止血帶導(dǎo)致全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后肢體腫痛機(jī)制的研究進(jìn)展

曹青剛，包倪榮綜述，趙建寧審校

0 引 言

伴隨著人口老齡化，全膝關(guān)節(jié)表面置換手術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）越來越多。術(shù)中應(yīng)用止血帶不僅可以減少術(shù)中出血，使手術(shù)視野更清晰，而且能促進(jìn)骨水泥充分滲入松質(zhì)骨，使假體與骨結(jié)合的更加牢固［1］。因此，止血帶在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用也越來越廣。然而，止血帶廣泛應(yīng)用的同時也帶來了一些問題：例如肢體腫脹，疼痛，傷口延遲愈合，早期感染率增加等，嚴(yán)重影響了患者術(shù)后早期功能鍛煉［2-3］。學(xué)者們對止血帶使用方式進(jìn)行了許多研究，但仍未達(dá)成共識，也未能闡明止血帶引起腫脹疼痛的原因。文章就止血帶引起肢體腫脹、疼痛原因分析如下。

1 缺血缺氧

疼痛是止血帶最常見的并發(fā)癥。一方面，止血帶機(jī)械性壓迫致肢體筋膜間隙的肌肉和神經(jīng)急性嚴(yán)重缺血，從而出現(xiàn)肢體劇烈疼痛，這通常與止血帶充氣壓力過大、時間過久相關(guān)［4］。另一方面，應(yīng)用止血帶后，組織缺血缺氧影響線粒體結(jié)構(gòu)與功能，造成線粒體腫脹、外膜破裂等對氧自由基清除作用減弱。缺血缺氧產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)和補(bǔ)體激活中性粒細(xì)胞，在酶催化下，生成過多次氯酸（HOCl）［5］，生成大量尿酸，生成過量的NO及其代謝產(chǎn)物等氧自由基，造成廣泛的組織損傷，引起組織腫脹疼痛。生理狀態(tài)下，體內(nèi)低濃度氧自由基維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。如果機(jī)體內(nèi)氧自由基產(chǎn)生過多或清除氧自由基的酶系統(tǒng)活性不足時，氧自由基過多可破壞膜結(jié)構(gòu)和功能完整性，導(dǎo)致血管通透性增加，加重組織腫脹，疼痛程度。因此止血帶使用時間越長，壓力越大，對組織的損傷越嚴(yán)重。

2 炎癥反應(yīng)

止血帶引起的下肢缺血－再灌注損傷，炎性遞質(zhì)在肢體缺血再灌注中發(fā)揮重要作用［5］。缺血再灌注損傷過程出現(xiàn)最早、最敏感的炎癥因子有TNF-α，TNF-α不僅可刺激中性粒細(xì)胞向損傷部位聚集，引起局部的損傷，而且引起炎癥因子大量釋放導(dǎo)致炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，可引起內(nèi)毒素血癥同時TNF-α、IL-6、IL-8、血小板活化因子等在血清中水平升高［6］。再灌注損傷時，大量被趨化因子啟動的中性粒細(xì)胞內(nèi)貯存于第3顆粒中的基質(zhì)金屬蛋白酶原9經(jīng)脫顆粒被分泌出來，脫顆粒釋放一些毒性蛋白質(zhì)和顆粒酶，破壞組織結(jié)構(gòu)蛋白［7-8］。再灌注后，中性粒細(xì)胞自身變僵硬易黏附，Combe等［9］研究發(fā)現(xiàn)在組織缺血再灌注等病理情況下大量中性粒細(xì)胞與微血管內(nèi)細(xì)胞發(fā)生黏附，于周圍組織產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，引起一系列的病理變化，并導(dǎo)致缺血再灌注損傷，進(jìn)一步加劇了組織損傷，致使肢體腫脹疼痛加重。大量的中性粒細(xì)胞活化是誘發(fā)器官功能障礙的危險因素之一，其可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管壁的通透性增加，組織水腫。再灌注開始后，循環(huán)中的中性粒細(xì)胞明顯降低，而骨骼肌局部組織內(nèi)可見大量中性粒細(xì)胞浸潤，組織細(xì)胞水腫，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，肌肉收縮力減弱，激活的中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，釋放血栓素、白三烯、彈力蛋白酶、氧自由基等多種炎癥介質(zhì)，尤其是中性粒細(xì)胞釋放的酰胺酶，使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，毛細(xì)血管通透性增加，血中小分子蛋白因而漏到組織間隙，導(dǎo)致血中白蛋白水平降低，組織細(xì)胞水腫，甚至壞死，加劇了肢體腫脹疼痛程度［10］。組織中白細(xì)胞的聚集過程中起關(guān)鍵作用，呈劑量依賴性地刺激中性粒細(xì)胞脫顆粒，引起“呼吸爆發(fā)”。止血帶時間越長，肌肉損傷越嚴(yán)重，血清中IL-6、IL-8的濃度就越高，組織腫脹也越嚴(yán)重［11］。

3 血管損傷、微循環(huán)障礙，凝血功能異常

止血帶局部壓迫和組織血管缺血再灌注損傷導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，毛細(xì)血管通透性增加，血中小分子蛋白漏到組織間隙，導(dǎo)致血中白蛋白水平降低，組織細(xì)胞水腫，血小板在微血管中黏附、聚集，造成微循環(huán)障礙，繼而誘發(fā)纖維蛋白沉積，堵塞微循環(huán)，血栓形成，組織缺血狀態(tài)進(jìn)一步加劇［12］，加重再灌注損傷。缺氧所致的酸中毒促使紅細(xì)胞變形能力降低，阻塞毛細(xì)血管，這些因素使血流速度減慢，而流速慢又使紅細(xì)胞聚集；缺氧狀態(tài)下的微血管擴(kuò)張使血液流速慢，加重了缺氧；Reffelmann等［13］認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞缺血損傷，毛細(xì)血管內(nèi)皮腫脹阻塞管腔導(dǎo)致區(qū)域性血流灌注減少，另一方面，組織水腫壓迫毛細(xì)血管使血管管徑狹窄，導(dǎo)致紅細(xì)胞和血小板聚集，進(jìn)一步形成紅色及白色血栓堵塞微循環(huán)，缺血的細(xì)胞并未能得到血液灌注，反而是繼續(xù)缺血，因而損傷更加嚴(yán)重。這些惡性循環(huán)使再灌注損傷進(jìn)一步加重，從而解釋了再灌注后隨時間的推移出現(xiàn)微循環(huán)障礙加重。研究發(fā)現(xiàn)肢體缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）的再灌注期存在明顯的微循環(huán)異常，這可能是肢體IRI引起全身狀態(tài)進(jìn)行性惡化的基礎(chǔ)，血管越微小程度同再灌流損傷敏感程度成正相關(guān)。Bonher等［14］再灌注損傷嚴(yán)重程度取決于缺血時間的長短，是決定缺血組織細(xì)胞轉(zhuǎn)歸的重要因素。

4 深靜脈血栓形成

下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）形成的條件：血管內(nèi)皮損傷、靜脈血流緩慢、高凝狀態(tài)。止血帶直接壓迫可導(dǎo)致受壓處血管內(nèi)皮損傷，阻斷靜脈回流使血液淤滯，可加重血液高凝狀態(tài)［15］。止血帶的擠壓與手術(shù)操作的創(chuàng)傷促進(jìn)血小板聚集，增加血液高凝狀態(tài)［16］，增加血栓形成風(fēng)險。術(shù)中使用氣囊止血帶可使組織缺血缺氧和酸中毒，產(chǎn)生各種代謝產(chǎn)物，加重血管內(nèi)皮損傷程度，這可導(dǎo)致凝血系統(tǒng)改變從而增加DVT風(fēng)險。有研究顯示使用止血帶也會造成紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)以及變形能力下降，這也會促進(jìn)術(shù)后DVT的形成［17］。同時術(shù)中體液丟失，血液濃縮，血小板易黏附于血管壁，加速血栓成。

止血帶缺血再灌注損傷致使血管內(nèi)皮損傷，炎癥反應(yīng)、自由基釋放增加，血小板激活，凝血功能障礙，這些因素促進(jìn)了血栓的形成，深靜脈血栓影響血液回流，加重肢體腫脹程度。Wauke等［18］研究發(fā)現(xiàn)TKA中使用止血帶的患者術(shù)后血漿中D-二聚體、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物及中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶較不使用止血帶者顯著增加。隨著止血帶時間的延長，其對血管壁的損傷與血液粘稠度的影響必然成正增長。

5 淋巴回流障礙

止血帶造成微小靜脈及淋巴回流障礙，組織淋巴液回流減少導(dǎo)致肢體腫脹。淋巴系統(tǒng)主要的生理功能是維持機(jī)體的體液平衡，免疫監(jiān)視和胃腸道脂肪酸的吸收［18］。單層淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴管平滑肌細(xì)胞（lymphatic smooth muscle cells，LSMCs）正常的結(jié)構(gòu)和功能，對于維持淋巴液的吸收和有效的淋巴回流十分重要。Shi等［19］研究發(fā)現(xiàn)在膝關(guān)節(jié)周圍、滑膜深層、脂肪墊、關(guān)節(jié)囊的纖維層、關(guān)節(jié)韌帶和髕旁區(qū)域的軟組織中有到大量淋巴管，證明淋巴管主要位于鄰近滑膜纖維組織及半月板近的韌帶/肌腱和骨頭之間的脂肪墊中，止血帶可致這些組織受損，從而影響淋巴回流。淋巴系統(tǒng)內(nèi)炎性細(xì)胞的堵塞也是造成淋巴回流能力降低的重要原因之一，近年來，越來越多的研究證實炎癥刺激關(guān)節(jié)周圍組織和局部轉(zhuǎn)運淋巴結(jié)的淋巴管增生的同時，也會造成集合淋巴管結(jié)構(gòu)和功能異常，并導(dǎo)致關(guān)節(jié)周圍淋巴回流功能障礙［20］。 Benaglio等［21］和 Bouta等［22］有觀點認(rèn)為淋巴管回流功能障礙的原因是腫瘤壞死因子α刺激淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮，造成淋巴管平滑肌細(xì)胞的損傷，進(jìn)而減弱LSMCs的收縮，使得淋巴回流功能障礙。

6 遠(yuǎn)隔器官損傷

在骨骼肌缺血再灌注損傷過程中，炎癥反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基以及釋放各種炎性物質(zhì)，影響遠(yuǎn)隔器官的微循環(huán)，并使器官的實質(zhì)細(xì)胞受損，產(chǎn)生遠(yuǎn)隔器官損傷。Yavarikia等［23］對96例膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，使用氣壓止血帶必定造成骨骼肌缺血再灌注損傷，嚴(yán)重者可造成全身炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致遠(yuǎn)隔重要臟器損傷，其中心血管系統(tǒng)的損傷最為重要。全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)止血帶可以導(dǎo)致心肌損傷，缺氧致ATP耗竭、細(xì)胞凋亡最終造成心肌細(xì)胞死亡［24］，最終影響血液循環(huán)，加重肢體腫脹程度。止血帶釋放后肢體缺血再灌注可進(jìn)一步引發(fā)遠(yuǎn)隔器官肺的損傷［25］，引起血管通透性顯著增加，血漿外滲引起血液濃縮，黏度增加；組織水腫壓迫毛細(xì)血管使血管管徑狹窄，紅細(xì)胞和血小板聚集，形成紅色及白色血栓堵塞微循環(huán)。微循環(huán)障礙使缺血再灌注損傷進(jìn)入惡性循環(huán)，缺血缺氧狀態(tài)進(jìn)一步加重，促進(jìn)組織細(xì)胞的凋亡、壞死，繼而加重肢體腫脹、疼痛。止血帶再灌注損傷可引起腎小管缺血性損傷，由于壞死肌肉組織大量儲存水分（可至15 L），可導(dǎo)致血容量、腎血流量大幅度減少及腎小管水重吸收增強(qiáng)，最終出現(xiàn)少尿，骨骼肌缺血再灌注后肌肉組織損傷不但沒有減輕，反而出現(xiàn)了更嚴(yán)重的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷。

7 關(guān)節(jié)腔隱性出血和積液

止血帶使下肢血管長時間缺血缺氧，激發(fā)了血管內(nèi)皮纖溶酶原激活物的釋放，引發(fā)非常顯著的纖溶反應(yīng)，遏制血栓的形成。而止血帶松開后，該纖溶反應(yīng)仍未停止，且一定時間內(nèi)高纖溶反應(yīng)狀態(tài)也無法恢復(fù)正常，加之下肢靜脈血液灌注忽然恢復(fù)通暢，這樣就會極大地增加術(shù)后出血量［26］。由于止血帶的應(yīng)用，細(xì)小血管不能充盈，損傷后出血不明顯，術(shù)者對細(xì)小血管止血不徹底會增加術(shù)后細(xì)小血管出血量，加重肢體腫脹程度。術(shù)后截骨創(chuàng)面的滲血及沖洗液殘留，炎癥反應(yīng)滲出，都會加劇局部腫脹程度［27］。

綜上所述，止血帶可引起局部缺血缺氧和再灌注損傷，組織缺血缺氧引起局部炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)又加重了局部組織缺血缺氧的程度，從而形成了惡性循環(huán)，再灌注時，大量炎性因子和壞死物質(zhì)釋放入血，最終引起血管損傷、微循環(huán)障礙，凝血功能異常，深靜脈血栓形成，淋巴回流障礙，遠(yuǎn)隔器官損傷，關(guān)節(jié)腔隱性出血和積液，以上因素加劇了局部的腫脹和疼痛。如何預(yù)防和處理止血帶所導(dǎo)致的缺血缺氧和再灌注損傷，減少術(shù)后并發(fā)癥和病死率是臨床麻醉醫(yī)師和臨床骨科醫(yī)師關(guān)心的熱點。在TKA手術(shù)中，我們可以通過個體化策略縮短止血帶使用時間，降低止血帶壓力，可有效縮短組織缺血缺氧時間，減輕炎癥反應(yīng)的程度，能有效緩解術(shù)后肢體的疼痛和腫脹，利于患者早期進(jìn)行功能鍛煉和功能恢復(fù)，提高患者滿意度。此外，如何針對止血帶所引起的缺血缺氧，再灌注損傷及其他不利影響進(jìn)行有效的術(shù)前預(yù)防，術(shù)中干預(yù)和術(shù)后治療，降低炎癥反應(yīng)，血管損傷、微循環(huán)障礙，凝血功能異常深靜脈血栓形成淋巴回流障礙的發(fā)生率，減少關(guān)節(jié)腔隱性出血量和積液量及遠(yuǎn)隔器官損傷仍是我們研究和探索的方向。