血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病患者大血管病變的影響與機(jī)制

王繼政，劉尚全※，江 旭，黃 婷

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 合肥市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230000；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院 南京市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南京 210000)

糖尿病表現(xiàn)為血糖升高，但其主要危害是通過急、慢性并發(fā)癥影響人類健康，給我國造成巨大的健康負(fù)擔(dān)。糖尿病患病人數(shù)逐年上升，成為危害人類健康的主要慢性病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年20～79歲的糖尿病患者約4.15億，其中500萬人死亡，糖尿病導(dǎo)致的全球衛(wèi)生總支出約為6 730億美元；預(yù)計(jì)到2040年，20～79歲的糖尿病患者將增加到6.42億[1]。近年來，我國的糖尿病患病率上升趨勢(shì)尤為明顯，從1990年至2016年，糖尿病全年患病率從3.7%上升至6.6%[2]。動(dòng)脈粥樣硬化性血管病是大血管病變的病理生理基礎(chǔ)，是糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。動(dòng)脈粥樣硬化病變和心血管疾病的高發(fā)病率是糖尿病患者死亡的主要原因，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者大多死于大血管疾病[3]。美國糖尿病協(xié)會(huì)、國際糖尿病聯(lián)盟和美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)/美國臨床內(nèi)分泌專家協(xié)會(huì)為控制糖尿病帶來的危害，提出空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)的目標(biāo)值，而相較于健康人群，糖尿病患者人群仍有很高的心血管意外風(fēng)險(xiǎn)，致死、致殘的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病[3-4]。影響糖尿病慢性并發(fā)癥進(jìn)展的原因主要有兩大類——高血糖狀態(tài)和血糖波動(dòng)?，F(xiàn)就血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病患者大血管病變的影響與機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 血糖波動(dòng)概念及其對(duì)大血管病變的影響

血糖管理是臨床工作中的重點(diǎn)，近年來，血糖波動(dòng)的概念成為臨床工作的新熱點(diǎn)。血糖波動(dòng)指血糖水平在高值與低值間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)是新型血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)，能獲取多項(xiàng)血糖波動(dòng)性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但具有操作較復(fù)雜、費(fèi)用昂貴、有創(chuàng)性、易干擾等局限，使臨床工作中患者依從性不高，未能作為臨床常規(guī)使用。2017年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)發(fā)布了《糖尿病患者血糖波動(dòng)管理專家共識(shí)》，建議采用比動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)更為簡便的自我血糖監(jiān)測(cè)(self-monitoring of blood glucose，SMBG)方法來評(píng)估血糖波動(dòng)水平[5]。國際糖尿病聯(lián)盟、美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)、美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)和美國糖尿病協(xié)會(huì)等都提出了SMBG作為血糖波動(dòng)管理方法[6-8]；2019年美國糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)依然強(qiáng)調(diào)了SMBG在糖尿病管理中的重要地位[3]。血糖波動(dòng)的評(píng)價(jià)方法包括血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差，血糖變異系數(shù)，血糖波動(dòng)于某一范圍內(nèi)的時(shí)間百分比、曲線下面積，最大血糖波動(dòng)幅度，平均血糖波動(dòng)幅度，日間血糖平均絕對(duì)差，日平均危險(xiǎn)范圍，低血糖指數(shù)等?？刂蒲遣▌?dòng)對(duì)減少糖尿病并發(fā)癥的意義重大，異常的血糖波動(dòng)對(duì)血管損傷影響的相關(guān)研究逐漸成為關(guān)注熱點(diǎn)并占據(jù)重要地位。

糖尿病大血管病變作為糖尿病慢性并發(fā)癥之一，主要侵及主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、肢體動(dòng)脈等，引起冠心病、缺血性或出血性腦血管病、肢體動(dòng)脈硬化等發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生活和工作。糖尿病大血管病變最終可發(fā)展至大血管終點(diǎn)事件，包括心臟事件(致死性和非致死性心肌梗死、所有類型的旁路移植術(shù)和經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、心絞痛、充血性心力衰竭以及由于心臟病或猝死導(dǎo)致的死亡)、卒中以及外周血管疾病(包括間歇性跛行、糖尿病相關(guān)的下肢截肢、任何類型的外周動(dòng)脈旁路或血管成形術(shù)以及由于外周動(dòng)脈疾病導(dǎo)致的死亡)。

雖然在正常人中血漿葡萄糖濃度嚴(yán)格控制在小幅度波動(dòng)的范圍內(nèi)，但糖尿病患者血糖濃度波動(dòng)幅度較明顯。臨床工作中，根據(jù)糖尿病的血糖管理指導(dǎo)原則，在以HbA1c和日內(nèi)血糖值來評(píng)估血糖控制水平的基礎(chǔ)上，將空腹血糖、餐后血糖、HbA1c和血糖波動(dòng)評(píng)價(jià)指標(biāo)引入，用來評(píng)估并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)臨床研究中，糖尿病合并大血管并發(fā)癥組的高血糖曲線下面積、平均血糖、餐后2 h血糖、血糖標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose，SDBG)、平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、最大血糖波動(dòng)幅度、低血糖發(fā)生率均顯著高于無大血管并發(fā)癥組，而兩組受試者的空腹血糖和HbA1c值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[9]。另一項(xiàng)研究表明，HbA1c控制良好且伴有下肢血管病變的T2DM患者M(jìn)AGE值與健康者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[10]。這些研究表明了長期血糖總體水平控制較好的患者血糖波動(dòng)卻可能較大，并且發(fā)生糖尿病大血管病變事件，血糖波動(dòng)可能是糖尿病大血管并發(fā)癥的獨(dú)立影響因素。

血糖波動(dòng)不僅獨(dú)立于HbA1c影響大血管病變進(jìn)展，Ceriello等[11]還發(fā)現(xiàn)，波動(dòng)的血糖比高血糖狀態(tài)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的損害作用更強(qiáng)，且一定條件下并不取決于暴露的總葡萄糖量。還有研究表明，伴頸動(dòng)脈硬化的T2DM患者血糖波動(dòng)程度顯著高于不伴頸動(dòng)脈硬化組[12]，而T2DM患者的心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)隨著外周動(dòng)脈粥樣硬化程度的增加而增加[13]。也有研究表明，SDBG、MAGE值異常的T2DM患者組頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚率分布顯著高于SDBG、MAGE值正常組，超過正常幅度的血糖波動(dòng)是影響頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]，而頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度可以預(yù)測(cè)冠心病事件，且與冠心病的風(fēng)險(xiǎn)因素顯著相關(guān)[15]。楊紅霞等[16]發(fā)現(xiàn)，MAGE水平是急性心肌梗死患者左心室射血分?jǐn)?shù)和Killip分級(jí)的獨(dú)立影響因素，表明血糖波動(dòng)幅度可能與心功能相關(guān)。在一項(xiàng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，與平穩(wěn)高糖環(huán)境培養(yǎng)相比，波動(dòng)性高糖條件下人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡作用更強(qiáng)，而冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞在維持冠狀動(dòng)脈血管穩(wěn)態(tài)中起重要作用，由此推測(cè)，血糖波動(dòng)可能是糖尿病心血管并發(fā)癥的潛在重要危險(xiǎn)因素之一[17]?？傊@些實(shí)驗(yàn)都表明血糖波動(dòng)參與T2DM患者大血管血管病變的進(jìn)程。

2 波動(dòng)性血糖對(duì)大血管病變的影響機(jī)制

2.1血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 內(nèi)皮功能障礙和廣泛的動(dòng)脈粥樣硬化可能通過增加血小板黏附、聚集和急性事件的發(fā)展引起血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)活性升高，vWF活性增加表明患者內(nèi)皮功能障礙[18]。MAGE與vWF水平顯著相關(guān)，即與血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，血糖波動(dòng)水平參與血管病變的進(jìn)展[19]。反應(yīng)性充血指數(shù)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變和冠心病均具有較好的相關(guān)性，反應(yīng)性充血指數(shù)降低可以作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變和冠心病的預(yù)測(cè)因子[20]。Torimoto等[21]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的MAGE水平是自然對(duì)數(shù)標(biāo)度反應(yīng)性充血指數(shù)的唯一重要決定因素，提示血糖波動(dòng)對(duì)T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化性血管病風(fēng)險(xiǎn)起重要預(yù)測(cè)作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能失調(diào)作為糖尿病血管并發(fā)癥重要影響因素，血糖波動(dòng)通過損害血管內(nèi)皮而參與糖尿病患者的大血管病變[22]。

2.1.1氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng) 氧化應(yīng)激是高血糖損害作用的統(tǒng)一因素，與穩(wěn)定性高血糖相比，波動(dòng)性高血糖增強(qiáng)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)更顯著[23]。血糖波動(dòng)伴隨血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，促使血管病變發(fā)生，引起一系列相關(guān)并發(fā)癥[24]。細(xì)胞內(nèi)線粒體水平過量產(chǎn)生超氧化物，可能是相關(guān)并發(fā)癥的統(tǒng)一解釋[25]。細(xì)胞層面的氧化應(yīng)激反應(yīng)參與糖尿病患者心血管病變的發(fā)病機(jī)制，高血糖通過產(chǎn)生過量自由基而誘導(dǎo)氧化損傷，激活與細(xì)胞凋亡和壞死相關(guān)的死亡途徑[24]。Maeda等[26]發(fā)現(xiàn)，間歇性高葡萄糖水平可顯著增加內(nèi)皮細(xì)胞衰老標(biāo)志物的活性，產(chǎn)生過量超氧化物，促進(jìn)血管內(nèi)皮衰老。與穩(wěn)定性高血糖相比，波動(dòng)性高血糖還誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中的應(yīng)激活化蛋白激酶水平升高，使細(xì)胞凋亡的程度更明顯，導(dǎo)致更嚴(yán)重的氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[23]。這些研究反映了反復(fù)的血糖波動(dòng)通過加劇氧化損傷機(jī)制，增加正常受試者的促炎細(xì)胞因子水平，在T2DM患者中誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙而參與糖尿病大血管并發(fā)癥的進(jìn)展。因此，波動(dòng)的葡萄糖誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷比體內(nèi)持續(xù)的高血糖破壞性更強(qiáng)，預(yù)防氧化損傷可能是糖尿病未來重要的治療策略。

2.1.2抗氧化應(yīng)激反應(yīng)受損 較低的抗氧化能力被認(rèn)為是活性氧損傷細(xì)胞的重要機(jī)制，可以引起β細(xì)胞死亡和內(nèi)皮功能障礙。谷胱甘肽過氧化物酶是人體內(nèi)的抗氧化酶，通過消除過氧化氫、脂質(zhì)過氧化物對(duì)抗血管的氧化和亞硝化應(yīng)激反應(yīng)，維持血管內(nèi)皮功能，防止血管損傷[27]。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞暴露于恒定高葡萄糖后，谷胱甘肽過氧化物酶1增加，而暴露于波動(dòng)性葡萄糖的內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)微RNA-185而致谷胱甘肽過氧化物酶1反應(yīng)缺陷，抗氧化反應(yīng)減弱，導(dǎo)致血管暴露于潛在的損傷環(huán)境中[28]。波動(dòng)性葡萄糖較恒定高葡萄糖的抗氧化能力下降，細(xì)胞受損更嚴(yán)重。最近有研究表明，波動(dòng)性葡萄糖表達(dá)的微RNA-21能誘導(dǎo)CCM1基因缺失，干擾超氧化物歧化酶2表達(dá)，并影響抗氧化反應(yīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致線粒體功能障礙，可以認(rèn)為是氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷標(biāo)志[29]。因此，控制血糖波動(dòng)可以抑制微RNA-21而保持有效的抗氧化反應(yīng)，從而避免氧化應(yīng)激及相關(guān)的損傷。

2.1.3炎性因子水平升高 視黃酸受體反應(yīng)蛋白2是一種新發(fā)現(xiàn)的血管活性脂肪因子，在病理?xiàng)l件下可能會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙和血管炎癥，參與血管病變的發(fā)生和發(fā)展，引起動(dòng)脈粥樣硬化[30]。而研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者合并大血管病變組的血清炎癥細(xì)胞因子(轉(zhuǎn)化生長因子-β、白細(xì)胞介素-6和單核細(xì)胞趨化因子1)水平高于單純T2DM患者組和血糖正常組，且視黃酸受體反應(yīng)蛋白2水平與炎性因子(轉(zhuǎn)化生長因子-β、白細(xì)胞介素-6)水平呈正相關(guān)，提示炎性因子可能促進(jìn)T2DM患者大血管病變進(jìn)程[31]。C反應(yīng)蛋白是與糖尿病相關(guān)的炎性指標(biāo)，與動(dòng)脈粥樣硬化及心功能不全相關(guān)。周維等[32]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并心功能不全患者的血清高敏C反應(yīng)蛋白水平與血糖波動(dòng)參數(shù)、心功能指標(biāo)均具有相關(guān)性，T2DM患者血糖波動(dòng)參數(shù)與心功能指標(biāo)具有相關(guān)性，提示血糖波動(dòng)可能通過誘發(fā)、加重炎癥反應(yīng)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、心肌細(xì)胞缺血缺氧，導(dǎo)致心功能不全。彭永等[33]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的高敏 C反應(yīng)蛋白水平與血糖波動(dòng)參數(shù)呈正相關(guān)，與單純T2DM患者相比，合并下肢血管病變的T2DM患者的血糖波動(dòng)參數(shù)、高敏反應(yīng)蛋白水平均更高，說明血糖波動(dòng)可能通過加劇炎癥反應(yīng)參與下肢血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致下肢血管病變。

2.2平滑肌細(xì)胞增殖、凋亡異常 血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)在早期血管形成和穩(wěn)定中起關(guān)鍵作用，高葡萄糖環(huán)境可以促進(jìn)VSMC遷移、增殖并抑制其凋亡，引起血管基底膜變性、重塑，導(dǎo)致血管病變發(fā)生[34]。不僅如此，研究還發(fā)現(xiàn)，間歇性高葡萄糖誘導(dǎo)培養(yǎng)的VSMC與正常葡萄糖相比，骨橋蛋白表達(dá)顯著增加，促進(jìn)VSMC黏附、增殖和遷移等，加速糖尿病的動(dòng)脈粥樣硬化形成的過程[35]。另外，波動(dòng)性高葡萄糖培養(yǎng)的VSMC與持續(xù)性高血糖相比，呈現(xiàn)增殖活性增強(qiáng)、G0/G1期細(xì)胞百分比顯著降低和Bcl-2/Bax比值顯著增高的趨勢(shì)，即波動(dòng)性高葡萄糖促使G0/G1期VSMC向S1轉(zhuǎn)變，抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白比值升高，不僅促進(jìn)VSMC增殖，且能抑制其凋亡，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的影響顯著[36]。

2.3止血、凝血機(jī)制 vWF、E-選擇素被認(rèn)為是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志，血小板聚集功能、血小板膜糖蛋白是血小板聚集、活化的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血清vWF和E-選擇素水平與MAGE呈顯著正相關(guān)，外周血血小板聚集功能和血小板膜糖蛋白表達(dá)水平與MAGE呈顯著正相關(guān)，可以認(rèn)為血糖波動(dòng)與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血小板活化均有相關(guān)性[19]。另一臨床研究表明，血糖波動(dòng)較大的患者組與血糖波動(dòng)較小組相比，反應(yīng)血液高凝狀態(tài)的凝血酶原片段F1+2和反應(yīng)血管內(nèi)皮損傷的vWF、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白水平均顯著增高，即血糖波動(dòng)水平與血管內(nèi)皮受損和凝血功能均顯著相關(guān)[37]。李云程等[38]發(fā)現(xiàn)，SDBG增大可能是纖維蛋白原升高的危險(xiǎn)因素，纖維蛋白原可能與糖尿病血管并發(fā)癥相關(guān)；由此推測(cè)，血糖波動(dòng)與血小板活化及血管內(nèi)皮損傷聯(lián)系密切，可能通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露內(nèi)皮下膠原，使內(nèi)、外源凝血途徑激活，刺激血小板活化，最終損傷血管，導(dǎo)致血管病變；血糖波動(dòng)還能誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)形成高纖維蛋白原血癥，造成血液高凝狀態(tài)，且纖維蛋白原通過促使血小板聚集、形成血栓，引起大血管并發(fā)癥發(fā)生。

3 小 結(jié)

動(dòng)脈粥樣硬化病變的機(jī)制復(fù)雜，包括糖代謝異常、脂質(zhì)浸潤、內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、基因易感性等。而血糖波動(dòng)密切參與糖尿病大血管病變的進(jìn)程，血糖波動(dòng)與動(dòng)脈粥樣硬化性血管病發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性研究在基礎(chǔ)和臨床研究層面均成為熱點(diǎn)。影響血糖波動(dòng)的因素較多且不易控制，如何實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)降糖、減少血糖波動(dòng)幅度，仍是糖尿病治療工作中亟待解決的問題。在今后的糖尿病降糖治療方案中，不能僅以空腹、餐后血糖值和HbA1c值達(dá)標(biāo)為目標(biāo)，還需要在共同決策、綜合評(píng)估的基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化、精細(xì)化管理，實(shí)現(xiàn)最大化降低血糖波動(dòng)，嚴(yán)格防控糖尿病患者大血管相關(guān)并發(fā)癥。