糖尿病與癌癥的關(guān)聯(lián)機(jī)制及研究進(jìn)展

孔莫維，高 宇

(1.承德醫(yī)學(xué)院研究生院，河北 承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 承德067000)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年有1 808萬新發(fā)癌癥病例，同時(shí)有956萬人死于癌癥[1]。而來自國際糖尿病聯(lián)盟的數(shù)據(jù)顯示，2018年全球糖尿病患者人數(shù)約為4.25億人[2]。研究表明，糖尿病已成為幾種腫瘤發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素[3-5]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，患有乳腺癌和結(jié)直腸癌合并糖尿病的患者預(yù)后較差，或?qū)λ幬锏姆磻?yīng)低于同類腫瘤的非糖尿病患者[3-6]，表明惡性腫瘤與糖尿病關(guān)聯(lián)密切。肥胖、代謝綜合征和糖尿病可導(dǎo)致慢性氧化應(yīng)激和炎癥。氧化應(yīng)激是包括活性氧、自由基和抗氧化劑等組織氧化劑之間的不平衡引起的細(xì)胞損傷，并可能在癌癥的發(fā)展中起作用。糖尿病藥物可以通過影響糖尿病和癌癥常見的危險(xiǎn)因素(如體重和高血糖)來增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。然而，不同類別的降糖藥物具有不同的作用機(jī)制，因此也與不同的癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。目前大多關(guān)注癌癥與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的關(guān)聯(lián)，但與T2DM的關(guān)聯(lián)不一定適用于1型糖尿病人群，因此需要對1型糖尿病與癌癥之間的聯(lián)系進(jìn)行更多研究?，F(xiàn)就糖尿病與癌癥的關(guān)聯(lián)機(jī)制及研究進(jìn)展予以綜述。

1 與糖尿病相關(guān)的癌癥

糖尿病與癌癥之間關(guān)系的強(qiáng)弱可能取決于癌癥部位。到目前為止，已知糖尿病是胰腺癌的危險(xiǎn)因素。有研究表明，糖尿病女性和T2DM患者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。也有分析表明，糖尿病與前列腺癌呈負(fù)相關(guān)[8]。

1.1胰腺癌 最新的流行病學(xué)研究表明，糖尿病和肥胖與胰腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，可能是胰腺癌的危險(xiǎn)因素[9]。多數(shù)有關(guān)糖尿病和胰腺癌之間關(guān)聯(lián)的研究主要研究了白人和亞洲人群，而Setiawan等[10]將這種聯(lián)系擴(kuò)展到非洲裔和西班牙裔美國人身上。目前，將胰腺疾病起源的糖尿病與普通T2DM分開是有難度的。在胰腺癌生物標(biāo)志物(如糖類抗原19-9)和CancerSEEK檢測尚未形成的情況下[11]，如果可以找到T2DM在生理上區(qū)別于胰腺癌相關(guān)的糖尿病的差異，那么可能提供某種程度的癌癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。如果排除慢性胰腺炎作為新診斷糖尿病的危險(xiǎn)因素，那么低循環(huán)胰多肽水平可以表明胰腺癌的糖尿病病因[12]。

1.2乳腺癌 薈萃分析顯示，T2DM患者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。且T2DM與乳腺癌之間的聯(lián)系似乎在絕經(jīng)后的女性中最明顯[14]。這表明激素代謝與T2DM之間的相互作用易導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)展。雌激素的改變對細(xì)胞代謝重組具有有效作用，也為癌癥的發(fā)展創(chuàng)造了有利的代謝環(huán)境。對于不同的乳腺癌，T2DM可能對乳腺癌的發(fā)展產(chǎn)生影響的機(jī)制顯著不同，因?yàn)椴煌哪[瘤區(qū)域內(nèi)存在不同的代謝特異性，這取決于底物和氧的可用性以及對腫瘤的滲透[15]。乳腺癌細(xì)胞依賴非氧化性葡萄糖利用的程度，部分取決于細(xì)胞缺氧和缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)，該轉(zhuǎn)錄因子增強(qiáng)了參與糖酵解和血管生成基因程序的表達(dá)，與許多癌細(xì)胞一樣，缺氧誘導(dǎo)因子1α在乳腺癌中增加，且與乳腺癌進(jìn)展和患者預(yù)后相關(guān)[16]。17β-雌二醇的循環(huán)水平在T2DM中經(jīng)常減少，17β-雌二醇的受體在雌激素受體陰性乳腺癌中喪失[17]。葡萄糖代謝中的這種重組可能是解釋絕經(jīng)后婦女中T2DM與乳腺癌之間關(guān)系的一種機(jī)制。

1.3前列腺癌 前列腺癌是西方國家老年男性人群中最常見的癌癥，50歲以上男性的發(fā)病率顯著增加[18]。有研究顯示，糖尿病和前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間無關(guān)聯(lián)[19]。另一方面，前列腺癌相關(guān)性分析顯示，T2DM患者中，糖尿病病程在2～5年的患者前列腺癌的發(fā)病率可能增加[20]。美國糖尿病學(xué)會(huì)和美國癌癥學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)表的共識(shí)中指出，糖尿病患者罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是降低的[21]。盡管糖尿病與所有形式的前列腺癌之間存在負(fù)相關(guān)，但胰島素、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)1及各種細(xì)胞因子水平升高被認(rèn)為會(huì)增加患高級別前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[22-23]。另外，不同的脂肪因子也可在前列腺癌的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。瘦素誘導(dǎo)抗細(xì)胞凋亡活性，前列腺癌細(xì)胞中的瘦蛋白也加速了各種生長因子的表達(dá)，因此，前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與高水平的循環(huán)瘦素密切相關(guān)[24]。Antunes等[25]的研究表明，除瘦蛋白外，許多體外和體內(nèi)模型也證實(shí)了白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6的促有絲分裂活性；研究還發(fā)現(xiàn)葡萄糖水平可能影響前列腺癌細(xì)胞的行為，在高血糖條件下孵育細(xì)胞誘導(dǎo)更具侵略性的分子表型，可能是糖尿病與前列腺癌之間的鏈接之一。

2 糖尿病與癌癥的生物學(xué)聯(lián)系

胰島素抵抗是T2DM發(fā)展的主要因素，在脂質(zhì)代謝缺乏胰島素作用的情況下，胰島素分泌增加可導(dǎo)致代謝組織(如骨骼肌和肝臟)中脂肪酸攝取，這種“脂毒性”可以促進(jìn)慢性低度炎性狀態(tài)，進(jìn)一步損害正常的代謝過程[26]。由此產(chǎn)生的代謝環(huán)境改變了許多其他可能具有重要代謝結(jié)果的激素和信號分子，重要代謝結(jié)果包括升高的胰高血糖素、瘦蛋白抗性以及升高的交感神經(jīng)張力等。激素環(huán)境的改變，特別是高胰島素血癥，不僅為癌癥發(fā)生創(chuàng)造了有利的代謝環(huán)境，還誘導(dǎo)了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化所需的代謝重組事件，而癌細(xì)胞的代謝重組是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的過程，允許癌細(xì)胞快速適應(yīng)底物可用性的變化及其不斷變化的腫瘤微環(huán)境[27]。代謝重組也是癌細(xì)胞發(fā)育、快速增殖和存活的基礎(chǔ)，使癌細(xì)胞克服生長抑制檢查點(diǎn)和凋亡信號，并促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移[28]。另外，糖尿病與癌癥之間的關(guān)聯(lián)也可部分地通過與兩者相關(guān)的共同風(fēng)險(xiǎn)因素(如衰老、性別、肥胖、飲食、缺乏身體活動(dòng)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況)來解釋。

2.1肥胖 肥胖是T2DM和癌癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。肥胖是一種慢性炎性狀態(tài)，可能通過在脂肪組織中產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(如IL-6)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α影響癌癥的進(jìn)展。研究表明，脂肪因子不僅參與T2DM、高血壓、心血管疾病等代謝性疾病的發(fā)展，還參與腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移過程[29]。

TNF-α作為促炎癥反應(yīng)因子幾乎參與癌癥發(fā)生的所有進(jìn)程，被稱為促進(jìn)腫瘤壞死內(nèi)毒素誘導(dǎo)的細(xì)胞因子。TNF-α通過刺激血管生成和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)腫瘤生長，TNF-α促進(jìn)脂肪細(xì)胞分解，并激活各種應(yīng)激相關(guān)蛋白激酶，而應(yīng)激相關(guān)蛋白激酶可誘導(dǎo)絲氨酸/蘇氨酸介導(dǎo)的胰島素受體底物1的磷酸化，減弱胰島素受體底物1介導(dǎo)的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及脂肪組織中巨噬細(xì)胞的過度活化和致癌相關(guān)化合物的上調(diào)[30-31]。

IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，在炎癥、免疫反應(yīng)、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗等過程中均起重要作用，目前已確定IL-6參與了多種疾病類型，包括癌癥[32]。一些研究將慢性炎癥與各種惡性腫瘤的發(fā)展聯(lián)系起來，暗示了IL-6在這一過程中的作用[33]。IL-6是炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，在許多癌癥(包括結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、頭頸部癌和腎細(xì)胞癌、多樣的淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤)的微環(huán)境中具有相當(dāng)高的水平[34-37]。在這種情況下，IL-6可能由腫瘤細(xì)胞自身產(chǎn)生，除了浸潤間質(zhì)和血液來源的基質(zhì)細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞)[34]。在腫瘤微環(huán)境中，IL-6可以對腫瘤的存活起促進(jìn)作用，還可以激活基質(zhì)成纖維細(xì)胞，抑制1型免疫反應(yīng)[38]，上調(diào)腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞類型的比例，增強(qiáng)免疫抑制性骨髓細(xì)胞亞群的產(chǎn)生[39-40]，抑制自然殺傷細(xì)胞的功能[41]，并誘導(dǎo)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[42]。

2.2胰島素及其類似物 在T2DM中，脂肪組織釋放脂肪因子促進(jìn)了胰島素抵抗的發(fā)展，而胰島素抵抗可引起高血糖，導(dǎo)致胰腺分泌胰島素增加，進(jìn)而導(dǎo)致高胰島素血癥，也與腫瘤發(fā)展有關(guān)。胰島素是一種生長因子，具有通過胰島素/IGF軸介導(dǎo)的代謝和促細(xì)胞增殖的作用。胰島素可與胰島素受體結(jié)合具有抗細(xì)胞凋亡和促有絲分裂作用，而IGF-1和胰島素受體在大多數(shù)癌細(xì)胞上表達(dá)，使癌細(xì)胞對胰島素保持反應(yīng)，特別是在高胰島素血癥的情況下[43]。在糖尿病患者中，高胰島素血癥不僅源于胰島素抵抗，也是皮下胰島素注射的結(jié)果，皮下注射胰島素改變正常的肝臟/外周梯度，導(dǎo)致肝臟低胰島素血癥和外周高胰島素血癥；高胰島素血癥幾乎總是伴隨著高血糖和合并癥以及以遺傳異質(zhì)性和分子異質(zhì)性為特征的癌癥，體內(nèi)和體外證據(jù)均表明，接觸過量的胰島素可增加患癌癥的概率[44]。

胰島素類似物引起類似于胰島素的代謝作用，但具有不同的藥動(dòng)學(xué)。研究表明，低劑量的短效胰島素類似物似乎不會(huì)引起致癌問題[45]。但對于長效類似物而言，情況不同。所有長效胰島素類似物共有的延長活性特點(diǎn)本身可能是一種潛在的癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素，大分子流體動(dòng)力學(xué)技術(shù)分析表明，高劑量的大分子胰島素類似物衍生物在生理系統(tǒng)中停留長達(dá)20～40 h，可能導(dǎo)致異常細(xì)胞周期，增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)[45]。

2.3高血糖 高血糖是癌癥風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，盡管其病理機(jī)制尚不清楚。高血糖可能促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，因?yàn)榘┘?xì)胞依賴有氧糖酵解以產(chǎn)生能量，故具有高葡萄糖需求，統(tǒng)稱為Warburg效應(yīng)。然而，與高胰島素血癥相比，高血糖在癌癥的發(fā)展中起不太重要的作用，且癌細(xì)胞不管血漿葡萄糖水平如何均消耗高水平的葡萄糖?，F(xiàn)有研究未發(fā)現(xiàn)改善血糖控制與降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，但高血糖對癌癥的影響與對血管并發(fā)癥的影響相同，這可能對癌癥患者造成致命的后果[46]。據(jù)流行病學(xué)研究顯示，糖尿病與某些類型的癌癥(如乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌和胰腺癌)呈正相關(guān)，而糖尿病患者的前列腺癌發(fā)病率降低；此外，糖尿病患者的癌癥病死率增加，高血糖被認(rèn)為是主要的潛在機(jī)制之一[47]。與流行病學(xué)數(shù)據(jù)一致，乳腺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌在高血糖條件下表現(xiàn)出更多的惡性行為，特別是，癌癥細(xì)胞增殖、存活、轉(zhuǎn)移性生長和對化療的抗性通過高血糖環(huán)境得到增強(qiáng)[48-49]。

乳腺癌是最常見的癌癥之一，而高血糖是乳腺癌進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，有薈萃分析顯示，糖尿病患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加了20%(95%CI12%～28%)[50]。此外，與正常血糖患者相比，糖尿病高血糖患者的乳腺癌患者存活率更低，高血糖對乳腺癌細(xì)胞的化療抗性有影響，高血糖通過脂肪酸合酶和雌激素受體活化降低了惡性乳腺上皮細(xì)胞中化療藥物的功效[51]。還有研究表明，高血糖通過表皮生長因子受體途徑誘導(dǎo)乳腺癌的癌細(xì)胞生長，且在癌細(xì)胞恢復(fù)到正常血糖條件后，這種侵襲性生長也會(huì)繼續(xù)[52]。

結(jié)直腸癌是世界上第三大流行的癌癥。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，每年新診斷出約100萬結(jié)直腸癌，約有50萬患者死于此類癌癥，且糖尿病與結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率相關(guān)[47]。另據(jù)報(bào)道，糖尿病患者的高血糖狀況在結(jié)直腸癌的致癌過程中起著至關(guān)重要的作用，高血糖癥可促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子和基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)在高血糖背景下上調(diào)，介導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲[53]。總之，癌細(xì)胞是高血糖癥進(jìn)行表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵靶細(xì)胞類型之一，且這種改變可能在高血糖癥后持續(xù)存在并導(dǎo)致更惡性進(jìn)展。

3 糖尿病與癌癥的共同分子機(jī)制

3.1AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)AMPK被稱為“能量感受器”，是一種廣泛參與細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)的激酶。AMPK參與多種外周組織的糖脂代謝過程，包括對肝臟、骨骼肌、脂肪等的調(diào)節(jié)。Eichner等[54]報(bào)告，基因工程小鼠的肺癌發(fā)展需要能量傳感器AMPK。癌細(xì)胞必須在腫瘤進(jìn)展期間適應(yīng)代謝應(yīng)激，而AMPK介導(dǎo)的溶酶體功能的誘導(dǎo)可以對癌細(xì)胞適應(yīng)性提供支持，特別是在腫瘤發(fā)生的早期階段；雖然尚不清楚溶酶體調(diào)節(jié)本身在多大程度上導(dǎo)致AMPK在體內(nèi)的致瘤作用，但遺傳或藥物溶酶體功能的邏輯抑制可以幫助解決這個(gè)問題[55]。另有癌細(xì)胞系和轉(zhuǎn)化的原代細(xì)胞的研究表明，AMPK缺乏可導(dǎo)致代謝缺陷，從而減弱惡性腫瘤的生長[56-57]。這種效應(yīng)促進(jìn)營養(yǎng)物清除和循環(huán)的自噬與溶酶體基因有關(guān)[58]。

Eichner等[54]的研究表明，AMPK是肺腫瘤形成所必需的因素，并起到促進(jìn)Tfe3基因介導(dǎo)的溶酶體生物發(fā)生的作用。在高營養(yǎng)和生長因子條件下，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白和胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化Tfe3，并阻止其核轉(zhuǎn)位，而鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶介導(dǎo)的去磷酸化促進(jìn)核轉(zhuǎn)位[58]。AMPK也可通過其他機(jī)制涉及癌癥模型的生長，如通過調(diào)節(jié)脂肪酸代謝或促進(jìn)葡萄糖攝取控制人肺癌細(xì)胞和小鼠白血病腫瘤起始細(xì)胞中的氧化還原狀態(tài)[57]，維持膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的葡萄糖代謝和線粒體功能[56]。因此，AMPK調(diào)節(jié)的癌癥支持途徑可能根據(jù)遺傳和解剖學(xué)的背景而不同。

3.2DNA脫甲基酶10-11易位(ten-eleven translocation，TET)2 細(xì)胞代謝異常和DNA甲基化改變是癌癥的標(biāo)志，Wu等[59]在這兩個(gè)過程之間找到了聯(lián)系，DNA嵌入細(xì)胞核中，其活性受大量表觀遺傳過程的調(diào)節(jié)(DNA與組蛋白的相互作用，化學(xué)組蛋白和DNA殘基的修飾等)。DNA甲基化，在人細(xì)胞中包含作為CpG對的一部分的胞嘧啶甲基化，是常見的表觀基因組標(biāo)記。5-羥甲基胞嘧啶經(jīng)常與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)，雖然是相當(dāng)穩(wěn)定的，但可通過TET加氧酶2的酶促活性進(jìn)行局部去除[60]。然而，該反應(yīng)的產(chǎn)物不是未修飾的胞嘧啶，而是新的表觀基因組標(biāo)記5-羥甲基胞嘧啶。5-羥甲基胞嘧啶在人類表觀基因組中的發(fā)現(xiàn)較少，雖然通常被視為DNA去甲基化的產(chǎn)物，但越來越多的證據(jù)表明其本身具有功能性基因調(diào)控作用[61]。

TET催化的氧化反應(yīng)需要α-酮戊二酸(一種三羧酸循環(huán)中間體)，作為連接細(xì)胞代謝狀態(tài)與表觀基因組的分子連接[61]。鑒于TET酶在酶促反應(yīng)中消耗酮戊二酸，預(yù)計(jì)這種表觀基因組標(biāo)志會(huì)全球性增加。而在體外(在高葡萄糖中培養(yǎng)的癌細(xì)胞中)和體內(nèi)(在糖尿病患者的血液中)出現(xiàn)相反的情況，表明細(xì)胞中葡萄糖調(diào)節(jié)的機(jī)制可以控制TET2。

目前尚不清楚葡萄糖調(diào)節(jié)的羥甲基化水平在兩種人類疾病中起因的程度。TET蛋白在基因調(diào)控和代謝途徑中具有多效的酶促反應(yīng)共同作用，許多葡萄糖誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)改變中很少依賴于催化活性的TET2，且與差異的5-羥甲基化區(qū)域相關(guān)[62-63]。這可能會(huì)挑戰(zhàn)TET2糖尿病和腫瘤抑制作用取決于檢測到的表觀基因組改變的程度這個(gè)結(jié)論。

3.3IGF IGF系統(tǒng)由配體(IGF-1，IGF-2)、受體(IGF-1，IGF-IIR，胰島素受體)、IGF結(jié)合蛋白和特異性IGF結(jié)合蛋白蛋白酶組成。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通常通過IGF-1或IGF-2與IGF-1受體的結(jié)合和激活來啟動(dòng)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移和存活。相關(guān)研究表明，IGF-1或IGF-1受體的上調(diào)促進(jìn)了皮膚癌、前列腺癌和乳腺癌的發(fā)展，而IGF-2的表達(dá)則增加肺癌和乳腺癌的發(fā)病率[63]。

在腫瘤細(xì)胞中，IGF-1受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可促進(jìn)血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移，IGF-2也可以結(jié)合胰島素受體的A亞型來激活促有絲分裂信號；IGF-2受體通過從細(xì)胞外環(huán)境中清除配體，并將其靶向溶酶體進(jìn)行降解來調(diào)節(jié)局部IGF-2水平，IGF-2可能是幾種腫瘤類型中的自分泌/旁分泌生長因子[64]。關(guān)于IGF結(jié)合蛋白，研究最廣泛的IGF結(jié)合蛋白蛋白酶是妊娠相關(guān)蛋白(pappalysin，PAPP-A)，它是IGF結(jié)合蛋白4的主要生理蛋白酶。IGF結(jié)合蛋白4以高親和力結(jié)合IGF，有效抑制配體介導(dǎo)的受體相互作用；細(xì)胞相關(guān)PAPP-A切割I(lǐng)GF結(jié)合蛋白4，在IGF-1受體附近釋放IGF，因此，PAPP-A增強(qiáng)了局部IGF的作用；而PAPP-A的表達(dá)在幾種癌癥中增加，包括乳腺癌、肺癌和卵巢癌[65-66]。

IGF-1受體啟動(dòng)子是p53的分子靶標(biāo)。野生型p53能夠抑制癌細(xì)胞系中的IGF-1受體啟動(dòng)子活性，而p53的4種腫瘤衍生突變形式刺激IGF-1受體啟動(dòng)子使其活性增加2～4倍[49]。p53的這些作用是在轉(zhuǎn)錄水平上介導(dǎo)的。野生型p53阻止TATA結(jié)合蛋白(TATA binding protein，TBP)與啟動(dòng)子中的替代啟動(dòng)子基序相互作用，啟動(dòng)子在缺乏TBP的情況下指導(dǎo)轉(zhuǎn)錄；在DNA結(jié)合核心結(jié)構(gòu)域中突變的p53與TBP的結(jié)合能力受損；在調(diào)節(jié)IGF-1受體啟動(dòng)子活性中，p53和特異性蛋白1之間也存在相互作用，p53與IGF信號在多個(gè)水平上的相互作用，而不僅僅是IGF-1受體轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)[49]。

4 小 結(jié)

糖尿病與腫瘤間的關(guān)系是近年研究的熱點(diǎn)，但糖尿病導(dǎo)致腫瘤的確切機(jī)制目前尚不清楚。因此，深入研究糖尿病患者癌癥高發(fā)的分子機(jī)制，尋找潛在的治療靶點(diǎn)，將為糖尿病相關(guān)腫瘤的預(yù)防和治療帶來新的機(jī)遇。健康的生活方式，包括增加身體活動(dòng)和體質(zhì)量管理，可能會(huì)改善T2DM患者的預(yù)后?？茖W(xué)的飲食控制和對患者血糖的積極關(guān)注，并通過降糖藥及胰島素運(yùn)用在控制T2DM患者血糖的同時(shí)降低患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。