1型糖尿病的發(fā)病機制與治療的新進展

劉魯豫，劉愛霞

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 咸陽 712000)

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)是由免疫介導(dǎo)的胰腺細(xì)胞破壞引起的自身免疫性疾病[1]，這種破壞受機體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致胰島素的產(chǎn)生和分泌受到限制或完全停止。T1DM通常遵循急性起病的臨床過程，患者表現(xiàn)出多尿、煩渴等癥狀[2]。在西方國家，T1DM約占兒童和青少年糖尿病總數(shù)的90%，并且是全球大部分地區(qū)最常見的兒童糖尿病形式[3]。據(jù)報道，T1DM發(fā)病率差異很大，中國的年發(fā)病率為0.1/10萬，而芬蘭為57.6/10萬[3-4]。全球T1DM的發(fā)病率每年增加約3%[5]，而這種增長主要發(fā)生在年齡最小的組[6]。提示T1DM發(fā)病趨于年輕化，嚴(yán)重影響了青少年的整體健康狀態(tài)。

T1DM的特征是免疫介導(dǎo)的破壞與產(chǎn)生胰島素的胰腺細(xì)胞的慢性炎癥導(dǎo)致的胰島素分泌的絕對缺乏，以往對于T1DM發(fā)病機制的報道主要集中于自身免疫T細(xì)胞的一系列作用。T1DM的發(fā)病機制除傳統(tǒng)認(rèn)為的胰島素的作用外，肥胖和程序性細(xì)胞死亡受體-1/程序性細(xì)胞死亡受體1-配體(programmed cell death-1/programmed cell death-1 ligands，PD-1/PD-Ls)途徑也被認(rèn)為在T1DM的發(fā)病過程中起重要作用。肥胖一直被認(rèn)為是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病特征，近年來肥胖與T1DM的關(guān)系也引起了人們的關(guān)注。隨著人們對于肥胖與T1DM相關(guān)性研究的深入了解，減肥手術(shù)也被提出可作為T1DM的一種治療手段。目前，PD-1/PD-Ls途徑更多地被認(rèn)為與腫瘤的發(fā)展和免疫治療相關(guān)，但其也可能與糖尿病的發(fā)病存在相關(guān)性。近年來胚胎和成體干細(xì)胞因其典型特性而成為研究的熱點，目前也有學(xué)者探討了干細(xì)胞療法在T1DM中的作用。現(xiàn)就TIDM的發(fā)病機制以及治療進展進行綜述。

1 T1DM發(fā)病機制的新理論

目前T1DM的發(fā)病機制并未完全闡明。最為人熟知的機制是自身免疫的破壞，即胰島細(xì)胞受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊而減少或損傷，從而導(dǎo)致一系列不可逆的破壞。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，T1DM與T2DM患者的發(fā)病特點越發(fā)相似，甚至部分T1DM患者表現(xiàn)為“雙重糖尿病”?？紤]到T1DM的廣泛性和其后果的嚴(yán)重性，所以研究其病理機制以及找到改善患者病情的治療策略至關(guān)重要。

1.1胰島素抵抗 T1DM是由于β細(xì)胞群原發(fā)性丟失所致，這種丟失是由連續(xù)胰島素缺乏的復(fù)雜自身免疫過程引起的。T2DM起因于胰島素作用受損的發(fā)病機制稱為胰島素抵抗。因此胰島素抵抗長期以來被認(rèn)為是T2DM的發(fā)病標(biāo)志，而T1DM發(fā)病機制中胰島素抵抗的存在受到了質(zhì)疑。盡管如此，臨床和實驗證據(jù)均表明T1DM患者確實存在胰島素抵抗[7]。

胰島素抵抗可能是一種發(fā)生在青春期、脫水、感染、服用某些藥物以及吸煙短暫適應(yīng)期的生理或病理現(xiàn)象[8-10]。肥胖、生活方式以及患者的遺傳背景可引起胰島素抵抗，而T1DM由環(huán)境和遺傳的多因素引起，這說明胰島素抵抗和T1DM的發(fā)病或許存在相關(guān)性。2001年提出的“雙重糖尿病”假說認(rèn)為，一些患者同時有T2DM(具有胰島素抵抗)和T1DM(胰島β細(xì)胞被破壞)的病因[11]，代謝失調(diào)和自身免疫異常的患者多代表著胰島素敏感性較低的T1DM患者，且患有雙重糖尿病的個體遺傳學(xué)特征與T1DM患者極為相似[12-15]。在分子水平上,與肥胖相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)是雙重糖尿病的主要特征,同時細(xì)胞因子的表達(dá)也導(dǎo)致更具侵襲性的β細(xì)胞凋亡[15]，而T1DM就是β細(xì)胞群原發(fā)性丟失所致。因雙重糖尿病患者含有兩種類型糖尿病的病因，而其部分發(fā)病機制和遺傳因素與T1DM更加密切，于是越來越多的人推斷，曾經(jīng)只作為T2DM病因的胰島素抵抗與T1DM的發(fā)病也存在關(guān)系。而且，“加速器”假說還認(rèn)為肥胖驅(qū)動胰島素抵抗的發(fā)展是T1DM和T2DM的核心特征[16-17]。

非肥胖糖尿病小鼠(non-obese diabetic mice，NOD)是具有免疫缺陷的小鼠,患有自身免疫性糖尿病,常作為T1DM的模型小鼠[18]。NOD表現(xiàn)出肝胰島素抵抗、蛋白激酶C膜轉(zhuǎn)位增加、胰島素刺激蛋白激酶B的磷酸化受損。對T1DM患者胰島素抵抗的研究表明，不僅肝臟，全身如肌肉、脂肪等組織也表現(xiàn)出胰島素抵抗[7]。因此，胰島素抵抗在T1DM的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

1.2肥胖 以往人們普遍認(rèn)為T1DM患者的身材較瘦，但實際上超重和肥胖在青少年和成人T1DM中也普遍存在。近年來研究發(fā)現(xiàn)，T1DM患者中超重和肥胖現(xiàn)象有所增加[19]。美國一項針對507例T1DM青少年(8～16歲)的研究發(fā)現(xiàn)，10年間有33%的人超重或肥胖，且隨著時間的推移有繼續(xù)增加的趨勢[20]，盡管在患者中實施了胰島素治療，但體質(zhì)指數(shù)的評分并未隨著時間的推移而增加[20]。在一組診斷為T1DM的62例成年人中，肥胖率為37%[21]。對642例糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，超過78%的人患有超重或肥胖[22]。對以色列85例T1DM患者的研究也表明，18～25歲年齡組中男性超重的患病率為8.6%，女性為26.3%，肥胖患病率為6.9%(男性)和3.5%(女性)[23]。此外，與體重正常的母親的后代相比，超重或肥胖女性的后代在兒童時期發(fā)生T1DM的風(fēng)險增加[24]。以上研究提示肥胖與T1DM發(fā)病的相關(guān)性。

超重和肥胖會影響大部分T1DM患者的壽命。肥胖會增加T1DM的發(fā)生風(fēng)險，并可能影響T1DM的早期診斷結(jié)果，此外T1DM患者的胰島素抵抗也可能是由超重和肥胖引起[24]。T2DM的肥胖個體中與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥越來越多的發(fā)現(xiàn)也存在于T1DM患者中，且減肥手術(shù)已經(jīng)證實對患有T1DM的肥胖成人的血糖水平以及合并癥管理有益[24]。肥胖在T1DM中發(fā)揮著重要作用，是T1DM的研究中不可忽視的一部分因素。

1.3PD-1/PD-Ls途徑 PD-1屬于I型跨膜糖蛋白，與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4、CD28和誘導(dǎo)型共刺激分子等共享部分胞外結(jié)構(gòu)域。PD-1在活化的T細(xì)胞上表達(dá)，目前已經(jīng)鑒定出其存在兩種配體，分別是PD-L1和PD-L2，統(tǒng)稱為PD-Ls。

已知NOD是T1DM的模型，具有與人類疾病相當(dāng)?shù)倪z傳和病理生理學(xué)來源。PD-1可作為T1DM的保護因子，所以在轉(zhuǎn)基因小鼠中過表達(dá)PD-1，可使自身免疫性糖尿病的發(fā)病率顯著降低[25]。PD-1敲除小鼠在C57BL/6(小鼠類型)背景上產(chǎn)生狼瘡樣疾病，在BALB/c(小鼠類型)背景上產(chǎn)生擴張型心肌病，而在NOD背景上產(chǎn)生T1DM[25]，表明PD-1缺陷在不改變其特異性的情況下揭示了NOD的自身免疫易感性。關(guān)于PD-1調(diào)節(jié)T1DM的機制，F(xiàn)ife等[26]提出，PD-1/PD-L1通路對T細(xì)胞抗原受體驅(qū)動的停止信號和T細(xì)胞運動有影響。由于T細(xì)胞抗原受體驅(qū)動的終止信號的抑制取決于PD-1和PD-L1持續(xù)的相互作用，PD-1或PD-L1阻斷導(dǎo)致了較低的T細(xì)胞運動性，增強了T-CD接觸，并引起自身免疫性糖尿病。同時，Kadri等[27]提出，CD4+Ⅱ 型自然殺傷T細(xì)胞通過調(diào)節(jié)胰腺淋巴結(jié)中致糖尿病CD4+T細(xì)胞的活化，從而針對T1DM提供長期保護，而T細(xì)胞的活化需要PD-1/PD-L1和誘導(dǎo)型共刺激分子/誘導(dǎo)型共刺激分子配體通路的參與。

T1DM是由T細(xì)胞引起的自身免疫性疾病，其破壞胰腺中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞，導(dǎo)致高血糖。PD-1在活化的T細(xì)胞上表達(dá)，與PD-Ls結(jié)合后抑制T細(xì)胞的活化，因此認(rèn)為PD-L1可以限制自身免疫性糖尿病。PD-L1缺乏可直接作用于致病性T細(xì)胞，增加對T1DM的易感性，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和B細(xì)胞通過獨立于PD-1/PD-Ls途徑預(yù)防T1DM[28]。

2 T1DM的治療

目前，T1DM的治療多采用胰島/胰腺移植或胰島素注射等方法，但由于自身免疫排斥的存在，導(dǎo)致這些治療方法不能從根本上解決問題，只能延緩病情，此外花費也較高。因此急需探索治療T1DM的新方法。

2.1減肥手術(shù) 目前減肥手術(shù)已被普遍認(rèn)為是選定的肥胖T2DM患者的有效治療策略。T1DM也與肥胖有關(guān)，T1DM患者肥胖和代謝綜合征的患病率增加[29]。因此，減重手術(shù)也開始慢慢應(yīng)用于T1DM的治療，但目前關(guān)于減重手術(shù)對T1DM影響的報道比較有限，但隨著T1DM肥胖患者數(shù)量的增加，關(guān)于此方面的研究也會逐漸增加。

多種手術(shù)方式可用于T2MD患者的減重，其中最常用的方法是腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶手術(shù)、袖狀胃切除手術(shù)和Roux-en-Y胃旁路手術(shù)[29]。以上方法均可持續(xù)性降低體重，改善血糖控制[30]，誘導(dǎo)T2DM部分或完全緩解，特別是在疾病過程中早期完成時[31]。Roux-en-Y胃旁路手術(shù)可以改變胰高血糖素樣肽-1、饑餓激素等的反應(yīng)，所以在進行Roux-en-Y胃旁路手術(shù)后，胰高血糖素樣肽-1分泌反應(yīng)顯著增加，有助于血糖控制[32]，從而對T1DM的治療起到一定的緩解作用。

比較減重手術(shù)對T2DM和T1DM患者的影響發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)可以使T1DM患者在減重和改善血糖控制方面受益，且術(shù)后1年，T1DM患者糖化血紅蛋白水平下降的幅度略高于T2DM患者[33]。大部分T1DM患者患有代謝綜合征和高血壓,而減重手術(shù)可通過減輕體重、減輕負(fù)擔(dān)以及改善全身代謝，達(dá)到降低胰島素抵抗和代謝綜合征的效果。以上研究表明，減重手術(shù)對于T1DM的治療起有益作用。

2.2干細(xì)胞療法(stem cell therapy，SCT)對于SCT的探究表明，人類胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell，iPSC)向胰腺組細(xì)胞分化的方案已經(jīng)完善，通過四個階段即可重現(xiàn)特定的發(fā)育階段[34-35]。如果移植到免疫功能低下的小鼠中，人類多功能干細(xì)胞(human pluripotent stem cell，hPSC)衍生的胰腺組細(xì)胞可產(chǎn)生胰島樣結(jié)構(gòu)以及腺泡和導(dǎo)管細(xì)胞[36]。移植后16～18周，體內(nèi)產(chǎn)生的hPSC衍生出的β細(xì)胞能夠使糖尿病動物模型的血糖恢復(fù)正常[37]。2014年，有學(xué)者通過在分化方案中增加三個額外步驟，成功在體外研發(fā)出可表達(dá)胰島素的成熟β樣細(xì)胞[38-39]。對來自T1DM患者的iPSC進行研究發(fā)現(xiàn)，無法明顯區(qū)分T1DM患者iPSC產(chǎn)生的β細(xì)胞與健康人iPSC產(chǎn)生的β細(xì)胞，說明應(yīng)用iPSC也可達(dá)到治療目的[40]。

可通過細(xì)胞療法替代受損的β細(xì)胞從而治療T1DM。目前T1DM可用的治療策略有胰島素替代和胰島/胰腺移植，但胰島/胰腺移植也存在不足，其中包括繁瑣的技術(shù)手段、免疫排斥以及有限的可供使用的供體。所以，在細(xì)胞重編程和β細(xì)胞再生的輔助下進行干細(xì)胞治療可以開辟新的治療方式。SCT作為胰島/胰腺移植的一種基于細(xì)胞的替代方法，可以下調(diào)免疫系統(tǒng)并消除或停止這些細(xì)胞的自身免疫破壞過程；同時，SCT可產(chǎn)生干細(xì)胞并將它們分化為功能性β細(xì)胞或β樣細(xì)胞，從而達(dá)到治療T1DM的目的。

干細(xì)胞在T1DM的治療上存在巨大潛力，但從目前的研究現(xiàn)狀來看，仍需要進行更深入的研究，以更好地了解被選擇用作糖尿病常規(guī)治療的干細(xì)胞。

3 小 結(jié)

T1DM也被稱為胰島素依賴型糖尿病，是胰腺的慢性多因素疾病，可發(fā)生在各個年齡段，尤其是兒童和青少年時期，其是環(huán)境與遺傳等共同作用的結(jié)果，而其具體的發(fā)病機制和治療手段還有待深入探討。以往認(rèn)為胰島素抵抗與T2MD有關(guān)，現(xiàn)在研究認(rèn)為胰島素抵抗也與T2MD有關(guān)，此外肥胖也參與了T1DM的發(fā)生發(fā)展，T1DM患者中肥胖比例不容小覷。目前T1DM的現(xiàn)狀十分嚴(yán)峻，探尋其有效的治療手段是人類共同面臨的醫(yī)學(xué)問題之一，其傳統(tǒng)的治療手段包括胰腺/胰島移植治療等，隨著技術(shù)的革新和對T1DM研究的深入發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)和SCT也為T1DM的治療提供了新的研究方向和思路。