腸道菌群與腦卒中的關(guān)系

孫亞魯，尹 勇，王曉梅

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)，昆明 650500； 2.云南省第二人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，昆明 650021)

腦卒中是一種常見的腦血管疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率及高病死率的特點(diǎn)，近年來已躍升為我國(guó)首位死亡原因[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年新發(fā)腦卒中約200萬例，現(xiàn)有腦卒中幸存者700萬例[2]，且大部分幸存者遺留不同程度的功能障礙，給患者、家庭乃至社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可能是一種新的腦血管病危險(xiǎn)因素，其參與了腦卒中的發(fā)生與發(fā)展。腸道菌群是腸道微生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，與人體的健康和疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。腸道菌群與宿主之間相互依存、相互制約，共同維護(hù)著腸道微生態(tài)平衡，具有協(xié)助宿主消化、吸收以及營(yíng)養(yǎng)等作用，在維持宿主健康中發(fā)揮著重要作用。在正常生理狀態(tài)下，腸道菌群維持著一種相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，確保人類的健康，但當(dāng)受到宿主及外界環(huán)境影響時(shí)，平衡被打破，可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，引發(fā)某種疾病或加重病情。全面了解腸道菌群對(duì)腦卒中發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的影響，可為腦卒中的防治提供新的思路?，F(xiàn)就腸道菌群與腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腸道菌群與大腦的相互作用

研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過腸-腦軸與大腦進(jìn)行雙向互動(dòng)，由此衍生出菌群-腸-腦軸的概念[3]。腸道微生物在該通路中發(fā)揮著重要作用，可通過神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫途徑影響大腦的功能和行為[4]。

1.1腸道菌群對(duì)大腦的影響 腸道菌群在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中起著重要作用。研究表明,腸道菌群可調(diào)控一系列與大腦發(fā)育及可塑性有關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或蛋白質(zhì)，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、突觸素和突觸后密集區(qū)蛋白等[5]。對(duì)無菌動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)，無菌狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的改變，如血腦屏障通透性增加，小膠質(zhì)細(xì)胞在形態(tài)和功能上也與傳統(tǒng)細(xì)菌定植動(dòng)物有所不同[6]。此外，腸道菌群還參與調(diào)控焦慮、抑郁及應(yīng)激反應(yīng)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)[7]。腸道菌群主要通過以下途徑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行信息交流，從而影響大腦功能和行為。

1.1.1迷走神經(jīng)途徑 迷走神經(jīng)是腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行信息交流的主要途徑。Bravo等[8]研究表明，益生菌可通過迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞γ-氨基丁酸受體的表達(dá)而改善焦慮、抑郁行為。Bercik等[9]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)雙歧桿菌能改善結(jié)腸炎小鼠的焦慮行為，但將小鼠的迷走神經(jīng)切斷后改善焦慮行為的效果也隨之消失。

1.1.2免疫途徑 由腸道菌群誘導(dǎo)產(chǎn)生或Toll樣受體免疫應(yīng)答所釋放的細(xì)胞因子可通過自由擴(kuò)散或經(jīng)血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)相關(guān)區(qū)域，從而影響大腦功能[10]。研究表明，外周炎性標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-6等的增加也可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[11]。免疫途徑可能是腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)溝通的重要途徑。

1.1.3神經(jīng)內(nèi)分泌途徑 腸道被認(rèn)為是人體最大的內(nèi)分泌器官，共有20多種腸內(nèi)分泌細(xì)胞。腸道菌群可以合成和分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、多巴胺、γ-氨基丁酸等，這些神經(jīng)遞質(zhì)穿過腸黏膜層可能調(diào)節(jié)腦的生理效應(yīng)[12]。Sudo等[13]發(fā)現(xiàn)，與無特定病原體小鼠相比，無菌小鼠面對(duì)束縛應(yīng)激，表現(xiàn)出更敏感的下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)，且小鼠腦皮質(zhì)和海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平降低；而無菌小鼠體內(nèi)定植正常菌群后，可逆轉(zhuǎn)小鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)。另一項(xiàng)研究也表明，與無特定病原體大鼠相比，無菌大鼠面對(duì)急性應(yīng)激表現(xiàn)出過度的焦慮反應(yīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)[14]。

1.2大腦對(duì)腸道菌群的影響 胃腸道可通過腸-腦軸與大腦進(jìn)行雙向交流，大腦也可以通過此途徑影響腸道菌群。研究表明，大腦在腸道功能的調(diào)節(jié)中起著重要作用，如腸道蠕動(dòng)、消化液的分泌及黏膜免疫應(yīng)答等；大腦還可以通過改變腸道通透性而影響微生物的組成和功能[15]。宿主的情緒也可影響腸道菌群狀態(tài)，精神應(yīng)激如母嬰分離、外來約束、環(huán)境炎熱及擁擠等均可改變腸道菌群的組成[7]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期處于壓力下會(huì)導(dǎo)致小鼠腸道內(nèi)的兼性厭氧菌過度生長(zhǎng)，并且腸道菌群的豐度和多樣性也會(huì)顯著降低[16]。另一項(xiàng)研究表明，母嬰分離會(huì)引起新生兒腸道微生物群的變化，如總需氧菌和厭氧菌過度生長(zhǎng)，特別是潛在的有害細(xì)菌，如大腸埃希菌、腸球菌、梭狀芽孢桿菌[17]。以上研究表明，大腦在一定壓力刺激下，可引起腸道菌群結(jié)構(gòu)變化。

2 腸道菌群對(duì)腦卒中的影響

2.1影響腦卒中的危險(xiǎn)因素 近年來，腸道菌群與腦卒中的關(guān)系逐漸成為研究的熱點(diǎn)。腦卒中的發(fā)病與高血壓、糖尿病、肥胖及動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,As)等密切相關(guān)。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在腦卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病及肥胖等中起著重要作用。

2.1.1腸道菌群與高血壓 高血壓是一種常見的慢性病，也是腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素之一。在我國(guó)，18歲以上成年人高血壓的患病率為25.2%，而高血壓的控制率只有13.8%[18]，高血壓的病因和發(fā)病機(jī)制一直是人們研究的熱點(diǎn)。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在高血壓的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。Yang等[19]發(fā)現(xiàn)，無論高血壓大鼠還是高血壓患者，腸道菌群的豐度和多樣性均顯著降低；進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠腸道中厚壁菌門/擬桿菌門的比值是血壓正常大鼠的5倍，厚壁菌門/擬桿菌門的比值可作為腸道菌群失調(diào)的標(biāo)志物。另外，腸道菌群的代謝產(chǎn)物也參與了血壓的調(diào)節(jié)過程。短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)是腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物，具有調(diào)節(jié)菌群平衡、改善腸道功能及參與免疫調(diào)節(jié)等作用。SCFAs可通過與G蛋白偶聯(lián)受體 41(G protein-coupled receptor 41,Gpr41)和嗅覺感受器受體78(olfactory receptor 78,Olfr78)結(jié)合調(diào)節(jié)血壓[20]。Gpr41和Olfr78介導(dǎo)的血壓反應(yīng)是不同的，Gpr41的主要作用是降低血壓，而Olfr78主要是升高血壓[20]。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致SCFAs的水平降低，調(diào)節(jié)血壓的作用減弱，可能與高血壓的發(fā)病有關(guān)。氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide,TMAO)作為腸道菌群的另一個(gè)代謝產(chǎn)物，可以通過作用于血管緊張素Ⅱ引起升壓反應(yīng)，而給予微生物調(diào)節(jié)劑可起到一定的降壓作用。一項(xiàng)納入9個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析顯示，與對(duì)照組相比，食用益生菌可使收縮壓降低3.56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓降低2.38 mmHg；且多種益生菌與單一種類相比，收縮壓和舒張壓降低得更為明顯[21]。

2.1.2腸道菌群與糖尿病 糖尿病是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血糖代謝異常與腦卒中的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道，糖尿病患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2倍以上，且糖尿病患者卒中后不良事件的發(fā)生率和死亡率顯著升高[22]。腸道菌群與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，新診斷2型糖尿病組擬桿菌的相對(duì)豐度低于正常糖耐量組和糖尿病前期組，而Dorea、普氏菌和Collinsella在2型糖尿病組中的相對(duì)豐度高于正常糖耐量組。Brown等[24]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，1型糖尿病患者的產(chǎn)丁酸菌和黏蛋白降解菌明顯減少?？梢?，糖尿病患者的確存在腸道菌群失調(diào)。SCFAs可通過刺激腸道黏膜L細(xì)胞分泌某些激素而發(fā)揮作用，特別是胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和酪酪肽。GLP-1作為一種腸促胰島素，能夠促進(jìn)胰島素分泌[25]。酪酪肽在調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)中起著重要作用[26]。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致SCFAs的水平降低，從而影響血糖的調(diào)節(jié)。另外，腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的改變也會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生低度慢性炎癥，導(dǎo)致胰島素抵抗[27-28]，從而促進(jìn)糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。

2.1.3腸道菌群與肥胖 肥胖是腦卒中的危險(xiǎn)因素之一，可導(dǎo)致腦血管血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)異常，從而使腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。腸道菌群可從以下幾個(gè)方面影響肥胖的發(fā)生。首先，腸道菌群會(huì)影響宿主從食物中吸收能量的能力。Turnbaugh等[29]將肥胖小鼠和非肥胖小鼠盲腸的微生物移植到無菌小鼠腸道內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠的微生物群較非肥胖小鼠的微生物群能更有效地從給定的食物中獲取能量。其次，脂多糖作為革蘭陰性菌外膜的重要組成部分，也在肥胖過程中發(fā)揮重要作用。腸道菌群的改變會(huì)產(chǎn)生過量的脂多糖，降低腸黏膜的通透性，促進(jìn)脂多糖入血而引起炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)高脂飲食，導(dǎo)致肥胖發(fā)生[30]。第三，腸道菌群還可通過內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)影響能量與代謝平衡[31]。由腸道L細(xì)胞分泌的酪酪肽和GLP-1也參與了食欲調(diào)節(jié)的過程。酪酪肽具有促進(jìn)飽腹感和抑制食欲的作用。Batterham等[32]研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖成人空腹注射正常餐后水平的酪酪肽3-36后，食欲明顯下降，24 h內(nèi)食物攝取量減少了33%。GLP-1也是食欲的重要調(diào)節(jié)劑，也具有抑制食欲的作用[33]。有研究報(bào)道，腸道內(nèi)甲烷菌產(chǎn)生的甲烷能減慢腸道的蠕動(dòng)速度[34]，腸道蠕動(dòng)速率減慢，使食物在腸腔內(nèi)的停留時(shí)間延長(zhǎng)，增加了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，導(dǎo)致肥胖發(fā)生。

2.1.4腸道菌群與As As是腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。As的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及多種危險(xiǎn)因素。目前的研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物促進(jìn)了As的發(fā)生與發(fā)展。研究報(bào)道，癥狀性As患者的腸道宏基因組中富含編碼肽聚糖合成的基因，而肽聚糖作為細(xì)菌壁的主要成分，可通過激活先天性免疫系統(tǒng)、增強(qiáng)中性粒細(xì)胞功能而促進(jìn)As形成[35]。脂多糖可通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起多種細(xì)胞因子的合成和釋放，導(dǎo)致As發(fā)生。TMAO是腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物，是由膽堿類物質(zhì)經(jīng)腸道菌群代謝為三甲胺，然后通過肝腸循環(huán)進(jìn)入肝臟，被黃素單加氧酶氧化而成。TAMO促進(jìn)As的發(fā)生機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面： ①TAMO可抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)[36]；②TAMO促進(jìn)巨噬細(xì)胞清道夫受體CD36和SRA的表達(dá)，增加泡沫細(xì)胞形成[37]；③TAMO可增加血小板高反應(yīng)性和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[38]。

2.2影響腦卒中預(yù)后 腦卒中的應(yīng)激狀態(tài)能促進(jìn)腸道菌群從胃腸道轉(zhuǎn)移到血液及胃腸道以外的器官，從而誘發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，而這兩者是腦缺血損傷發(fā)生的重要環(huán)節(jié)[39]。已有研究證實(shí)，腦缺血前的應(yīng)激可引起結(jié)腸炎癥和腸道功能障礙，導(dǎo)致不同器官出現(xiàn)腸源性細(xì)菌；應(yīng)激導(dǎo)致的菌群移位也會(huì)加重腦卒中的不良預(yù)后，如增加腦梗死的面積、降低行為學(xué)和神經(jīng)功能缺損評(píng)分[40]。此外，來源于腸道菌群的內(nèi)毒素，如肽聚糖、脂多糖可經(jīng)腸壁進(jìn)入血液，激活機(jī)體的免疫應(yīng)答，加重炎癥反應(yīng)，而這種炎癥反應(yīng)對(duì)腦卒中的預(yù)后是不利的[41]。綜上，腸道菌群移位進(jìn)入血液或腸外器官，誘發(fā)系統(tǒng)的免疫和炎癥反應(yīng)，從而加劇腦卒中的不良預(yù)后。

有研究報(bào)道，嚴(yán)重的腦卒中可引起腸道菌群失調(diào)，而腸道菌群失調(diào)又通過免疫介導(dǎo)機(jī)制影響卒中的預(yù)后，糞菌移植治療能明顯改善腦卒中的預(yù)后[42]。Winek等[43]給予C57BL/6J小鼠廣譜抗生素治療8周后，再行大腦中動(dòng)脈閉塞處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠的腦梗死體積在第1天無變化，但死亡率在第5～7天明顯上升。該研究首次證明了腸道菌群能夠影響急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的預(yù)后。但另一項(xiàng)研究顯示，在C57BL/6小鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型中，抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)能降低腸道菌群的α多樣性，且腦梗死體積明顯減小[44]。目前，關(guān)于腦卒中與腸道菌群的基礎(chǔ)研究已初步證實(shí)了腸道菌群是影響卒中預(yù)后的重要因素之一，但關(guān)于腸道菌群影響卒中預(yù)后的確切機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

3 腦卒中對(duì)腸道菌群的影響

正常生理狀態(tài)下，結(jié)構(gòu)和功能完整的胃腸道能夠維持腸道菌群的穩(wěn)定，但在腦卒中或創(chuàng)傷性顱腦損傷等急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致的應(yīng)激狀態(tài)下，腸道黏膜成為最先受累的器官，一旦腸道黏膜受損可引起腸道菌群改變、細(xì)菌移位及內(nèi)毒素吸收增加[45]。Houlden等[46]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦損傷可導(dǎo)致小鼠盲腸內(nèi)菌群改變，且改變與損傷程度相關(guān)，這些效應(yīng)是由自主神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素導(dǎo)致盲腸內(nèi)產(chǎn)黏蛋白細(xì)胞和杯狀細(xì)胞數(shù)量明顯減少所致；創(chuàng)傷性腦損傷也會(huì)引起腸道菌群改變。Singh等[42]的研究顯示，腦卒中可導(dǎo)致腸道菌群物種多樣性顯著降低。Tascilar等[47]研究發(fā)現(xiàn)，大腦中動(dòng)脈閉塞組小鼠的細(xì)菌增殖率和回腸組織損傷評(píng)分均明顯高于假手術(shù)組，提示腦卒中會(huì)導(dǎo)致黏膜損傷和腸道菌群移位。

4 小 結(jié)

腸道作為人體的內(nèi)分泌和免疫器官，其內(nèi)寄居的微生物在維持宿主健康中起著重要作用。腸道菌群可以通過免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌以及迷走神經(jīng)途徑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行信息交流，影響宿主的腦功能，進(jìn)而影響宿主的行為和情緒。腦卒中是多種因素綜合作用的結(jié)果，其危險(xiǎn)因素復(fù)雜多樣，如高血壓、糖尿病、肥胖及As等。腸道菌群在腦卒中的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，菌群失調(diào)不僅增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，還影響著腦卒中的預(yù)后。近年來，腸道菌群在腦血管疾病中的作用也越來越受到重視，并為腦卒中的治療提供了新的思路，相信未來有可能成為腦卒中治療的新靶點(diǎn)。