晚期早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期神經(jīng)心理發(fā)育的研究進(jìn)展

李 文，楊學(xué)梅，代素潔，陳 虹※

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院兒科，蘭州 730000)

近年來，隨著圍生醫(yī)學(xué)和新生兒監(jiān)護(hù)技術(shù)的進(jìn)步，早產(chǎn)兒的存活率逐漸升高，其中晚期早產(chǎn)兒(late preterm infants，LPI)占絕大多數(shù)。據(jù)統(tǒng)計，美國LPI占所有早產(chǎn)兒的72%[1]。2005年兒童健康與人類發(fā)展研討會將LPI定義為胎齡在34～36+6周的早產(chǎn)兒[2]。由于既往普遍認(rèn)為LPI已接近足月，其死亡率以及各種疾病的發(fā)病率均較低，導(dǎo)致對LPI的片面評估、監(jiān)測和隨訪，從而低估了其死亡率和各種疾病的發(fā)病率。越來越多的研究表明，LPI的死亡風(fēng)險及患多種疾病的風(fēng)險均較高[1,3-4]。據(jù)報道，與足月兒相比，LPI更易出現(xiàn)呼吸窘迫、呼吸暫停、喂養(yǎng)不耐受、高膽紅素血癥、低血糖和體溫過低等；LPI存活者患神經(jīng)發(fā)育疾病(腦癱、視聽障礙、學(xué)習(xí)能力較差以及社交、情緒、行為障礙等)的風(fēng)險很高[3,5]。因此，對LPI的定期監(jiān)測和及時系統(tǒng)干預(yù)尤為重要。現(xiàn)對LPI的神經(jīng)心理發(fā)育研究進(jìn)展予以綜述，以期為LPI提供有針對性的兒童保健服務(wù)。

1 LPI的神經(jīng)發(fā)育基礎(chǔ)

妊娠晚期是胎兒大腦生長發(fā)育的關(guān)鍵時期。與正常足月兒相比，早產(chǎn)兒大腦的腦溝回較少，胎齡34周LPI的大腦重量僅為足月兒大腦重量的65%；胎齡30～40周胎兒的大腦皮質(zhì)體積較其30周前增加4倍；小腦體積也在胎兒宮內(nèi)發(fā)育晚期生長約25%[5-6]。因此，超過1/3的胎兒腦重量的增加發(fā)生在胎兒足月前6～8周。此外，足月前幾周胎兒大腦神經(jīng)元連接和突觸間連接增加以及腦中成熟的化學(xué)遞質(zhì)和酶等均可促進(jìn)胎兒大腦的結(jié)構(gòu)成熟和完整發(fā)育。影像學(xué)研究表明，LPI的腦白質(zhì)、灰質(zhì)、胼胝體和小腦體積均較小，且MRI表現(xiàn)可能與神經(jīng)發(fā)育缺陷有關(guān)[6]?？梢?，LPI腦組織及結(jié)構(gòu)發(fā)育尚不成熟，極易發(fā)生腦損傷。

2 LPI的神經(jīng)心理發(fā)育障礙

LPI發(fā)生神經(jīng)心理障礙的風(fēng)險較高。研究顯示，LPI發(fā)生短期并發(fā)癥風(fēng)險增加，如體溫調(diào)節(jié)不穩(wěn)定、低血糖、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥、喂養(yǎng)困難等，但關(guān)于LPI遠(yuǎn)期神經(jīng)心理發(fā)育結(jié)局的研究甚少[1,4,7]。LPI的長期預(yù)后取決于其神經(jīng)心理發(fā)育的結(jié)局。研究表明，與足月兒相比，LPI遠(yuǎn)期神經(jīng)心理發(fā)育不良的風(fēng)險較高，主要表現(xiàn)為運動障礙、語言障礙、注意力缺陷以及認(rèn)知障礙等[4,8]。

2.1運動障礙 腦癱是神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，主要表現(xiàn)為運動障礙。研究證實，腦癱發(fā)生的危險因素主要與早產(chǎn)有關(guān)[9-11]。Hirvonen等[12]對39 932例LPI和965 224例足月兒的長期隨訪研究顯示，7歲時LPI的腦癱發(fā)生率為0.5%(216/39 932)，7歲時足月兒腦癱的發(fā)生率為0.1%(1 244/965 224)，且LPI胎齡越小，腦癱發(fā)生率越高。Odd等[13]對741例LPI的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，LPI的運動協(xié)調(diào)性較差，發(fā)生腦癱的風(fēng)險較高。紐約市的一項調(diào)查研究認(rèn)為，臨床21%的LPI接受早期干預(yù)，而僅有12%的正常足月兒需接受早期干預(yù)，表明LPI存在發(fā)育遲緩或精神遲滯[14]。尤嘉等[15]關(guān)于神經(jīng)心理行為發(fā)育測評的對照研究發(fā)現(xiàn)，102例24月齡左右LPI中，運動障礙發(fā)生率為8.82%(9/102)，運動發(fā)育落后7例，腦癱2例；而153名正常足月兒中，運動障礙發(fā)生率為0.65%(1/153)，運動發(fā)育落后1例，無腦癱病例，可見，LPI較足月兒易出現(xiàn)運動發(fā)育落后。

在臨床實踐中，腦癱通常在患兒1～2歲時被發(fā)現(xiàn)，根據(jù)病史及患兒運動姿勢，如拉坐、站立、行走、腱反射肌張力等，采用標(biāo)準(zhǔn)化運動評估，結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)，并在重復(fù)檢查后才能做出明確診斷。應(yīng)動態(tài)監(jiān)測LPI的發(fā)育過程，進(jìn)行早期篩查，并行針對性指導(dǎo)訓(xùn)練，以減少LPI運動障礙的發(fā)生。

2.2語言障礙 語言發(fā)展是智力發(fā)展的重要組成部分，可反映神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育情況，早期的高危因素(如出生體重、胎齡)會對兒童自身語言發(fā)展產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響。語言遲緩兒童發(fā)生行為問題和精神疾病的風(fēng)險較高，最常見的有注意力缺陷多動障礙、焦慮癥、行為障礙和情緒障礙等。You等[16]使用Gesell發(fā)育量表和S-M量表對LPI進(jìn)行評價，并與正常足月兒進(jìn)行對照發(fā)現(xiàn)，LPI存在語言發(fā)展遲緩，且不善與人溝通交流。一項對5個月、20個月、4歲、6歲、8歲的LPI和足月兒語言發(fā)育情況的前瞻性隨訪縱向研究表明，LPI在4歲、6歲、8歲時的語言評分低于足月兒，主要表現(xiàn)在接受詞匯和表達(dá)詞匯方面；矯正月齡20個月內(nèi)的LPI和足月兒的語言能力均相對穩(wěn)定，而矯正月齡20個月后，與同齡足月兒相比，LPI表現(xiàn)出語言發(fā)育遲緩，且學(xué)齡期語言能力持續(xù)落后，可見對2歲左右兒童的語言評估可預(yù)測兒童學(xué)齡期語言能力，有助于語言能力的及時早期干預(yù)[17]。

語言障礙多由聽力障礙、口腔功能障礙、腦癱、智力障礙、孤獨癥、注意缺陷多動障礙以及環(huán)境等因素引起[18]。因此，對于兒童生長發(fā)育過程中的語言障礙，應(yīng)首先排除其他可能，及時檢查治療，并對LPI進(jìn)行定期監(jiān)測，使用語言發(fā)展量表進(jìn)行篩查，根據(jù)患兒學(xué)習(xí)方式、進(jìn)步及需求調(diào)整語言發(fā)育障礙或遲緩的治療目標(biāo)和策略，包括行為療法、增強(qiáng)環(huán)境教學(xué)等干預(yù)方式，促進(jìn)患兒語言能力發(fā)展[19]。

2.3執(zhí)行功能缺陷 執(zhí)行功能包括選擇性注意、抑制、設(shè)置轉(zhuǎn)換、刷新、工作記憶、計劃、目標(biāo)設(shè)定和雙任務(wù)協(xié)調(diào)等。研究證明，與正常兒童相比，LPI的執(zhí)行能力(組織能力、自我監(jiān)控能力以及情緒自我調(diào)節(jié)能力)存在缺陷，且執(zhí)行能力缺陷與行為認(rèn)知(注意力缺陷導(dǎo)致的多動障礙風(fēng)險增加、社會認(rèn)知缺陷)以及學(xué)習(xí)能力(學(xué)業(yè)成績差等)有關(guān)[20-21]。

Brumbaugh等[22]對4歲兒童的前瞻性研究中，39例LPI和44例足月兒分別完成一系列執(zhí)行任務(wù)，其父母完成的學(xué)齡前執(zhí)行功能行為評定量表(學(xué)前兒童問卷)(Behavior Rating Inventory of Executive Function-Preschool version，BRIEF-P)發(fā)現(xiàn)，LPI的言語抑制控制較差，而LPI和正常足月兒父母評定的BRIEF-P評分相同，表明不能僅憑父母完成的BRIEF-P評分對LPI的執(zhí)行功能障礙進(jìn)行篩查。Burnett等[23]采用執(zhí)行功能行為量表對LPI和正常足月兒執(zhí)行功能進(jìn)行評估顯示，各個時期LPI的得分均高于正常對照組(得分越高，存在執(zhí)行功能障礙的可能性越大)；后期隨訪發(fā)現(xiàn)，LPI執(zhí)行功能障礙的風(fēng)險增加，特別是工作記憶、計劃和組織方面，表明LPI生長發(fā)育過程中的執(zhí)行功能存在不同程度的缺陷。Hodel等[21]對LPI的執(zhí)行功能進(jìn)行評估，首先采用貝利量表評估樣本嬰兒，隨后進(jìn)行一系列行為和觀察研究顯示，LPI對A或B級任務(wù)的表現(xiàn)較差，解決中等難度問題的時間較長，對視覺定向任務(wù)的注意力轉(zhuǎn)移頻率較低，表明LPI在計劃、注意力等執(zhí)行功能方面存在缺陷。因此，應(yīng)對LPI進(jìn)行追蹤評價，早期識別并積極制定干預(yù)計劃，促進(jìn)其執(zhí)行功能發(fā)展。

2.4記憶缺陷 記憶是指將獲得的信息或經(jīng)驗在腦內(nèi)儲存和提取的神經(jīng)活動過程，在日常行為中發(fā)揮重要作用。有研究報道，LPI在學(xué)齡期和青少年期可出現(xiàn)記憶缺陷，海馬是大腦中負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶的最主要部位，容易受到早產(chǎn)和圍生期疾病的影響，從而造成生長過程中的記憶缺陷[24]。海馬體積與新生兒出生體重和重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間有關(guān)，新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間越長，海馬體積越小，提示減少LPI重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間可能對促進(jìn)新生兒大腦體積發(fā)育有益。

國外有研究發(fā)現(xiàn)，與足月兒相比，LPI處理事情的速度、視覺空間感知能力和記憶力均較差[25]。Baron等[26]對LPI和正常足月兒進(jìn)行長期隨訪，并分別對其進(jìn)行P-CPT(Preschool Continuous Performance Test)、Boy-Girl Srtroop、Go/No-Go、Jack′s Boxes測試發(fā)現(xiàn)，LPI完成測試的持續(xù)時間長，易發(fā)生遺漏和記憶錯誤，且僅在復(fù)雜工作記憶中出現(xiàn)缺陷，可能與簡單記憶任務(wù)只需要存儲信息，而復(fù)雜記憶任務(wù)需要存儲并持續(xù)更新信息有關(guān)。根據(jù)LPI學(xué)齡前期簡單或復(fù)雜記憶任務(wù)的完成情況可預(yù)測其認(rèn)知和學(xué)校表現(xiàn)，可見提高對LPI記憶缺陷的認(rèn)識，早期識別存在記憶缺陷風(fēng)險LPI患者，有助于早期干預(yù)LPI的記憶缺陷，以降低其未來發(fā)生學(xué)業(yè)困難的風(fēng)險。

2.5注意力缺陷 注意力是行為習(xí)慣和社交活動的基礎(chǔ)，是認(rèn)知能力發(fā)展的基本組成部分[27]。LPI注意力存在不同程度的缺陷，在選擇注意力、轉(zhuǎn)移注意力方面表現(xiàn)較差，對事物的關(guān)注持續(xù)時間短，易受外界干擾。注意力缺陷會影響其他認(rèn)知功能，如教育程度和社會功能。Lamnica等[28]的一項研究認(rèn)為，LPI的注意力難以集中，難以參與和維持對話以及敘事活動。而Heinonen等[29]的研究認(rèn)為，晚期早產(chǎn)可能并不增加LPI發(fā)生注意力缺陷的風(fēng)險，但晚期早產(chǎn)和小于胎齡兒的雙重因素可增加其風(fēng)險，故應(yīng)對處于兒童早期的LPI進(jìn)行注意力評估，尤其是晚期早產(chǎn)小于胎齡兒，及早發(fā)現(xiàn)其注意力缺陷，制定干預(yù)訓(xùn)練計劃，重塑LPI的注意力發(fā)展軌跡，有助于改善其學(xué)習(xí)、生活等能力。

2.6認(rèn)知障礙 認(rèn)知功能是指人腦認(rèn)識和反映客觀事物的心理功能，包括感覺、知覺、言語、執(zhí)行、記憶、歸納推理、理解判斷和決策等，可影響社會交往、學(xué)習(xí)等各方面。Chan等[30]對LPI長期認(rèn)知功能的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，與足月兒相比，LPI發(fā)生認(rèn)知障礙和行為問題的風(fēng)險相對較高，且需要特殊教育，多表現(xiàn)為于注意力和內(nèi)化問題。有研究證明，幼兒期內(nèi)化問題與青春期和成年期各種精神疾病的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，特別是情緒障礙和焦慮[17]。

此外，學(xué)校表現(xiàn)是未來學(xué)業(yè)成就、就業(yè)前景、社會經(jīng)濟(jì)地位和成人健康的指標(biāo)。Woythaler等[31]對同年出生的具有全國代表性的5～6歲兒童的隊列研究發(fā)現(xiàn)，LPI的總?cè)雽W(xué)準(zhǔn)備率、閱讀、數(shù)學(xué)和語言表達(dá)能力的得分明顯低于足月兒。Chyi等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，與足月兒相比，LPI在幼兒園、一年級、五年級階段的閱讀能力以及幼兒園、一年級階段的數(shù)學(xué)水平均較低，接受特殊教育的風(fēng)險較高，表明LPI在小學(xué)階段存在學(xué)習(xí)困難，難以達(dá)到與同齡足月兒相當(dāng)?shù)乃?。Sammallahti等[33]對108例LPI的生長情況進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，從出生到5個月，LPI體重每升高1標(biāo)準(zhǔn)差，LPI的執(zhí)行功能得分和學(xué)習(xí)平均成績均有一定程度的升高，需要接受特殊教育的可能性降低；20～56個月LPI的頭圍生長速度越快，則LPI出現(xiàn)內(nèi)化問題的可能性越小，表明LPI出生后早期階段的快速生長可減輕其神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。但并非所有研究都表明LPI的神經(jīng)心理結(jié)局更差，Gurka等[34]對4～15歲的LPI和足月兒長時間隨訪研究發(fā)現(xiàn)，LPI和足月兒的認(rèn)知、成就、行為和社會情感無明顯差異。

3 LPI神經(jīng)心理發(fā)育不良的原因

在長期神經(jīng)心理發(fā)育過程中，LPI發(fā)生落后或缺陷的風(fēng)險較高。與正常足月兒相比，導(dǎo)致LPI遠(yuǎn)期神經(jīng)心理發(fā)育預(yù)后不良的潛在機(jī)制較多，目前關(guān)于LPI存在神經(jīng)心理缺陷的研究可能僅代表具有潛在腦損傷的LPI。

不同胎齡大腦的發(fā)育速度不同，妊娠晚期后期，胎兒大腦的生長發(fā)育迅速，是胎兒大腦發(fā)育的關(guān)鍵期，關(guān)鍵期發(fā)生腦結(jié)構(gòu)生長和分化可導(dǎo)致不同程度的腦損傷和修復(fù)，累及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。LPI發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)的風(fēng)險較高，易發(fā)生自由基氧化損傷，尤其是大腦。研究認(rèn)為，自由基反應(yīng)可導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和多糖的氧化以及DNA損傷，具有廣泛的生物毒性作用[35]。LPI大腦功能發(fā)育尚不成熟，更易發(fā)生短期并發(fā)癥，如呼吸窘迫綜合征、低血糖、高膽紅素血癥和呼吸暫停等。有證據(jù)表明，LPI的短期并發(fā)癥可加速未成熟大腦中神經(jīng)元細(xì)胞的死亡，導(dǎo)致腦癱、智力低下、癲癇、注意力缺陷、記憶障礙、多動、暴躁等神經(jīng)心理損害[36]。

4 小 結(jié)

LPI生長發(fā)育落后可導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)心理發(fā)育缺陷，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，認(rèn)識并及時識別LPI的發(fā)育異常至關(guān)重要。早期利用各種標(biāo)準(zhǔn)化量表和有效的影像學(xué)檢查評估LPI不良結(jié)果的發(fā)生風(fēng)險，縱向分析神經(jīng)、心理發(fā)育的變化，有助于早期發(fā)現(xiàn)LPI的異常，實現(xiàn)及時、有針對性的干預(yù)和治療，降低對患兒及其家庭和社會的影響。有研究表明，早期干預(yù)計劃服務(wù)可促進(jìn)具有腦損傷因素LPI的精神運動發(fā)育[37]。國外已形成以家庭為基礎(chǔ)，初級保健醫(yī)生、新生兒科醫(yī)生、護(hù)士以及其他?？漆t(yī)生多學(xué)科支持的隨訪計劃，以更好地對LPI進(jìn)行管理[38]。我國的一些社區(qū)醫(yī)院也已設(shè)立LPI檔案，許多醫(yī)院設(shè)立門診，對其進(jìn)行神經(jīng)心理發(fā)育評估，并提供干預(yù)服務(wù)。綜上所述，早期認(rèn)識、早期發(fā)現(xiàn)、早期識別、早期干預(yù)將有助于提高LPI的整體神經(jīng)心理發(fā)育水平。