右美托咪定的器官保護(hù)作用及其機(jī)制

王 琴，王 輝

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，哈爾濱 150001)

右美托咪定快速分布相的半衰期約為6 min、清除半衰期約2 h，靜注后的血漿濃度曲線符合三房室模型。其在體內(nèi)大部分被肝臟生物轉(zhuǎn)化，極少部分以原形隨二便排出體外。右美托咪定主要通過作用于不同的α2腎上腺素能受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)興奮及器官保護(hù)作用等作用，其中位于腦干的延髓與藍(lán)斑是其作用的重要靶點(diǎn)[1]。因右美托咪定獨(dú)特的藥理學(xué)特性，其已被廣泛應(yīng)用于臨床。目前，中國高血壓患者逐年增加，接受手術(shù)治療的高血壓患者也隨之增多。因此，如何提高高血壓患者臨床治療的安全性，增加患者的滿意度，成為麻醉醫(yī)師需要關(guān)注的一個問題。高血壓患者常伴有重要器官的功能減退，圍術(shù)期手術(shù)及麻醉刺激可致血流動力學(xué)波動明顯，而右美托咪定的使用可有效維持高血壓患者整個圍術(shù)期血流動力學(xué)的平穩(wěn)，通過減少去甲腎上腺素的釋放和氧化應(yīng)激反應(yīng)來發(fā)揮器官保護(hù)作用，以保證患者圍術(shù)期的生命安全?，F(xiàn)就右美托咪定對不同臟器的保護(hù)作用及其機(jī)制予以綜述。

1 右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)作用及機(jī)制

1.1神經(jīng)保護(hù)作用

1.1.1減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生 行髖關(guān)節(jié)手術(shù)的患者使用右美托咪定或丙泊酚術(shù)中輔助鎮(zhèn)靜，結(jié)果顯示右美托咪定組患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率更低，術(shù)后更早下床恢復(fù)功能訓(xùn)練，術(shù)后住院時間更短，可見右美托咪定能為老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者提供更好的短期康復(fù)[2]。另有研究者通過對老年大鼠進(jìn)行異氟烷麻醉，建立術(shù)后認(rèn)知功能障礙動物模型得出，右美托咪定減少了相關(guān)的認(rèn)知損害和炎癥改變，故認(rèn)為右美托咪定對預(yù)防術(shù)后認(rèn)知功能障礙有積極作用[3]。此外，右美托咪定能明顯改善患者的主觀睡眠質(zhì)量，縮短重癥監(jiān)護(hù)室治療時間，提高早期出院率，且不增加不良事件的發(fā)生[4]。有研究指出，七氟烷在恢復(fù)期會導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，這可能與手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉深度、機(jī)體炎癥、應(yīng)激、免疫功能障礙有關(guān)，而聯(lián)合使用右美托咪定可減少七氟烷的用量，降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率[5]。術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙是兒科扁桃體切除術(shù)患者最常見的不良事件，以意識受損和思維模式紊亂為特征[6]。有研究觀察到，右美托咪定升高了扁桃體切除術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙患兒的血漿皮質(zhì)醇水平，而皮質(zhì)醇水平與認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[7]，故認(rèn)為右美托咪定可減少患兒術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

1.1.2減少顱腦創(chuàng)傷后的腦損傷 創(chuàng)傷性腦損傷可引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致血腦屏障破壞、神經(jīng)元損傷和神經(jīng)功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷模型大鼠使用右美托咪定可明顯減少急性顱腦創(chuàng)傷后的細(xì)胞凋亡，減輕腦水腫，減少炎癥因子滲出，從而發(fā)揮腦保護(hù)作用[8]。另有學(xué)者通過比較嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者靜脈注射右美托咪定和利多卡因進(jìn)行胸部物理治療和氣管吸引時腦內(nèi)和全身血流動力學(xué)的反應(yīng)得出，右美托咪定和利多卡因均能有效抑制嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者的心率、平均動脈壓和顱內(nèi)壓升高[9]，且靜脈注射右美托咪定較利多卡因?qū)ι鲜鲋笜?biāo)控制更好，波動更小，患者更平穩(wěn)[10]。

1.1.3減輕脊髓缺血再灌注損傷 脊髓缺血再灌注損傷是大血管手術(shù)中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其可導(dǎo)致胸腹主動脈瘤修復(fù)后截癱。有實(shí)驗(yàn)得出，在兔脊髓缺血再灌注損傷模型中，右美托咪定不僅保留了兔后肢運(yùn)動功能并減輕了主動脈阻斷后的神經(jīng)元損傷，還減少了缺血再灌注后的小膠質(zhì)細(xì)胞活化[11]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可通過α2受體增加釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子維持神經(jīng)活力的脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，提示右美托咪定可能是主動脈手術(shù)中脊髓保護(hù)的一種有效臨床用藥[12]。

1.2神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

1.2.1降低神經(jīng)特異性烯醇化酶水平 神經(jīng)元特異性烯醇化酶為反映腦損傷的神經(jīng)化學(xué)標(biāo)志物，可用于監(jiān)測腦缺血損傷，被認(rèn)為是早期診斷缺血性腦損傷的標(biāo)志物。對于腦損傷患者，神經(jīng)特異性烯醇化酶水平與白細(xì)胞介素-6呈正相關(guān)，血清白細(xì)胞介素-6水平越高，炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率越高[3]。而右美托咪定通過降低血清神經(jīng)特異性烯醇化酶水平，減少患兒術(shù)后第1天認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[13]。患者腦組織發(fā)生缺血及缺氧損傷后，其腦組織神經(jīng)元發(fā)生變性及壞死，血-腦屏障被破壞，神經(jīng)特異性烯醇化酶經(jīng)損壞的血-腦脊液屏障流至血液，使血清中的該物質(zhì)水平升高，而使用右美托咪定可有效降低患者血清中的神經(jīng)特異性烯醇化酶水平，提示右美托咪定能有效預(yù)防神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元損害，保護(hù)患者腦組織[14]。

1.2.2降低神經(jīng)元自噬活性 自噬體和自噬特異性蛋白能反映機(jī)體的自噬活性，其中微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅰ轉(zhuǎn)變?yōu)槲⒐芟嚓P(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ，表明自噬開始及自噬體形成。七氟烷麻醉可以上調(diào)海馬神經(jīng)元的自噬活性，而其與右美托咪定聯(lián)合可降低自噬特異性蛋白水平，也可降低海馬神經(jīng)元的自噬活性[15]。缺血再灌注導(dǎo)致糖氧剝奪的發(fā)生，糖氧剝奪可增加神經(jīng)元中自噬特異性蛋白微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ和Beclin 1的表達(dá)；學(xué)者發(fā)現(xiàn)，從再灌注開始就使用右美托咪定，可使微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ表達(dá)水平明顯降低，Beclin 1的表達(dá)減少，且即使與自噬誘導(dǎo)物聯(lián)合使用，也能顯著逆轉(zhuǎn)腦梗死[16]。

1.2.3抑制炎癥反應(yīng) 有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，右美托咪定通過作用于α2A腎上腺素能受體，抑制脂多糖對大鼠海馬區(qū)核因子κB的激活，減少腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6的信使RNA合成，降低促炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6水平，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[17]。腦缺血后星形膠質(zhì)細(xì)胞非常活躍，包括膠質(zhì)細(xì)胞增生和膠質(zhì)纖維酸性蛋白過表達(dá)。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞還合成了多種炎癥因子，介導(dǎo)腦組織損傷的炎癥反應(yīng)。有研究顯示，Toll樣受體4和核因子κB在腦缺血區(qū)域的表達(dá)水平顯著升高[18]。另有研究證實(shí)，右美托咪定基于抑制Toll樣受體4/核因子κB通路和促炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，對缺血再灌注損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用[19]。

1.2.4抗氧化應(yīng)激 Chen等[20]通過建立化學(xué)缺氧神經(jīng)毒性神經(jīng)元模型得出，右美托咪定預(yù)處理抑制氯化鈷誘導(dǎo)的線粒體凋亡通路，可以減輕氧化應(yīng)激，降低神經(jīng)元還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶蛋白表達(dá)水平和活性，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載?？梢?，右美托咪定對缺氧誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)毒性的保護(hù)作用部分是通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶介導(dǎo)的氧化應(yīng)激介導(dǎo)。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，右美托咪定顯著抑制細(xì)胞活力的下降及氧化應(yīng)激指標(biāo)乳酸鹽脫氫酶的釋放，說明右美托咪定可通過抑制氧化應(yīng)激機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[21]。

1.2.5減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡 磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶B通路是介導(dǎo)正常細(xì)胞生理活動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要細(xì)胞信號通路。氯胺酮能誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞凋亡，顯著降低細(xì)胞活力。而右美托咪定預(yù)處理通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β途徑，對氯胺酮誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，其以劑量依賴性方式增加了神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，減少了神經(jīng)干細(xì)胞凋亡[22]。研究發(fā)現(xiàn)，在對大鼠模型建立體外循環(huán)2 h后，通過靜脈輸注不同劑量的右美托咪定可觀察到，右美托咪定以劑量依賴性方式降低了磷酸烯醇化酶水平和減少了神經(jīng)細(xì)胞凋亡[23]。

2 右美托咪定的心臟保護(hù)作用及機(jī)制

2.1心臟保護(hù)作用 肌鈣蛋白I、乳酸和肌酸磷酸肌動蛋白是評價(jià)心肌細(xì)胞損傷的敏感生物標(biāo)志物。Yi等[24]對246例行結(jié)腸癌手術(shù)患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中應(yīng)用右美托咪定的患者術(shù)后6 h和24 h肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白I水平均下降，故認(rèn)為右美托咪定能有效抑制手術(shù)刺激引起的應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。另有研究者將行冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者隨機(jī)分為三組，分別為右美托咪定復(fù)合七氟烷麻醉組、瑞芬太尼復(fù)合七氟烷麻醉組和對照組。結(jié)果顯示，右美托咪定組的乳酸水平和肌酸激酶同工酶水平均低于對照組，且與瑞芬太尼復(fù)合七氟烷麻醉相比，右美托咪定復(fù)合七氟烷麻醉可提高冠狀動脈旁路移植術(shù)的心臟保護(hù)效果[25]。

2.2心臟保護(hù)機(jī)制 Yang等[26]通過建立大鼠心臟缺血再灌注模型發(fā)現(xiàn)，右美托咪定預(yù)處理可抑制高遷移率族蛋白B1-Toll樣受體4-核因子κB信號通路相關(guān)的炎癥過程，減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷，具有心臟保護(hù)作用。存在于線粒體中的連接蛋白43是心臟縫隙連接通道的主要組成部分，大電導(dǎo)鈣激活鉀離子通道是電壓門控鉀通道超家族的成員，是維持Ca2+穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。而右美托咪定通過抑制連接蛋白43和大電導(dǎo)鈣激活鉀離子通道起到心血管保護(hù)作用，表明右美托咪定的心血管保護(hù)作用主要是通過心肌細(xì)胞內(nèi)的分子反應(yīng)介導(dǎo)，且其心血管保護(hù)作用存在劑量依賴性[27]。

另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的激活和一氧化氮的產(chǎn)生，減小心肌梗死范圍，改善左心室功能，但當(dāng)右美托咪定與一氧化氮合酶抑制劑協(xié)同作用時，這種效應(yīng)被逆轉(zhuǎn)。此外，右美托咪定不能減少模擬缺血后離體成年大鼠心肌細(xì)胞的死亡，而使用右旋葡萄糖預(yù)處理的內(nèi)皮細(xì)胞與右美托咪定共同培養(yǎng)可減少心肌細(xì)胞的死亡，表明右美托咪定與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用通過激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶/一氧化氮信號通路啟動心臟保護(hù)作用[28]。

3 右美托咪定的肺臟保護(hù)作用及機(jī)制

3.1肺臟保護(hù)作用 單肺通氣是胸外科常見的通氣技術(shù)，能有效實(shí)現(xiàn)雙肺隔離，為外科醫(yī)師提供良好的視野和手術(shù)空間，保護(hù)正常肺一側(cè)不受患側(cè)肺的影響。在單肺通氣期間，非通氣性肺塌陷時肺泡氧分壓下降至混合靜脈水平，導(dǎo)致低氧血癥、缺氧性肺血管收縮和缺血再灌注損傷。而右美托咪定通過改善肺氧合，減少肺內(nèi)分流，在肺保護(hù)中發(fā)揮重要作用。其可以降低丙泊酚、七氟烷用量，從而增加低氧肺血管收縮。因此，右美托咪定相關(guān)的肺血管收縮可以改善通氣血流比值和氧合功能[29]。同時，右美托咪定通過減少慢性阻塞性肺疾病患者術(shù)中無效腔通氣和動態(tài)順應(yīng)性來改善氧合，術(shù)后氧合指數(shù)明顯升高，肺部并發(fā)癥減少[30]。

3.2肺臟保護(hù)機(jī)制 氧化應(yīng)激在危重患者肺損傷中起關(guān)鍵作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，右美托咪定通過對上調(diào)細(xì)胞凋亡蛋白、下調(diào)抗凋亡蛋白，減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減輕過氧化氫誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞體外損傷。其具有抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞存活的作用，從而起到肺臟保護(hù)作用[31]。另有研究表明，右美托咪定可通過重新構(gòu)建磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/低氧誘導(dǎo)因子-1α信號通路，上調(diào)磷酸化蛋白激酶B和缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)，顯著減輕肺缺血再灌注損傷，因此右美托咪定對肺臟起保護(hù)作用，且呈劑量依賴性[32]。

4 右美托咪定的腎臟保護(hù)作用及機(jī)制

4.1腎臟保護(hù)作用 在心臟外科手術(shù)中，體外循環(huán)是引起生理灌注異常、血栓形成和局部腎缺血缺氧損傷的主要原因，可能導(dǎo)致不同程度的急性腎損傷[33]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在接受右美托咪定治療24 h后的患者中，瓣膜心臟手術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率明顯降低，且患者在重癥監(jiān)護(hù)室的治療時間較短[34]。Zhai等[35]對行體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)中使用右美托咪定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，右美托咪定組術(shù)后中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、血尿素氮、肌酐水平降低，提示右美托咪定具有腎臟保護(hù)作用。

4.2腎臟保護(hù)機(jī)制 右美托咪定通過降低超氧化物歧化酶活性來減輕腎損傷，降低急性腎損傷發(fā)生率[35]。而外科手術(shù)后易引起急性腎損傷，故右美托咪定被認(rèn)為對缺血再灌注損傷所致腎損傷有保護(hù)作用[36]。Gu等[36]研究認(rèn)為，右美托咪定在腎缺血再灌注前后抑制了血漿高遷移率族蛋白B1水平的升高，減少了Toll樣受體4在管狀細(xì)胞中的表達(dá)，起到腎臟保護(hù)作用，從而升高了腎切除術(shù)后的存活率。研究者通過建造大鼠腎臟缺血再灌注模型觀察到，與對照組相比，右美托咪定組腎臟受損的早期指標(biāo)——中性粒細(xì)胞凝膠素相關(guān)脂蛋白酶水平明顯降低，證明右美托咪定具有腎臟保護(hù)作用，其在保護(hù)大鼠腎臟的缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用[37]。

5 小 結(jié)

右美托咪定廣泛應(yīng)用于臨床，其通過抑制中樞及外周炎癥因子生成、降低氧化應(yīng)激等多種機(jī)制，發(fā)揮對神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟等器官的保護(hù)作用，且早期使用右美托咪定可減少患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展。因此，熟悉并掌握右美托咪定器官的保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制，對增加圍術(shù)期安全性，改善患者預(yù)后具有重要意義。未來，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本的研究，以確定右美托咪定器官保護(hù)的具體機(jī)制，增加臨床用藥的安全性。