免疫調(diào)節(jié)劑治療小兒哮喘臨床應(yīng)用進(jìn)展

俞文娟 王紅榮

天津市紅橋醫(yī)院兒科 300130

哮喘是一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，在我國(guó)發(fā)病率較高，近年來(lái)由于環(huán)境污染等因素，小兒哮喘發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[1]。小兒哮喘具有治愈時(shí)間長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，對(duì)患兒身心健康影響較大。隨著醫(yī)療科技進(jìn)步，現(xiàn)階段治療小兒哮喘的方法較多，近年來(lái)大量醫(yī)學(xué)實(shí)踐與臨床研究表明[2-4]，免疫療法在哮喘疾病治療中安全性、有效性均較好。

1 小兒哮喘概述

小兒哮喘可分為混合型、外源性、內(nèi)源性三類，其中內(nèi)源性是由細(xì)菌或病毒引發(fā)，不是過敏反應(yīng)所致哮喘。外源性是患兒接觸過敏原后，患兒處于致敏狀態(tài)，患兒再一次與過敏原接觸，導(dǎo)致特異性抗體IgE與游離過敏原產(chǎn)生特異性抗原結(jié)合，同時(shí)在各種反應(yīng)酶作用下，IgE讓支氣管黏膜釋放血小板活化因子、中性白細(xì)胞趨化因子、嗜酸白細(xì)胞趨化因子等物質(zhì)，刺激氣管黏膜，導(dǎo)致平滑肌痙攣，進(jìn)而形成外源性哮喘[5-6]；混合型是指外源性與內(nèi)源性相結(jié)合所致的哮喘。

2 免疫調(diào)節(jié)劑治療小兒哮喘的意義分析

哮喘是較為常見的氣道炎癥性疾病，研究表明哮喘患者細(xì)胞免疫功能不全，導(dǎo)致免疫球蛋白(IgE)合成增多，因此調(diào)整和調(diào)高細(xì)胞免疫功能不僅能調(diào)節(jié)IgE合成，還能消除氣道黏膜高反應(yīng)性、控制炎癥，從根本上治愈疾病[7]。免疫調(diào)節(jié)劑是臨床進(jìn)行機(jī)體免疫功能調(diào)整的常用藥物，能激活或刺激機(jī)體免疫細(xì)胞，糾正機(jī)體免疫，從而達(dá)到預(yù)防、治療哮喘的目的；另一方面，研究表明對(duì)哮喘患兒應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑在改善患兒哮喘癥狀的同時(shí)還能提高患兒肺功能，對(duì)促進(jìn)患兒健康成長(zhǎng)有重要意義[8]。

3 免疫調(diào)節(jié)劑治療小兒哮喘應(yīng)用現(xiàn)狀

研究表明結(jié)核分枝桿菌、百日咳桿菌或麻疹病毒感染會(huì)促進(jìn)兒童免疫系統(tǒng)成熟，這是因?yàn)樯鲜霾≡w會(huì)誘導(dǎo)Th1型免疫應(yīng)答，進(jìn)而建立以腫瘤壞死因子、IL-12、INF-γ為主的免疫應(yīng)答環(huán)境，因此目前免疫治療哮喘疾病成為研究重點(diǎn)[9]?，F(xiàn)階段臨床治療小兒哮喘的免疫調(diào)節(jié)劑種類較多，主要包含以下幾類：

3.1 化學(xué)合成劑

3.1.1 匹多莫德。匹多莫德是人工合成的免疫刺激調(diào)節(jié)劑，主要成分為毗酮莫特，該成分能對(duì)體液免疫、細(xì)胞免疫、自然免疫產(chǎn)生非特異性的刺激作用，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞免疫，有效改善輔助性T細(xì)胞、T細(xì)胞比例失調(diào)現(xiàn)象[10]。另一方面，還能激活自然殺傷細(xì)胞，提高中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活性與趨化性。

3.1.2 轉(zhuǎn)移因子。轉(zhuǎn)移因子是一種具有生物學(xué)特征的多肽物質(zhì)，該物質(zhì)來(lái)源于有細(xì)胞免疫功能的淋巴細(xì)胞，可直接作用與淋巴系統(tǒng)，能有效抑制哮喘疾病發(fā)生，提高機(jī)體抗病毒能力，同時(shí)能調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能[11]。轉(zhuǎn)移因子可口服給藥，具有藥物作用時(shí)間長(zhǎng)、起效快以及藥物應(yīng)用劑量少等特點(diǎn)。此外，轉(zhuǎn)移因子是小分子物質(zhì)，不會(huì)對(duì)胃酸產(chǎn)生破壞效果且不會(huì)被胃蛋白酶、胰蛋白酶分解。

3.2 微生物制劑

3.2.1 多糖類。多糖是指含有10個(gè)以上單糖基經(jīng)糖苷鍵連接逐步形成的聚合物、衍生物，多糖類藥物具有抗氧化、降血脂、抗輻射、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒等作用[12]。目前臨床用于治療哮喘的多糖類藥物包含香菇多糖、卡介菌多糖等，免疫調(diào)節(jié)作用主要體現(xiàn)為免疫促進(jìn)，其中卡介菌是一種臨床應(yīng)用率較高的多糖類藥物，該藥物能有效抑制氣道高反應(yīng)、氣道炎性反應(yīng)，改善輕、中度哮喘患者肺功能，能削弱Th2型免疫反應(yīng)，降低藥物應(yīng)用劑量[13]。

3.2.2 細(xì)菌溶解產(chǎn)物。細(xì)菌溶解產(chǎn)物主要包含流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷白桿菌、臭鼻克雷白桿菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌8種細(xì)菌的凍干溶解物，該物質(zhì)能夠調(diào)節(jié)免疫功能，降低白細(xì)胞介素-13、白細(xì)胞介素-4的分泌量，同時(shí)能抑制Th2、Th0細(xì)胞分化，能在一定程度上延緩樹突狀細(xì)胞成熟，并降低IgE生成，對(duì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生有一定抑制效果[14]。

3.3 糖皮質(zhì)激素

3.3.1 丙酸培氯松氣霧劑(BDP)。BDP是治療青春發(fā)育期哮喘的首選藥物，該藥物在治療哮喘方面效果顯著，有研究表明，臨床治療總有效率高達(dá)96.70%，但發(fā)揮療效的關(guān)鍵是指導(dǎo)患兒掌握正確的吸入方法[15]。由于BDP起效緩慢，故重癥患兒應(yīng)在吸入5～10min的硫酸沙丁胺醇后再吸入BDP，需注意每天的應(yīng)用劑量應(yīng)控制在1mg內(nèi)。若是干粉劑，應(yīng)在家屬指導(dǎo)下服用，應(yīng)用劑量在100μg/次，每天服用2～3次，但是該藥物需要較大吸力，應(yīng)用時(shí)需正確指導(dǎo)患兒掌握使用方法。

3.3.2 全身用藥。全身用藥主要適用于氣道阻塞、哮喘持續(xù)狀態(tài)以及慢性頑固哮喘的可復(fù)性試驗(yàn)，應(yīng)早用、足量、短程，其中地塞米松應(yīng)用劑量在0.25～0.5mg/kg之間，潑尼松應(yīng)用劑量在0.5～1.0mg/(kg·d)之間[16]。對(duì)于重癥患者需先進(jìn)行靜脈用藥，當(dāng)病情穩(wěn)定后再改為口服，同時(shí)逐漸降低藥物應(yīng)用劑量，直到停藥。對(duì)于長(zhǎng)期用藥或者激素依賴型患者，可隔日清晨頓服潑尼松。慢性哮喘患兒可肌內(nèi)注射布地納德，1個(gè)月用藥劑量在40mg左右。

3.4 生物制劑

3.4.1 Th2受體拮抗劑。Th2水平提升是導(dǎo)致哮喘發(fā)生重要誘因之一，進(jìn)行IL-13單克隆抗體吸入能促進(jìn)氣道重塑，降低氣道炎性反應(yīng)與氣道高反應(yīng)[17]。而抗IL-9單克隆抗體能促進(jìn)患兒呼氣容積改善，可有效降低患者哮喘急性發(fā)作率，治療安全性高。對(duì)于輕度與中度哮喘患兒，該藥物的臨床治療效果還需進(jìn)行深入探討。

3.4.2 Th1細(xì)胞因子。研究表明IL-2、IFN-γ能有效抑制Th0細(xì)胞向Th2進(jìn)行分化，同時(shí)能加快Th0向Th1進(jìn)行分化[18]。而Th1細(xì)胞能促進(jìn)IL-12、IFN-γ等細(xì)胞因子分泌，故臨床通過調(diào)節(jié)Th1與Th2細(xì)胞平衡來(lái)改善機(jī)體免疫狀態(tài)，進(jìn)而達(dá)到治療哮喘的目的。低劑量的IFN-γ能加快CD4+細(xì)胞死亡，進(jìn)而改善患兒氣道炎性反應(yīng)，對(duì)Th2細(xì)胞因子合成、杯狀細(xì)胞增生均有顯著的抑制效果，因此IL-12是Th1介導(dǎo)免疫應(yīng)答的重要因子，Th1細(xì)胞缺乏則會(huì)導(dǎo)致Th2免疫應(yīng)答優(yōu)勢(shì)，因此Th1細(xì)胞因子在哮喘疾病的治療中有重要作用。

3.4.3 抗IgE單克隆抗體。抗IgE不僅能在一定程度上減輕患者哮喘癥狀，同時(shí)還能降低患者糖皮質(zhì)激素用量，改善患者生命質(zhì)量，從而降低哮喘患兒住院治療概率，同時(shí)能減輕患兒過敏反應(yīng)、氣道高反應(yīng)，還能降低患者血清IgE水平，抑制嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞介質(zhì)與脫顆粒產(chǎn)生，因此臨床多應(yīng)用抗IgE抗體治療哮喘疾病患者。

4 免疫調(diào)節(jié)劑治療小兒哮喘未來(lái)展望

雖然免疫調(diào)節(jié)劑在小兒哮喘治療中應(yīng)用價(jià)值顯著，但現(xiàn)階段還存在一些問題亟須解決與完善[17]，例如：(1)部分制劑毒副作用較大，無(wú)論是重組技術(shù)或純化的天然干擾素都存在較多毒性作用；(2)質(zhì)量、價(jià)格標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，部分會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)過敏、高熱等反應(yīng)；(3)半衰期短，較多免疫調(diào)節(jié)劑在體內(nèi)半衰期十分短暫且價(jià)格昂貴，這會(huì)在一定程度上限制其在臨床廣泛應(yīng)用。

哮喘是十分常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，因小兒身體抵抗力較差，因此發(fā)生哮喘的概率與成年人相比更高，小兒哮喘具有治愈時(shí)間長(zhǎng)，病情反復(fù)的特點(diǎn)，故積極探討有效的治療方案非常必要。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提升，哮喘疾病的臨床治療方案逐漸增多，免疫治療是近幾年興起的一種安全性高的治療方法，通過上文分析可知，現(xiàn)階段用于治療哮喘的免疫調(diào)節(jié)劑可分為化學(xué)合成劑、微生物制劑、糖皮質(zhì)激素、生物 制劑等，各類免疫抑制劑在治療小兒哮喘中優(yōu)點(diǎn)各異，臨床治療時(shí)應(yīng)根據(jù)患兒病情合理選擇。針對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用存在的問題，還需進(jìn)行深入分析，相關(guān)部門應(yīng)制定科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)、制度，對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用進(jìn)行規(guī)范，致力于提高臨床治療效果，緩解患兒癥狀，降低哮喘發(fā)作頻率，預(yù)防病情復(fù)發(fā)。