藥物涂層球囊在冠狀動(dòng)脈分叉病變介入治療中應(yīng)用進(jìn)展

孫夢(mèng)琪，宋 丹，陳 琳，蘇 晞，鄢 華，徐承義

(1.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，武漢 430081；2.武漢科技大學(xué)附屬武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內(nèi)科,武漢 430022)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療已成為冠心病的重要治療方式[1]。冠狀動(dòng)脈分叉病變解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性仍是介入治療面臨的重要挑戰(zhàn)[2]。在新一代藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)廣泛使用下，由于斑塊移位、血管痙攣、分叉處多層金屬層疊以及分支血管開(kāi)口彈性回縮等因素的影響，分叉病變的支架血栓形成、支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)和分支血管閉塞等的發(fā)生率顯著高于非分叉病變[3-4]。目前，無(wú)論采用何種術(shù)式，術(shù)后分支血管閉塞或狹窄的發(fā)生率仍高達(dá)17%～19%[5]。藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)是涂覆抗細(xì)胞增殖藥物(紫杉醇)和載體物質(zhì)的半順應(yīng)性血管性形成術(shù)球囊，可在球囊擴(kuò)張貼壁血管時(shí)，將藥物快速、均勻涂布于病變血管。DCB一定程度上改良了應(yīng)用于分叉病變的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療[6]。DCB作用時(shí)間短，可避免DES持續(xù)釋放藥物引起支架內(nèi)皮覆蓋時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)生長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)。

DCB的優(yōu)點(diǎn)主要有:①藥物球囊貼壁釋放的抗細(xì)胞增殖藥物更加均勻，且藥物涂布面積較金屬支架網(wǎng)梁面積大，還避免了藥物涂布盲區(qū)，彌補(bǔ)了T-支架技術(shù)導(dǎo)致的分支血管開(kāi)口處藥物覆蓋不足的缺點(diǎn)，不引起長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)和全身不良反應(yīng)，且藥物作用效果增強(qiáng)[7]。②避免了對(duì)冠狀動(dòng)脈解剖關(guān)系的影響，尤其是分叉病變或小血管病變，減少了支架可能引起的冠狀動(dòng)脈血流異常，且對(duì)解剖結(jié)構(gòu)迂曲、高度鈣化的血管病變的操作更加靈活[3]。③無(wú)金屬異物的殘留，避免了慢性炎癥刺激而觸發(fā)的晚期血栓形成[8]。④DCB術(shù)式較雙支架術(shù)式操作簡(jiǎn)單，可縮短手術(shù)時(shí)間，并減少醫(yī)患射線輻射時(shí)間。研究已證實(shí)，DCB是其他病變(如ISR)治療中DES的有效替代物[9]?，F(xiàn)就DCB在冠狀動(dòng)脈分叉病變中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 冠狀動(dòng)脈分叉病變治療的選擇

雖然經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療策略不斷更新，但由于分叉病變解剖結(jié)構(gòu)多樣性(分叉病變位置、病變夾角、斑塊形態(tài)大小等)、介入治療過(guò)程中可能出現(xiàn)斑塊移位、血管夾層撕裂等以及血運(yùn)重建技術(shù)的差異，單支架置入術(shù)(僅主支內(nèi)置入支架)、雙支架置入術(shù)(分支支架置入)、臨時(shí)支架置入術(shù)(主支置入支架，僅在分支殘余狹窄>50%或病變限制血流時(shí)置入支架)均未得到令人滿(mǎn)意的結(jié)果[10-11]。

采用“導(dǎo)絲囚禁”等技術(shù)的單支架置入術(shù)，其分支開(kāi)口易出現(xiàn)彈性回縮，仍有較高的閉塞可能[12-13]。與單支架置入術(shù)相比，雙支架置入術(shù)雖可建立分支血管物理支撐，但技術(shù)復(fù)雜、介入時(shí)間長(zhǎng)、支架重疊處金屬異物殘余可增加支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),且目前尚不能證實(shí)分支支架置入可改善預(yù)后或臨床結(jié)果[14-15]。在不改變分支解剖結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，采用DCB治療分叉病變開(kāi)口處的分支病變，可有效增加分支開(kāi)口面積、減少金屬支架的使用、縮短手術(shù)和射線輻射時(shí)間、減少造影劑使用量，成為治療冠狀動(dòng)脈分叉病變的重要選擇。

2 DCB在冠狀動(dòng)脈分叉病變治療中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1主支、分支均使用DCB聯(lián)合主支支架置入 冠狀動(dòng)脈分叉病變介入治療的關(guān)鍵是處理好分叉血管開(kāi)口處。最初對(duì)DCB的研究中，主支和分支均采用血管藥物球囊擴(kuò)張以達(dá)到病變開(kāi)口處皆有藥物涂布的效果。Fanggiday等[16]首次分析了DCB在治療冠狀動(dòng)脈分叉病變中的作用，將金屬裸支架(bare-metal stent，BMS)置入患者主支血管，并使用Dior I球囊導(dǎo)管預(yù)擴(kuò)張分叉病變，隨訪4個(gè)月，未觀察到主要不良心血管事件或行靶病變血運(yùn)重建。隨后，在DEBIUT研究的基礎(chǔ)上，納入117例真性冠狀動(dòng)脈分叉病變患者的血管造影顯示，DES組的治療效果較DCB聯(lián)合BMS組更好；但與傳統(tǒng)BMS組相比，DEB組未顯示出更優(yōu)的血管造影效果和臨床優(yōu)勢(shì)[17]。與DES組相比，DCB聯(lián)合BMS組的治療效果有較大差異，雖然兩組都有紫杉醇等藥物釋放及金屬支架的物理支撐，但DCB作用時(shí)間較短，DES組藥物的長(zhǎng)期慢性釋放可能起到關(guān)鍵作用，且BABILON的隨機(jī)對(duì)照研究也得到相似的結(jié)果[18]。

DCB聯(lián)合BMS治療冠狀動(dòng)脈分叉病變主支血管的療效并不優(yōu)于DCB組，但可將雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)藥物口服時(shí)間縮短為4周，在需要外科治療且出血風(fēng)險(xiǎn)較高的冠狀動(dòng)脈分叉病變患者的治療中具有明顯優(yōu)勢(shì)[19]。DEB種類(lèi)及藥物濃度的差異均可對(duì)冠狀動(dòng)脈分叉病變的試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響，此外，DES晚期血栓形成率較高，而目前研究的隨訪時(shí)間較短，未能準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后，故仍需進(jìn)一步的隨訪和評(píng)估。采用DCB預(yù)擴(kuò)張病變主支及分支血管，并將主支置入BMS的方法(PEPCAD V研究)治療28例冠狀動(dòng)脈真性分叉病變患者，術(shù)后9個(gè)月隨訪造影顯示，冠狀動(dòng)脈分叉病變主支和分支ISR的發(fā)生率分別為7.7%和3.8%；與使用DCB聯(lián)合BMS的主支血管相比，單純使用DCB治療冠狀動(dòng)脈分支血管的晚期管腔丟失較少，可能與冠狀動(dòng)脈分叉病變主支血管管徑大以及使用BMS冠狀動(dòng)脈主支血管存在金屬梁覆蓋等相關(guān)[20]。有研究證實(shí)，DCB可改善冠狀動(dòng)脈小血管病變患者的臨床預(yù)后，但管徑較大血管的肌纖維更豐富，經(jīng)壓力預(yù)擴(kuò)張可產(chǎn)生更大的回心力，更易發(fā)生夾層和彈性回縮[21]。DCB是將藥物涂布于病變位置，而非球囊擴(kuò)張，故其對(duì)不同直徑血管作用的差異尚不明確[22]。

2.2僅分支使用DCB聯(lián)合主支支架置入 既往介入治療冠狀動(dòng)脈分叉病變常規(guī)使用導(dǎo)絲保護(hù)分支，但對(duì)分支閉塞的補(bǔ)救治療效果有限；置入支架后，分叉病變處球囊對(duì)吻可使支架更好貼壁，并減輕主支血管斑塊位移，減少分支血管開(kāi)口狹窄[23]。對(duì)35例經(jīng)DCB擴(kuò)張分支血管，并在主支血管置入DES，隨后進(jìn)行普通球囊對(duì)吻(BIOLUX-I研究)的冠狀動(dòng)脈分叉病變患者術(shù)后9個(gè)月隨訪的血管內(nèi)超聲顯示，分支晚期管腔丟失為(0.10±0.43)mm(主要終點(diǎn))，無(wú)ISR發(fā)生[24]。單純使用DCB治療分叉病變，可在保持必要支架置入術(shù)的同時(shí)，保留分支血管、降低分支血管再狹窄及閉塞的發(fā)生率。SARPEDON研究[25]和DEBSIDE研究[26]研究均采用分支DCB聯(lián)合主支DES治療冠狀動(dòng)脈分叉病變，但術(shù)式稍有差異，采用先將DES置入主支血管，球囊對(duì)吻后再進(jìn)行DCB治療分支開(kāi)口處病變。對(duì)58例冠狀動(dòng)脈分叉病變患者的研究(SARPEDON研究)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)主支DES，分支DCB治療1年后隨訪顯示，患者主要不良心血管事件的發(fā)生率為19%(11/58)，其中靶病變血運(yùn)重建3例、死亡2例[25]。對(duì)50例冠狀動(dòng)脈分叉病變患者進(jìn)行的DEBSIDE研究，采用先置入主支DES，并行DCB治療分支病變，隨訪1年發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈分叉病變患者主支和分支靶病變血運(yùn)重建出現(xiàn)明顯差異，分別為6%(3/50)和2%(1/50)[26]。由此可見(jiàn)，DCB是安全有效治療冠狀動(dòng)脈分支病變的手術(shù)方式，但DEBSIDE研究[26]與BIOLUX-I研究[24]的術(shù)式存在差異，將DCB對(duì)吻作為最后治療步驟而非中間步驟(即先使用DCB治療分支血管)能盡可能保留兩個(gè)分支，可在一定程度上減少藥物分散和丟失，并可減少對(duì)吻過(guò)程分支血管擴(kuò)張時(shí)主支架的軸向移位；若先使用普通球囊預(yù)擴(kuò)張分支血管可能導(dǎo)致分支血管解剖學(xué)改變，從而引起血管夾層；此外，在冠狀動(dòng)脈主支置入支架后，DCB通過(guò)支架穿過(guò)網(wǎng)眼時(shí)，可能出現(xiàn)藥物涂層破壞、球囊結(jié)構(gòu)改變等風(fēng)險(xiǎn)，故DCB和DES的應(yīng)用順序仍需進(jìn)一步研究。但Onishi等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，相同術(shù)式的分支血管晚期管腔丟失為(0.12±0.47)mm，再狹窄率高達(dá)44%(8/18)。由于尚無(wú)嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化的DCB操作規(guī)定，不同研究中預(yù)膨脹率以及球囊擴(kuò)張壓的差異均可能導(dǎo)致分叉血管病變?cè)谖闯浞诸A(yù)擴(kuò)張(殘余狹窄<30%)情況下進(jìn)行DCB，此外，各研究病變部位的不同亦可導(dǎo)致研究結(jié)果的差異。

DES是永久置入物，藥物涂層可長(zhǎng)期刺激內(nèi)膜增生，影響血管的自然愈合。生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffolds，BVS)無(wú)血管金屬網(wǎng)梁，與DCB聯(lián)合治療冠狀動(dòng)脈分叉病變可完美詮釋“介入無(wú)異物”理念。Piraino等[28]對(duì)1例冠狀動(dòng)脈分叉病變進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張后，將BVS置入冠狀動(dòng)脈主支，并使用DCB擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈分支，術(shù)后6個(gè)月冠狀動(dòng)脈光學(xué)相干成像顯示，靶血管通暢，未發(fā)生ISR、支架血栓形成等主要不良心血管事件。BVS無(wú)永久性金屬裝置置入，可恢復(fù)血管的自然舒縮功能，并可有效減少晚期支架血栓形成以及ISR的發(fā)生；但BVS技術(shù)尚不成熟，其支架梁多呈馬鞍型、較寬厚、易貼壁不良、擴(kuò)張能力有限、復(fù)雜病變及鈣化嚴(yán)重病變的通過(guò)率差，且支架部分吸收后仍可出現(xiàn)貼壁不良；在支架降解過(guò)程中，慢性炎癥反應(yīng)刺激導(dǎo)致的血管新生內(nèi)膜生成也是支架內(nèi)血栓形成的重要因素。此報(bào)道僅為個(gè)例，我國(guó)BVS臨床應(yīng)用的研究尚處于初級(jí)階段，其制作工藝仍有待進(jìn)一步改進(jìn)，BVS對(duì)冠狀動(dòng)脈分叉病變治療的安全性和有效性尚待證實(shí)[29]。

3 僅使用DCB治療分叉病變

“DEB-only”概念的提出為冠狀動(dòng)脈分叉病變的治療策略帶來(lái)新的理念革新。與非冠狀動(dòng)脈分叉病變相比，冠狀動(dòng)脈分叉病變更復(fù)雜多變，分支血管常受到“鏟雪效應(yīng)”影響，當(dāng)分叉病變主支置入支架時(shí)，主支斑塊可向分叉病變開(kāi)口處移位引起分支急性狹窄甚至閉塞[30]。使用普通球囊預(yù)擴(kuò)張?zhí)幚矸植娌∽兒螅瑔渭兪褂肈CB治療冠狀動(dòng)脈支及分支血管可避免過(guò)多支架的置入，并可在一定程度上減少斑塊及分叉嵴的移位。Schulz等[31]對(duì)采用單純DCB治療的39例冠狀動(dòng)脈分叉病變患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，若術(shù)后病變血管存在冠狀動(dòng)脈夾層分型(NHLBI分型)C型以上夾層[32]，則使用BMS補(bǔ)救治療，此研究所有病例均未行補(bǔ)救治療；術(shù)后4個(gè)月30例接受隨訪患者的冠狀動(dòng)脈造影顯示，3例出現(xiàn)ISR，其中2例(67%)發(fā)生在主支遠(yuǎn)端，1例(33%)發(fā)生在分支血管，此研究隨訪時(shí)間短、病變類(lèi)型信息有限，但在一定程度上表明了僅使用DCB治療冠狀動(dòng)脈分叉病變的可行性。冠狀動(dòng)脈主支血管斑塊多為正性重塑，呈向心分布，與冠狀動(dòng)脈主支置入支架策略相比，“DEB-only”策略可避免支架置入過(guò)程中斑塊被擠向分支，還可避免置入支架時(shí)分叉隆突的移位，同時(shí)還可減少造影劑的使用、避免金屬刺激引起的炎癥反應(yīng)、降低血栓和出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊常發(fā)生于分叉部位，但并不意味冠狀動(dòng)脈分叉病變的主支血管近段、遠(yuǎn)端以及分支血管均受累。用于評(píng)價(jià)DCB和普通球囊治療主支近段無(wú)病變冠狀動(dòng)脈分叉病變(即Medina分型為 0、1、1/0、0、1/0、1、0)療效的多中心隨機(jī)對(duì)照研究(PEPCAD-BIF研究)術(shù)后9個(gè)月隨訪中發(fā)現(xiàn)，DCB組和普通球囊組的冠狀動(dòng)脈造影分支晚期管腔丟失分別為(0.47±0.61)mm和(0.08±0.31)mm；DCB組的ISR為5.9%，而普通球囊組高達(dá)25.7%(P=0.045)，表明DCB治療冠狀動(dòng)脈分叉病變較普通球囊手術(shù)的成功率高，且ISR、晚期管腔丟失及靶病變血運(yùn)重建更低[33]。鄭浩等[34]對(duì)行DCB治療的僅冠狀動(dòng)脈分支血管發(fā)生分叉病變患者隨訪9個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn)，分支晚期管腔丟失為(0.13±0.25)mm，靶病變血運(yùn)重建率為4.35%，證明了DCB的安全性，但術(shù)后9個(gè)月的造影顯示，病變血管狹窄率較術(shù)后即刻造影狹窄率升高，可能與藥物涂層劑量不足相關(guān)。DCB對(duì)于僅累及冠狀動(dòng)脈分支或主支遠(yuǎn)端的冠狀動(dòng)脈分叉病變的斑塊也具有優(yōu)越性。除評(píng)估冠狀動(dòng)脈分叉病變長(zhǎng)度和斑塊位置外，介入治療還可評(píng)估病變分叉角度，由于病變處血流及斑塊移位受分叉角度的影響較大，因此，DCB對(duì)于分叉角度較大的冠狀動(dòng)脈分叉病變的通過(guò)性更高，操作更靈活。

4 抗血小板聚集治療

目前，關(guān)于采用DCB治療冠狀動(dòng)脈分叉病變的抗血小板治療最佳持續(xù)時(shí)間的證據(jù)很少，且尚未達(dá)成共識(shí)。通常DAPT持續(xù)時(shí)間與急性冠狀動(dòng)脈事件的類(lèi)型和支架置入情況有關(guān)。DCB或DCB聯(lián)合BMS治療冠狀動(dòng)脈分叉病變患者的DAPT持續(xù)時(shí)間通常較短(1～3個(gè)月)，此類(lèi)治療降低了患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。但置入DES的冠狀動(dòng)脈分叉病變患者的DAPT最佳持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)(約1年)[35]。目前，尚無(wú)評(píng)估不同DAPT持續(xù)時(shí)間對(duì)DCB治療冠狀動(dòng)脈分叉病變影響的報(bào)道。由于納入研究患者數(shù)量以及隨訪時(shí)間有限，尚未得出有關(guān)置入DCB術(shù)后早期或晚期支架血栓形成的結(jié)論。有證據(jù)表明，接受1～3個(gè)月單純DCB治療的冠狀動(dòng)脈分叉病變患者的DAPT治療支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)最小，但DAPT最佳持續(xù)時(shí)間仍需進(jìn)一步研究[8,35]。

5 面臨的問(wèn)題與應(yīng)用展望

在冠狀動(dòng)脈分叉病變的治療中，DCB具有諸多優(yōu)點(diǎn)，但仍存在很多亟待解決的問(wèn)題，如①目前DCB的臨床研究多為小樣本單中心研究，存在觀察時(shí)間短、術(shù)式不統(tǒng)一等缺點(diǎn)，需要大樣本多中心研究進(jìn)一步確定其安全性及有效性。②對(duì)接受DCB治療的糖尿病患者的研究較少，而高糖狀態(tài)下炎癥因子水平升高，更易引起冠狀動(dòng)脈血管粥樣硬化，更易累及冠狀動(dòng)脈分叉病變，因此合并糖尿病的冠心病患者冠狀動(dòng)脈分叉病變的發(fā)病率和再狹窄率更高，DCB治療對(duì)合并糖尿病的冠心病患者具有重要的臨床意義，但目前缺乏對(duì)此類(lèi)患者的特異性研究。③DCB雖能有效地抑制血管內(nèi)膜增生，但不能克服機(jī)械限制，如球囊血管成形術(shù)后的彈性回縮。④目前尚未確定最合適、安全、有效的治療冠狀動(dòng)脈分叉病變的DCB術(shù)式，且未確定置入主支血管支架和DCB成形術(shù)以及普通球囊和DCB的先后順序。⑤DCB聯(lián)合DES的最佳DAPT使用時(shí)間尚有待確定。⑥D(zhuǎn)CB球囊為一次性醫(yī)用耗材，價(jià)格昂貴，治療費(fèi)用高。

DCB是一種新的介入治療手段，其對(duì)ISR的治療作用已得到證實(shí)[36]。目前，DCB治療冠狀動(dòng)脈分叉病變的可行性已得到前期臨床試驗(yàn)的初步證實(shí)，但仍需更多遠(yuǎn)期隨訪及多中心大樣本研究的證據(jù)支持。隨著研究的不斷深入，未來(lái)DCB可能將廣泛應(yīng)用于小血管病變、原位血管病變等的臨床治療。