腫瘤治療相關(guān)心臟損傷診斷的研究進展

徐 芃，賴劍平綜述，劉安文審校

0 引 言

現(xiàn)代腫瘤治療主要包括化學治療、放射治療和手術(shù)治療，隨著治療手段的不斷增多，患者生存時間明顯提高。此外腫瘤患者多為高齡，既往有心臟基礎(chǔ)病史，同時放化療對心臟有損害，諸多因素導致腫瘤治療相關(guān)心臟損傷（cancer therapeutics-related cardiac dysfunction，CTRCD）的發(fā)生率較前明顯增加。目前，研究發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物、單克隆抗體藥物、酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成藥物、蛋白酶抑制劑、某些免疫抑制劑及放射治療可導致CTRCD發(fā)生［1］。Cardinale等［1］在研究蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性過程中發(fā)現(xiàn)，在損傷初期進行及時藥物干預，可使心臟功能完全緩解或部分緩解。所以早期診斷CTRCD并給予及時干預使腫瘤患者得到生存時間的獲益和生活質(zhì)量的改善。目前雖有文獻報道過此類心臟損傷診斷方法，但新技術(shù)的不斷出現(xiàn)，診斷方法不斷更新，本文就近年來CTRCD診斷方法及其優(yōu)缺點作一綜述。

1 CTRCD

CTRCD指腫瘤治療后出現(xiàn)的心血管疾病的發(fā)生。根據(jù)損傷的原因主要分為化學治療相關(guān)心肌?。╟hemotherapy-induced cardiomyopathy，CIMP）和放射治療相關(guān)心臟損傷（radiation-induced heart disease，RIHD）。

1.1 CIMP心力衰竭及左心室功能損傷（left ventricular dysfunction，LVD）是常見的化療后并發(fā)癥。早在上個世紀60年代在兒童白血病研究中發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類化療藥物可引起心力衰竭［2］。除蒽環(huán)類化療藥物外，酪氨酸激酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑等均被證明可引起心力衰竭或LVD［3］。目前有專家共識認為心力衰竭主要依靠左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）診斷［4］。

冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）的發(fā)生不僅與藥物有關(guān)，也與惡性腫瘤血液高凝相關(guān)；早期常表現(xiàn)為心肌缺血。引起CAD或心肌缺血的常見藥物有：抗代謝藥、絡氨酸激酶抑制劑及抗血管生成藥物等［5］；而早期發(fā)現(xiàn)可依靠胸痛癥狀及心電圖檢查，心肌缺血的心電圖表現(xiàn)為ST段的抬高。

腫瘤治療引起的高血壓，主要指使用藥物之前無高血壓，使用化療藥物之后血壓≥140/90mmHg，平靜狀態(tài)下至少測量2次及以上，發(fā)生率約為30%，血壓控制欠佳可能導致過早的停用藥物［6］。目前最常見的引起高血壓的藥物為抗血管生成藥物。血壓簡單易測量，應在治療前及治療過程中密切隨訪血壓變化情況。

腫瘤治療相關(guān)的心律失常主要包括：緩慢性心律失常、快速心律失常及QT間期延長。引起緩慢性心律失常的藥物主要有：順鉑，紫杉醇，沙利度胺等［3］；引起快速心律失常的藥物有：伊馬替尼、多柔比星等［7］；QT間期延長不僅可見于藥物治療后，鉀、鎂代謝紊亂也可引起QT間期延長。三氧化二砷、凡德他尼是引起QT的主要藥物。

1.2 RIHD放射治療的高能射線可使心臟各個組織結(jié)構(gòu)受到影響，包括冠狀動脈、毛細血管、心肌、心臟瓣膜、心包和傳導系統(tǒng)，可引起急慢性心包炎、心臟瓣膜疾病、心力衰竭及冠狀動脈疾病等的發(fā)生，但除急性心包炎之外，其余放射性心臟損傷多考慮為遲發(fā)型損傷，多出現(xiàn)于放療后5-10年。放療心臟相關(guān)損傷病理生理學機制主要考慮：①與血管內(nèi)皮損傷致血管發(fā)生動脈粥樣硬化、炎癥、栓塞等病變而引起等血管狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧、壞死；②活性氧物質(zhì)導致DAN斷裂引起炎癥和炎性級聯(lián)反應，從而直接損傷血管［8-9］。RIHD大部分為慢性病程，但在放射治療后需要嚴密監(jiān)測患者密切監(jiān)測心電圖及超聲心動圖變化。

2 傳統(tǒng)CTRCD診斷方法

2.1 血清心肌損傷標志物心肌損傷標志物是指在心肌損傷癥狀出現(xiàn)早期血液中就出現(xiàn)的異常生化標志物，傳統(tǒng)常見的心肌損傷標志物主要包括高敏肌鈣蛋白 I（high-sensitive cardiac troponin I，TnI）、利鈉肽、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）等，對于心力衰竭及心肌梗死診斷具有敏感性和特異性［10-11］。

目前，國內(nèi)外有大量臨床研究分析腫瘤治療前后血清心肌損傷標志物變化，以期發(fā)現(xiàn)早期心臟損傷。Van Boxtel等［12］研究55例Her-2陰性乳腺癌6周期多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺化療1年后血清心肌標記物，發(fā)現(xiàn)其中29.1%的患者有心肌標志物異常，而NT-proBNP異常占18.9%，亞組分析NT-proBNP和LEFV有明顯正相關(guān)性。除化療導致心臟損傷，Nellessen等［13］對23例胸部放療前后病人的心肌標志物分析，證明胸部放療后患者肌鈣蛋白和腦鈉肽均升高，且較放療前具有統(tǒng)計學意義。Stytta等［14］進一步研究發(fā)現(xiàn)58名接受單純胸部放療的乳腺癌患者測得放療前、放療2-3周及放療后血清cTnI水平，其中有12人的cTnI明顯增高，并與全心臟及左心室接受放療劑量相關(guān)。但Kevin等［15］研究證明胸部放療前后cTnI、CK-MB、NT-proBNP無明顯變化。目前各研究中心的結(jié)果各不相同，鑒于這些臨床研究多為單中心小樣本研究，樣本量較小，隨機誤差較大，故并無明確的心肌標志物發(fā)現(xiàn)早期心臟損傷，但在臨床上可以用傳統(tǒng)BNP、NT-proBNP、cTnI來輔助診斷。

2.2 超聲心動圖超聲心動圖不僅可對心肌收縮功能進行全面的評估，而且還可顯示大血管，心包結(jié)構(gòu)，心臟瓣膜，舒張參數(shù)和血液動力學等變化［16］。目前各臨床研究及專家共識認為監(jiān)測心臟損傷的指標為LVEF，二維或三維超聲心動圖均可以測量出 LVEF 的數(shù)值來提示腫瘤相關(guān)心臟毒性［4，17］。Thavendiranathan等［18］隨訪了56名接受蒽環(huán)類化療女性二維及三維超聲心動圖測得LVEF，隨訪時間為1年，每3個月一次，結(jié)果顯示三維超聲心動圖比二維超聲心動圖測得LVEF有更低的時間變異性（5.8%vs9.8%）和更好的特異性及敏感性。同時，Lorenzini等［19］研究不同商業(yè)軟件對三維超聲心動圖LVEF計算的變異性，結(jié)果表明不同計算方法可能是心臟毒性診斷的混雜因素，建議治療前后使用同一臺儀器且同一分析軟件進行LVEF計算，以提高CTRCD的診斷準確性。

綜上所述，超聲心動圖不僅可以顯示心臟的功能、還可提示射血容量變化、瓣膜改變、血流變化等，因其簡單、無創(chuàng)，價格適中，作為診斷和發(fā)現(xiàn)CTRCD變化首選檢查，但在LVEF的敏感性及準確性不如心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）或多門控采集掃描。

2.3 心電圖心電圖是常用的心臟疾病檢測方法，腫瘤治療后出現(xiàn)心電圖異常主要包括：心動過速、心動過緩、ST-T段改變、QT間期延長、傳導異常及室上性或室性心律失常等［4］。Vivekanandan等［20］研究發(fā)現(xiàn)胸部放療與長春瑞濱及順鉑同步治療肺癌6月后有38%的患者出現(xiàn)心電圖改變，其中17%出現(xiàn)心律失常，而21%患者心電圖出現(xiàn)了局部缺血或心包炎改變。Mulrooney等［21］研究兒童腫瘤治療后心電圖改變，中位隨訪時間7.4年；腫瘤治療組心電圖異常率是正常對照組的2.2倍，其中最常見的心電圖改變?yōu)镾T-T段改變（7.2%），心電圖異常變化與蒽環(huán)類化療藥物劑量或心臟放射劑量相關(guān)。故有專家共識推薦在治療前、治療中都應行心電圖檢查［4］。心電圖因其簡單、方便、無創(chuàng)、有效，在臨床上廣泛應用，以發(fā)現(xiàn)嚴重CTRCD。

2.4 影像學檢查X線、CT及CMR是常見的影像學監(jiān)測手段，在臨床上廣泛應用。X線局限于顯示患者有無心包積液，對于心臟解剖結(jié)構(gòu)及血流學變化不能判斷。CT和CMR檢查具有高空間分辨率，均可清晰顯示心臟的分層結(jié)構(gòu)、心包膜分層、心臟瓣膜損傷及心包壁的厚薄變化，CT對于血管及瓣膜鈣化有較高的敏感性，CMR可評估左右心功能及容量改變，釓劑延遲技術(shù)可進一步提示心肌水腫、瘢痕、炎癥、纖維化等［22-23］。而在這三種影像學診斷方法中，CMR是研究及應用最多的診斷早期CTRCD的方法。Drafts等［24］研究使用蒽環(huán)類化療藥物的患者亞臨床心臟損傷，在治療前、1個月后、3個月后及半年后復查CMR，其中LVEF在6個月治療過程中，由（58%±1%）下降至（53%±1%）；治療前有11%患者LEFV＜50%，6個月后LEFV＜50%的患者可達34%。除化學藥物治療，Heggemann等［25］研究乳腺癌行三維適型放療患者，6個月后CMR提示LVEF下降，有統(tǒng)計學意義?？偨Y(jié)以上影像學檢查方法，X線在臨床上診斷CTRCD局限性較大，CT用時較短且價格較便宜但是有輻射，對于發(fā)現(xiàn)血流動力學改變由較大的局限性。而CMR能更清楚展示心臟解剖結(jié)構(gòu)的異常及血流動力學變化。

2.5 核醫(yī)學檢查核醫(yī)學成像是以放射性核素的示蹤作用為基本原理的醫(yī)學成像技術(shù)，和CT、磁共振、超聲技術(shù)等相結(jié)合，極大地提高了對早期疾病的診斷水平。常見診斷早期CTRCD的核醫(yī)學檢查主要包括單光子計算機斷層掃描（single photon computed tomography，SPECT）負荷心肌灌注顯像和正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET-CT）負荷心肌代謝顯像。

近年來，多個研究利用同位素核素心肌灌注顯像與心肌血流灌注呈正相關(guān)，缺血或壞死心肌的攝取能力減低或消失，表現(xiàn)出放射性減低或冷區(qū)的原理來評價心肌功能與存活狀態(tài)，同時對心肌缺血壞死進行定位及定量分析，證實SPECT心肌灌注顯像可較早檢測出腫瘤治療后心肌損傷。并且SPECT灌注損傷與心臟所受劑量正相關(guān)［26-27］。此外，心肌細胞在缺血缺氧時，通過葡萄糖無氧酵解為主提供能量，F(xiàn)-FDG與葡萄糖結(jié)構(gòu)相似，通過示蹤F-FDG可反映心肌細胞代謝水平，間接反映心肌細胞缺血缺氧。Bauckneht等［28］研究15只小鼠給予不同劑量蒽環(huán)類化療藥物后PET/CT，發(fā)現(xiàn)給予化療藥物后小鼠左心室18F-FDG代謝升高，并且左心室18F-FDG代謝與化療藥物劑量正相關(guān)。同時，胸部放射治療在動物試驗及臨床試驗方面也被發(fā)現(xiàn)區(qū)域心肌細胞18FFDG代謝增高［29-30］。SPECT和PET-CT在心臟損傷診斷的敏感性和特異性較之前有明顯優(yōu)勢。

3 新型CTRCD診斷方法

3.1 新型心肌標志物近些年逐漸有新的心肌損傷標志物被發(fā)現(xiàn)，同時也被運用于研究CTRCD早期診斷。目前主要研究的新型心肌標志物有：miRNA、生長分化因子-15（growth differentiation factor 15，GDF-15）、磷脂酰肌醇-聚糖生物合成類F蛋白（phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein，PIGF）、半乳糖凝集素-3（galectin 3，gal-3）、致癌抑制因子-2（suppression of tumorigenicity 2 ，ST2）等。

miRNA是存在于真核生物的一種內(nèi)源性非編碼小分子RNA，主要與mRNA結(jié)合，在蛋白翻譯過程中抑制蛋白的合成，從而調(diào)節(jié)基因的表達［31］。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約有6000多種miRNA，與人類相關(guān)有600多個miRNA。有研究顯示miRNA的表達與心臟損傷相關(guān)［32-33］，主要相關(guān) miRNA 包括：miR-1，miR-133a，miR-133b，miR-206，miR-208a and miR-499［34］。Desai等［34］在研究小鼠 miRNAs早期診斷多柔比星心臟毒性中發(fā)現(xiàn)，miR-34a明顯高表達，與給予藥物劑量相關(guān)，并且比肌鈣蛋白更早出現(xiàn)異常。Dinh等［35］研究miR-29a-3p，miR-150-5p與放療劑量相關(guān)性，納入5名行根治性IIIA非小細胞肺癌放療患者，結(jié)果顯示miR-29a-3p，miR-150-5p與根治劑量、V20均有負性相關(guān)性。2017年Astro大會上，Justyna等研究miRNA-215與放射治療關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miRNA-215與放療參數(shù)V10和左前降支所受平均劑量呈正相關(guān)。這些臨床結(jié)果顯示miRNA在CTRCD的診斷方面較傳統(tǒng)心肌標志物有著較好的敏感性和特異性，但miRNA種類眾多，尋找到真正可診斷CTRCD的miRNA仍需要進一步研究。

至于其余新型心肌標志物GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子β細胞因子的成員，與心肌局部缺血，機械拉伸和氧化應激事件相關(guān)；PIGF是一種血管內(nèi)皮生長因子，可能反映了蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗對血管生成的直接作用；gal-3作為一種炎癥因子可促進巨噬細胞的遷移、成纖維細胞的增殖和膠原形成引起心室重構(gòu)，認為與心力衰竭相關(guān)；ST2是白細胞介素-1受體家族成員之一、心肌成纖維細胞承受的負荷變化時就會分泌可溶性ST2［36-38］。目前僅有少數(shù)II期臨床試驗進行新型心機標志物與CTRCD相關(guān)性研究分析顯示并無明顯相關(guān)性［12，38］。

目前在眾多新型心肌標志物當中，miRNA最有可能成為可早期發(fā)現(xiàn)CTRCD特異性心肌標志物或成為CTRCD發(fā)生的高危因素。大部分臨床研究幾乎均是Ⅱ期臨床單中心小樣本，雖然ST2、gal-3等在預測心臟損傷方面的結(jié)果不盡如人意，但也不能否認新型心肌標志物的研究意義，未來需要更多的探索和試驗。

3.2 新型超聲心動圖技術(shù)隨著超聲心動圖技術(shù)的發(fā)展，尤其是斑點追蹤超聲心動圖的出現(xiàn)及應用，可用無創(chuàng)檢查在亞臨床損傷階段發(fā)現(xiàn)心肌變形，心肌應變及心肌應變率發(fā)生改變。心肌應變及應變率可由3個方向進行測量：縱向、徑向和周向，目前較多研究是左心室整體縱向應變（global longitudinal strain，GLS）早期診斷CTRCD［4］。2016年ESC發(fā)表的專家共識指出在腫瘤治療后GLS比基線下降＞15%，提示為CTRCD發(fā)生的高危因素［4］。對于LVEF、GLS敏感性及特異性問題研究，一項納入16個臨床研究包括5721名伴有心血管疾病，包括心力衰竭、心肌梗死及心臟瓣膜疾病和的患者，與LVEF相比，GLS能更好的預測總體死亡率及主要心血管事件［39］。Tang等［40］研究了86名乳腺癌患者給予蒽環(huán)類化療藥物過程中的左心室GLS的變化，基線、初次化療后及二次化療后二維斑點追蹤超聲心電圖提示左心室GLS下降均有統(tǒng)計學意義，GLS可能是CTRCD的敏感預測因子。國內(nèi)外還有很多臨床試驗提示GLS較LVEF有著更好的敏感性，可更早發(fā)現(xiàn)心臟損傷，也許不久的將來，隨著多中心大樣本的臨床研究出現(xiàn)，GLS在診斷CTRCD方面占據(jù)著更高的地位。

4 結(jié) 語

雖然檢測診斷CTRCD的方法眾多，但在敏感性、特異性、簡單易行、實用經(jīng)濟等方面各有利弊。血液學指標采集方便快捷，監(jiān)測方法簡單，敏感性高，適用范圍廣，但特異性較差，其他炎癥反應也可能引起心肌標志物的改變，有研究表明建議根據(jù)患者既往史有無心臟病史、糖尿病史、高血脂病史、吸煙飲酒史、年紀、使用化療藥物等對患者進行危險分層，處于高危組的患者建議在腫瘤治療期間及治療后常規(guī)進行心肌標志物的監(jiān)測。超聲心動圖不僅可觀察心臟各瓣膜及血流變化，還可評估左心功能改變，在LEVF下降＞10%或LEVF＜50%可診斷為CTRCD。與其他影像學檢查相比，超聲心動圖檢查安全無輻射，簡單易操作，但不同臨床醫(yī)師、不同型號超聲心動圖及不同的LVEF分析軟件計算結(jié)果又存在明顯的差異性，故建議患者治療前后行心臟彩超檢查不要更換檢測機器及醫(yī)師。CT和CMR相對SPECT和PET-CT具有高空間分辨率，可清晰顯示心臟的解剖結(jié)構(gòu)，且CT在診斷血管鈣化方面有明顯優(yōu)勢，而CMR特異性敏感性較高，可評估超聲心動圖檢測LVEF無變化的左心功能。SPECT和PETCT在心肌損傷定量分析上敏感性和特異性更優(yōu)于其他檢測方法，但因其價格昂貴及放射輻射，臨床上較少用此檢查。故臨床醫(yī)師應該根據(jù)患者具體病情及經(jīng)濟情況選擇合適的檢查方法。

目前，CTRCD引起國內(nèi)外專家學者的廣泛關(guān)注及研究，新的專業(yè)腫瘤心臟學科在國內(nèi)也慢慢興起，而腫瘤心臟科醫(yī)學主要工作即為對既將進行腫瘤治療的患者進行心臟損傷風險基線評估，密切隨訪觀察治療過程中亞臨床心臟損傷的發(fā)生、給予藥物及時干預以及停用藥物的時機，但這一切包括CTRCD的診斷都在進一步的探索當中。也許不久將來新型的血清心肌標志物或免疫炎癥損傷標志物的發(fā)現(xiàn)可能會給早期發(fā)現(xiàn)心臟亞臨床損傷帶來希望；某一驅(qū)動基因表達或抑制可區(qū)分心臟損傷的敏感人群進行更加嚴密的監(jiān)測；無創(chuàng)LVEF、GLS的測定敏感性及特異性更高。我們更加期待多中心、大樣本、前瞻性研究結(jié)果以及新的診斷技術(shù)的不斷發(fā)現(xiàn)。