2018美國眼科學會干眼指南解讀△

邵毅 石文卿

干眼(dry eye disease，DED)是眼科的常見病，其由于淚液的量或質的異常引起的淚膜不穩(wěn)定和眼表面損害而致眼部不適，是以視力下降、眼部干澀、異物感、燒灼感為臨床表現(xiàn)的眼表炎癥。隨著電子產品的普及，DED的患病率不斷升高，引起了眼科醫(yī)師們越來越高的關注。

美國眼科學會(American Academy of Ophthalmology，AAO)是世界上最大的眼科醫(yī)師學會，旨在為各種眼科疾病制定診斷與治療標準，從而推動眼科專業(yè)的發(fā)展。AAO出臺的2018年DED臨床指南(Dry Eye Syndrome Preferred Practice Pattern，DEs PPP)對DED的定義、流行病學、病理生理、檢測手段、管理治療等多個方面進行了闡述。本文將就以上幾個方面對2018年DED指南進行解讀。

1 2018 AAO DED指南與DEWS TFOS Ⅱ相比的更新要點

本次指南是在參考國際干眼新共識(Dry Eye Workshop The Tear Film and Ocular Surface Society Ⅱ，DEWS TFOS Ⅱ)的基礎之上完成的，更新的要點如下[1]：(1)最新的AAO DED指南與DEWS TFOS Ⅱ相比，突出強調了DED易發(fā)生于角膜手術、白內障手術、屈光手術之后，同時這些手術也可能會加重DED患者的病情。(2)最新的AAO DED指南提出，在一項前瞻性、多中心大規(guī)模試驗中發(fā)現(xiàn)，臨床上一直推薦使用的不含乙酯的ω-3脂肪酸產品與安慰劑相比，在改善患者癥狀方面無明顯差異。(3)最新的AAO DED指南特別強調了DED與干燥綜合征的關系。調查表明，大約1/10的DED患者同時患有干燥綜合征，并且在相關研究中發(fā)現(xiàn)在自身免疫性疾病中，原發(fā)性干燥綜合征是惡性腫瘤最強相關的危險因素。(4)最新的AAO DED指南提出，DED患者經治療后出現(xiàn)DED癥狀和體征(如眼部刺激、發(fā)紅、黏液排出)減輕、視力水平得到保持甚至改善，或者眼表損傷程度減輕是治療有效的標準。(5)在DEWS TFOS Ⅱ中就提出了對患者進行有關DED病情、管理、治療和預后的教育；而在最新的AAO指南中，進一步強調了患者教育的重要性，將教育患者了解疾病的慢性性質并為其治療提供具體指導，上升為教育應作為照顧DED患者最重要的方面。(6) AAO最新的DED指南還指出，有必要根據患者病情的嚴重程度及其對治療的反應進行轉診。在治療效果不理想或懷疑有系統(tǒng)性疾病的中度至重度病例中，建議及時轉診至對這些疾病的管理有豐富知識和經驗的眼科醫(yī)生處。這充分顯示臨床上提高了對DED的重視程度。(7)在DED的經濟負擔方面，DEWS TFOS Ⅱ強調了DED患者的工作效率降低帶來的經濟損失是其社會經濟負擔的主要來源，而最新的AAO DED指南將DED的社會經濟負擔描述得更加全面，不僅體現(xiàn)在間接經濟損失上，也體現(xiàn)在醫(yī)療費用帶來的經濟損失上。

2 DED的定義及流行病學

AAO在最新的DEs PPP中將DED定義為：“DED是由于淚液分泌減少或者淚膜穩(wěn)定性下降而出現(xiàn)的一組癥候群，常伴隨眼部不適、視覺癥狀以及眼表炎癥?！边@與DEWS TFOS Ⅱ的觀點保持一致。此定義更加突出了DED是一系列癥狀群而不再是單一的疾病，表明對其病因和治療的認識變得更加全面。

2018 DEs PPP指出，由于難以通過單一檢測手段確診DED，且缺乏較為統(tǒng)一的定義，所以DED的流行病學研究受到限制。盡管有臨床研究表明，在接受綜合檢查的2127例門診患者中，有17%被診斷患有DED，但這個結果可能無法代表總體人口的患病情況，因為不同的標準可能帶來不同的結果[2]。AAO在最新的指南中總結了部分地區(qū)和年齡的DED患病情況。

在澳大利亞墨爾本進行的一項研究中，共有926位年齡在40～97歲的受試者參加了調查。其中16.3%的受試者淚液分泌試驗結果較低(≤8 mm)，10.8%的受試者孟加拉玫瑰紅活體染色評分較高(≥4 mm)[3]。在美國比弗丹對3722名參與者進行的一項眼科研究中，60歲以下和80歲以上自報DED癥的患病率分別為8.4%和19.0%，總體患病率為14.4%[4]。而在中國石河子大學對1203名 18～23歲大學生調查顯示，DED患病率為63.5%[5]。

在不同性別中，DED的患病率也有所不同。在一項納入了25 444名男性的健康研究中，50～54歲的男性與80歲以上的男性中，DED的患病率從3.9%上升到7.7 %[6]。類似地，在對超過39 000名女性進行的健康研究中，50歲以下女性DED的患病率為5.7%，而在75歲以上的女性中達到了9.8%[7]。這兩項研究對DED的定義均為不斷或經常報告的眼部干燥和刺激癥狀。

3 DED的危險因素

高齡和女性以及長時間使用電子設備仍被認為是DED的危險因素[3-4，8]。另外，最新的DEs PPP中特別地提出了使用含有苯扎氯銨的青光眼藥物[9-10]和類風濕性關節(jié)炎也為DED的危險因素[11-12]。指南還指出注射肉毒桿菌毒素和DED也存在一定關系[13-14]。干眼的危險因素還包括屈光手術、翼狀胬肉、糖尿病、移植物抗宿主病等與疾病相關因素；低濕度環(huán)境、紫外線照射、氣候干燥、高原缺氧等與環(huán)境相關因素；必需脂肪酸缺乏及維生素A缺乏等營養(yǎng)素相關因素；性激素相關因素以及視頻終端使用、配戴隱形眼鏡等生活方式相關因素等。

除此之外，最新指南的一個亮點是詳細地闡述了不同危險因素下的DED患病情況，使結論更具說服力。如一項基于中國社區(qū)的大型研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者[平均年齡(68.9±8.9)歲]DED患病率為17.5%，在代謝控制不良的患者中其患病率可能會更高[15]。

4 病理生理學

AAO在TFOS DEWS Ⅱ的基礎上對DED的發(fā)病機制進行了整理。在最新的PPP指南中，沿用了TFOS DEWS Ⅱ的分類，仍然將DED分為2類，即蒸發(fā)過強型DED和淚液缺乏型DED。蒸發(fā)導致的淚液高滲為二者共同的機制[16-17]。最新DED PPP指南將眼表和淚腺功能看作一個整體[18]，這一整體的疾病或者功能障礙會導致淚膜穩(wěn)定性下降，從而導致眼刺激癥狀和眼表面上皮受損。淚液分泌和清除減少會激發(fā)眼表可溶性和細胞介質的炎癥反應[19-20]。臨床和基礎研究均表明上述炎癥反應在DED的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色。

5 DED的檢測手段

目前難以通過單一的檢測方法確診DED，臨床醫(yī)師常常需要通過綜合多種檢測結果來評估患者的病情。常用的檢測方法有淚河高度測定、淚膜破裂時間、淚膜滲透壓測試、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)測定、淚液分泌試驗(Schirmer test)、熒光素染料消失試驗、淚膜破裂試驗(tear break-up time test)、眼表染色、淚腺功能測試等。其中，淚膜滲透壓測試一直被認為是DED的標志性檢測方法[21]，其改變可能提示淚液脂質、蛋白、無機成分的變化，并且已經被美國食品和藥物管理局批準用于DED的即時檢測。但是淚膜滲透壓水平有時會與臨床癥狀或體征不符，其特異性和敏感性均較低，故現(xiàn)在已不再作為DED診斷的金標準，而是作為次要標準提供參考。隨著時間的推移或在不同的條件下進行淚膜滲透壓測試，并結合患者的臨床情況更有助于進行DED的診斷。MMP-9指標異常提示眼表存在炎癥反應。盡管并不能通過該指標來區(qū)分DED與其他感染性眼表疾病，但可以用其來評估病情狀態(tài)的變化以及指導治療[22-23]。最新的DEs PPP指南指出，淚液分泌試驗可以用來評估淚液的產生情況，但是由于在同樣的情況下會產生不同的結果，所以不應作為診斷DED的唯一標準[24-25]。一般認為未經麻醉的患者5 min內試紙條潤濕≤10 mm提示存在異常[26]。熒光素染料消失試驗是通過將熒光素染料滴入眼表面，然后與已經放置在眼表面上的Schirmer條帶進行對比來評估染料的清除率[27-28]，從而評估淚液產生量、淚液體積和淚液排出量。臨床中也可通過淚膜破裂試驗測量淚液破裂時間來評估眼表狀況，時間小于10 s提示異常。淚膜迅速破裂常見于淚液缺乏型DED和瞼板腺疾病[28]。除此之外，眼表染色中角膜或球結膜著色或者淚腺功能測試中淚液乳鐵蛋白水平降低均提示眼表異常。其中淚河高度測量應在淚膜破裂時間檢查等強制性眨眼動作前完成。

6 DED的治療與分層管理

6.1 DED治療的臨床目標AAO最新DEs PPP提出了治療DED的臨床目標：(1)確定DED的診斷，并將其與其他可能導致眼部炎癥刺激癥狀并會使患者的護理和淚液缺乏復雜化的病因區(qū)分開來。(2)明確導致DED發(fā)生的局部或者全身因素。(3)推薦適當的治療方法。隨著干眼研究的深入，治療方案也逐漸多樣。包括抗炎藥物、抗氧化劑、促泌劑、激素替代治療、淚點栓塞等，近期也有研究報道血源性滴眼液有助于DED的治療[29]。選擇合適的治療方案對患者治療意義重大。(4)防止臨床癥狀進一步惡化，做到隨時關注患者病情變化及全身情況。(5)注重DED的教育并讓患者親身參與治療，減輕患者的不適感。有DED癥狀的患者通常有許多致病因素，當務之急是治療任何可以治療的致病因素。若有全身性疾病(如干燥綜合征)導致的DED，則應在治療DED的同時著重治療全身性疾病。如果沒有同時解決DED的致病因素，單純的淚液置換通常是不成功的。在指南中還特別強調了對患者的教育是成功治療的一個重要方面。眼科醫(yī)師應教育患者了解DED的自然病程以及其慢性性質。這提示對干眼的臨床治療已經不僅僅把改善患者癥狀作為最終目標，更應該讓患者有能力親自參與到干眼的管理之中，以達到減少復發(fā)、減少疾病慢性化的目的。

6.2 DED的分級管理最新的DEs PPP沿用并進一步更新了TFOS DEWS Ⅱ的分級管理，以便眼科醫(yī)師在臨床治療中合理選擇干預措施。在癥狀不嚴重時，以消除干眼誘因為主。在此階段醫(yī)師應重視對患者進行醫(yī)學教育的作用，改變患者的局部環(huán)境，提醒患者注意眼部衛(wèi)生，適當熱敷雙眼以緩解眼部不適。同時更換或停用可能加劇癥狀的全身或局部藥物，再配以各種類型人工淚液(如果合并瞼板腺功能障礙應選用含有脂質成分的人工淚液)。如果上述措施不足以改善癥狀，提倡采取多種措施全方位進行治療，可使用不含防腐劑的人工淚液，此階段可以口服對癥藥物。在夜間用涂抹軟膏或使用加濕器改善環(huán)境濕度，同時繼續(xù)使用物理療法，酌情使用淚道栓塞和濕房鏡，條件具備可用茶樹油治療蠕形螨。如果上述措施效果仍不理想則需要進行更加強效的干預，比如佩戴治療性隱形眼鏡(如軟性繃帶鏡、硬性鞏膜鏡)，使用自體/異體血清滴眼液或者口服促淚液分泌類藥物。病情仍未好轉應考慮延長局部糖皮質激素的使用時間，并依據患者病情選擇羊膜移植、淚點栓塞術。

6.3 DED的分類治療TFOS DEWS Ⅱ中將蒸發(fā)過強型DED按照蒸發(fā)程度分成輕中重3度，而最新DEs PPP中則直接分為輕度DED、中度DED和重度DED，并對每種類型提出了具體的治療措施。

6.3.1 輕度DED如果只有輕微癥狀但體征不明顯者，只需使用人工淚液即可；若患者已經確診輕度DED，要消除潛在的致病因素，比如減少抗組胺劑或利尿劑的使用、減少激素類藥物的使用、減少吸煙和暴露于二手煙環(huán)境、減少環(huán)境通風提高環(huán)境濕度。AAO特別指出，吸煙與DED有關，因為研究發(fā)現(xiàn)其對角膜前淚膜的脂質層和淚蛋白有不良影響[30-31]。對合并瞼緣炎的患者，應該同時治療瞼緣炎[32]。由倒睫、眼球突出、瞼內翻或瞼外翻導致的眼瞼畸形也應同時得到矯正。

6.3.2 中度DED在輕度DED的治療基礎之上，藥物、手術和其他治療可能有助于緩解中度DED的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，0.5 g·L-1環(huán)孢霉素滴眼液有助于改善中重度DED的癥狀和體征，促進淚液分泌，改善患者眼表環(huán)境，治療效果良好[33]。實驗證明0.5 g·L-1環(huán)孢霉素滴眼液針對輕、中、重DED患者的有效率分別是74%、72%和67%[34]。近年來有報道顯示，淚道栓塞術也被用于中重度DED的治療，然而淚道栓塞容易繼發(fā)感染，并且與溢淚、淚小管炎、淚囊炎和角膜炎的發(fā)生有關[35-36]。除此之外還可以使用濕房鏡、加濕器、鼻內神經刺激和唇黏膜及小唾液腺移植等療法[37]。

6.3.3 重度DED最新的DEs PPP指南中強調了對重度DED患者要注意其他基礎疾病的治療。同時也可行多種藥物的聯(lián)合治療。對于患有干燥綜合征的患者，可以使用口服藥物治療嚴重DED[38-40]。對于合并絲狀角膜炎的患者，可以通過清理絲狀物或局部使用黏液溶解劑如體積分數10%乙酰半胱氨酸來治療。軟性角膜接觸鏡能有效防止絲狀角膜炎的復發(fā)，但如果患者DED癥狀較嚴重，則可能耐受性差。通過熱或激光燒灼來實現(xiàn)永久性淚點阻塞也是治療方法之一，但由于其不可逆性，該方法在臨床上的應用較少。硬性鞏膜鏡已經成功用于治療常年重度DED患者[41-42]。但是使用角膜接觸鏡必須考慮角膜感染的風險。

綜上所述，現(xiàn)有的治療策略大多集中在增加眼表濕度和降低其滲透壓和炎癥、口服藥物和改善眼部表面的氧化狀況和代謝調節(jié)。DEs PPP中提出的上述分級管理和分類治療有助于臨床醫(yī)師對干眼患者進行更加合理的治療和管理。

7 總結

AAO最新的DEs PPP指南是TFOS DEWS Ⅱ的繼承和發(fā)展，更加明確了DED是由各種病因共同作用導致的一系列癥狀群，同時突出了對患者的教育、對基礎疾病治療的重要性以及干眼帶來的社會經濟負擔。在患者管理方面，提出了針對不同嚴重程度的患者采取不同措施的治療策略。在臨床工作中，該共識解讀可給醫(yī)師們提供一定的借鑒，指導DED的臨床診斷和治療，但是在具體工作當中，還應綜合患者的病情、經濟能力以及其他因素做出最合理的診療措施。