫普弗細胞的炎癥反應和炎性因子的分泌，且c-Jun 氨基端激酶是激活肝臟炎癥的起始信號。Tsai等[29]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠肝臟中蛋白激酶的水平顯著降低，腺苷一磷酸激活的蛋白激酶具有抗熱射病作用。

2.4 熱射病致肺損傷 急性肺損傷在熱射病中的發(fā)生率較高[35]。Xu等[36]研究認為，血管通透性增高導致的急性肺損傷和呼吸窘迫綜合征是熱射病的中心環(huán)節(jié)。張波等[37]的研究提示，沙漠干熱環(huán)境導致的熱射病可造成大鼠肺損傷，且隨著熱射病程度的加重而加重，提示沙漠干熱環(huán)境下熱射病的治療應注意加強對肺損傷的預防和保護。熱射病大鼠肺損傷的病理表現(xiàn)為間質(zhì)血管擴張充血，隨著暴露時間的延長，充血程度加重，肺泡腔出血以及肺泡上皮細胞脫落，最終導致肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，肺組織損傷[38]。Chang等[39]研究發(fā)現(xiàn)，在熱暴露前24 h大鼠靜脈注射HSP70抗體，能誘導HSP70的過度表達，明顯減弱熱應激引起的急性肺水腫、炎癥以及缺血性和氧化性肺損傷。周耿標等[40]研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁可減輕熱射病引起的急性肺損傷時的肺水腫和炎性滲出。Tong等[41]的前瞻性動物實驗發(fā)現(xiàn)，腸系膜淋巴管結(jié)扎顯著改善了熱射病大鼠的急性肺損傷，改善了肺功能指標，包括動脈血氧分壓、pH、動脈血二氧化碳分壓、乳酸，降低了TNF-α，IL-1β、IL-6的水平以及肺過氧化物酶活性，改善了肺通透性，抑制了肺血管內(nèi)皮血管性血友病因子的表達。腸系膜淋巴管結(jié)扎可能在熱射病大鼠病程中發(fā)揮肺損傷保護的作用。這些保護因素為熱射病肺損傷的防治提供了思路。

2.5 熱射病致腸損傷 腸是人體重要的消化器官，腸損傷也是熱射病常見的并發(fā)癥之一。Novosad等[42]研究發(fā)現(xiàn)，嚴重缺氧或高熱時，大鼠空腸和回腸的通透性升高，小腸近端區(qū)域?qū)毙詰ふT導的損傷敏感性增加，十二指腸損傷可能是腸道屏障破裂引起急性炎癥反應導致的。Yi等[43]研究發(fā)現(xiàn)，熱應激通過細胞內(nèi)活性氧物質(zhì)的積聚、溶酶體-線粒體凋亡途徑的激活以及組織蛋白酶B的釋放，導致小腸組織和上皮細胞凋亡。熱應激首先破壞腸黏膜屏障，導致各種細菌對腸的損傷程度加重。Tang等[44]研究發(fā)現(xiàn)，熱應激會增加內(nèi)毒素的水平，而熱應激和內(nèi)毒素均會導致腸上皮細胞損傷，并誘發(fā)細胞凋亡。Xiao等[45]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病使大鼠腸滲透性和血漿內(nèi)毒素水平升高。Wang等[46]研究發(fā)現(xiàn)，水通道蛋白的表達可調(diào)節(jié)腸滲透性，造成空腸損傷。Phillips等[47]研究表明，IL-6早期內(nèi)源性表達對器官損傷和炎癥發(fā)展有保護作用。二十碳五烯酸顯著降低了腸滲透性和血漿內(nèi)毒素水平，有效減輕了熱量引起的腸功能障礙[45]。Zhang等[48]研究發(fā)現(xiàn)，熱應激下，腸道脂肪酸結(jié)合蛋白和過敏相關(guān)二胺氧化酶升高。兩者的水平可反映熱射病患者腸黏膜屏障功能的改善。因此，早期檢測、積極預防可有效減輕腸損傷。

2.6 熱射病致腎損傷 盡管經(jīng)過大量動物研究和臨床研究，長期高熱損傷的細胞內(nèi)機制仍不清楚，特別是在腎臟中。King等[49]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠血漿肌酸激酶的水平顯著升高，橫紋肌溶解，從而使血液肌紅蛋白的含量增加[50]。大量蛋白通過腎小球會增加腎小球的負擔，并造成阻塞。多器官損傷導致血液各種炎性因子及大量內(nèi)毒素釋放，造成低電解質(zhì)[51]，導致腎小管、集合管損傷，進一步造成急性腎損傷[52]。光鏡下可見熱射病大鼠腎小管組織水腫及壞死，24 h白細胞浸潤最多，TNF-α和IL-6水平升高[53]。Ganesan等[54]研究發(fā)現(xiàn)，在熱應激24 h和72 h后，大鼠血漿內(nèi)毒素和TNF-α水平升高，熱應激通過核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)激活炎癥反應[55]。肇寅輝等[56]發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠腎組織中IL-1β、IL-6、TNF-α以及NF-κB p65的表達增加。同時發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能通過抑制NF-κB的表達，降低腎臟細胞的炎性水平，從而減輕熱射病大鼠的腎損傷[56]。

3 小 結(jié)

熱射病可造成不同器官不同程度的損傷，且預后差，死亡率高。直接損傷以及應激條件下的炎性因子、免疫因子等是熱射病致多器官損傷的主要原因。熱射病造成大腦及神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)損傷的預后最差，這可能與神經(jīng)、心肌細胞不可再生有關(guān)。此外，不同器官對熱應激的敏感程度不同，機體采取的自我保護措施對每一個器官的保護效果也不一樣。目前對于熱射病的發(fā)病機制及器官損傷的防治方法還未完全明了，了解熱射病對各器官的損傷特征，有助于早期熱射病的診斷，早期診斷并采取降溫措施，同時行液體復蘇和電解質(zhì)替代治療，將明顯改善熱射病的預后。