下呼吸道抗菌藥物局部用藥的現(xiàn)狀及進展

付偉偉

天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院藥學部，天津市 300211

下呼吸道疾病主要包括肺部感染、呼吸機相關性肺炎、支氣管擴張癥以及囊性肺纖維化等[1]。早在20世紀40年代人們便將青霉素應用于肺部感染的治療中，但是隨著耐藥菌的出現(xiàn)，靜脈等全身給藥方式在肺部急性感染治療中往往難以取得理想的治療效果，此外難以有效清除支氣管擴張癥等結構性肺病的病原體，導致病情反復發(fā)作，同時長期用藥增加了細菌的耐藥性，進一步增加了疾病的治療難度[2]。因此，近些年霧化吸入等局部給藥方式由于可以有效提高局部感染部位的藥物濃度，改善治療效果，在臨床治療中得到了越來越廣泛的應用[3-4]。但是相對來說關于下呼吸道抗菌藥物局部用藥情況還存在一些問題，如不夠規(guī)范等。

1 下呼吸道抗菌藥物局部用藥治療肺部感染

20世紀50年代我國開展嘗試應用霧化吸入治療、鼻導管滴藥、肺導管留置給藥以及穿刺給藥等方式治療肺膿腫以及肺結核等一系列疾病，取得了一定效果[5]。但是隨著醫(yī)學技術的進步和抗菌藥物的不斷發(fā)展，全身抗菌藥物在肺膿腫等疾病中的治療效果顯著提升。而關于霧化吸入治療的抗菌藥物研發(fā)進程緩慢，在治療過程中沒有合適的制劑，容易引發(fā)氣道痙攣等不良反應。此外，霧化吸入治療還存在一些其他問題，如霧化裝置發(fā)展滯后，霧化藥物顆粒較大難以到達肺部感染部位等。在這種情況下，下呼吸道局部應用抗菌藥物的治療方式逐漸被放棄[6]。

但是隨著耐藥菌的出現(xiàn)，人們對局部用藥的態(tài)度又發(fā)生了轉變。多種耐藥鮑曼不動桿菌以及銅綠假單胞菌的最小抑菌濃度不斷升高，在治療過程中即便采用最優(yōu)化的治療方案和最高的藥物劑量也難以達到感染部位足夠的藥物濃度。如阿米卡星、多黏菌素以及妥布霉素等對于耐藥菌較為敏感的治療藥物對肺組織的穿透能力均較低，并且在全身用藥時容易引發(fā)多種不良反應[7]。此外，病原微生物生物膜的形成使MIC增加了10～25倍，大大降低了抗菌藥物全身用藥的治療效果。由于霧化吸入治療可以有效提高局部用藥濃度，因此再次受到人們的關注，開展了大量的專用制劑以及霧化裝置的研究。但是在臨床應用過程中也存在一些不規(guī)范的情況，特別是抗菌藥物與其他藥物聯(lián)合應用時應該引起足夠的重視。

2 霧化吸入抗菌藥物治療呼吸機相關性肺炎

目前在對多耐藥以及泛耐藥格蘭陰性菌感染進行治療時，通常在全身應用抗菌藥物的同時，會適當增加霧化吸入抗菌藥物。目前臨床關于僅采用霧化吸入抗菌藥物治療呼吸機相關性肺炎的報道相對較少。Palmer等選取43例機械通氣患者作為研究對象開展對比研究，分別給予對照組患者(24例)和觀察組患者(19例)安慰劑霧化吸入和抗菌藥物霧化吸入進行治療，結果顯示，治療28d后觀察組患者的呼吸機相關性肺炎、肺部感染以及細菌耐藥率均優(yōu)于對照組患者，表明霧化吸入抗菌藥物治療機械通氣患者可以有效降低患者的肺炎發(fā)生率。Lu等選取40例銅綠假單胞菌引發(fā)的呼吸機相關性肺炎患者為研究對象，分析了抗菌藥物靜脈應用以及霧化吸入治療的臨床效果，將這40例患者分為對照組和觀察組，每組20例患者，分別給予頭孢他啶和阿米卡星靜脈滴注治療和霧化吸入治療，結果顯示，觀察組患者的治療效果整體優(yōu)于對照組患者，并且在該研究過程中沒有出現(xiàn)藥物過敏以及支氣管痙攣等不良反應。但是需要注意的是在治療過程中有3例患者出現(xiàn)了血氧飽和度降低。此外，相關研究表明對呼吸機相關性肺炎患者采用萬古霉素或者氨基糖苷類藥物霧化吸入治療能夠有效清除患者的多重耐藥致病菌，同時相比于抗菌藥物靜脈治療患者霧化吸入治療不會導致新耐藥菌株的增加[8]。

相關研究表明對于耐藥銅綠假單胞菌以及鮑曼不動桿菌所導致的呼吸機相關性肺炎采用霧化吸入抗菌藥物進行治療具有較好的應用效果。薈萃分析結果表明相比單獨靜脈用藥，在靜脈用藥過程中輔以霧化吸入多黏菌素對呼吸機相關性肺炎患者進行治療，具有更高的治療有效率、微生物清除率以及治愈率，而且不會增加額外的腎毒性以及神經(jīng)毒性[9]。對于由革蘭陰性菌引發(fā)的呼吸機相關性肺炎患者，大量臨床治療結果表明靜脈用藥和霧化吸入給藥相比單獨靜脈用藥具有更好的治療效果。

3 霧化吸入抗菌藥物治療其他肺部疾病

除了肺部感染以及呼吸機相關性肺炎外，霧化吸入抗菌藥物還可以用于治療支氣管擴張癥以及肺囊性纖維化疾病。美國食品藥品監(jiān)督管理局于1998年批準采用霧化吸入妥布霉素對由銅綠假單胞菌感染導致的肺囊性纖維化疾病進行治療。相關研究表明在肺囊性纖維化治療中采用霧化吸入治療可以更好改善患者的肺功能，縮短患者的住院時間，促進患者早日康復[10]。在支氣管擴張治療中，應用霧化吸入妥布霉素可以有效降低患者痰液中的銅綠假單胞菌負荷，病原微生物清除率約為35%，有效改善患者的各項臨床癥狀。但是霧化吸入妥布霉素可能引發(fā)呼吸困難、咳嗽、喘息以及非心源性胸痛等不良反應，在治療過程中應該給予重視。卓文鋒等[11]選取138例支氣管擴張患者為研究對象，將其分為對照組和觀察組，分別采用常規(guī)對癥治療和沙丁胺醇聯(lián)合氨溴索霧化吸入治療，結果顯示，觀察組患者的治療總有效率為95.65%，明顯高于對照組患者的76.81%(P<0.05)，此外治療后觀察組患者的肺功能指標明顯優(yōu)于對照組患者。吳詩華等[12]選取72例支氣管擴張患者為研究對象，基于不同的治療方式將其分為對照組和治療組，分別采用常規(guī)治療和硫酸特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療，結果顯示，治療組患者的總治療有效率為94.4%，高于對照組患者的75.0%(P<0.05)。同時治療組患者的肺功能情況、C反應蛋白水平、紅細胞沉降率以及不良反應發(fā)生率等方面均優(yōu)于對照組患者(P<0.05)。

4 霧化裝置以及注意事項

目前噴射霧化器是機械通氣患者臨床治療中最為常用的霧化裝置，其主要是基于高壓氣流將抗菌藥物進行霧化處理。超聲霧化器在霧化吸入治療中應用也相對較多，其主要是基于壓電石英晶體振動將抗菌藥物進行霧化處理。研究表明藥物霧化顆粒大小與振動頻率具有負向相關性，藥物霧化吸入量與振幅具有正向相關性[13]。振動網(wǎng)孔霧化器是目前最新的霧化裝置，其可以產(chǎn)生直徑為1～5μm的霧化顆粒，而且具有加高的霧化效率，通常情況下其可以將40%～60%的霧化藥物輸送到氣道而不會增加藥物溫度。此外，振動網(wǎng)孔霧化器與機械通氣裝置之間具有良好的兼容性，在使用過程中較為方便。其不利因素主要體現(xiàn)在價格昂貴，對黏性大的藥物不適用。在上述三種霧化裝置中，噴射霧化裝置具有連續(xù)模式和間歇模式，而其他兩種霧化裝置只有連續(xù)模式。在霧化裝置使用的過程中要防止管道呈現(xiàn)銳角形狀，同時盡量不采用內(nèi)徑較為粗糙的呼吸機管道。關于抗菌藥物霧化液應該在使用時進行現(xiàn)場配置，有效防止藥物發(fā)生降解，藥物最大液體量不允許超過霧化器的容積，并且在治療中要求霧化吸入時間應該控制在30～60min，藥物劑量應該按照抗菌藥代動力學進行嚴謹計算，以多黏菌素為例，其屬于濃度依賴性抗菌藥物，后抗菌藥物效應較低，因此在治療中應該堅持每天霧化吸入2～3次，而其他氨基糖苷類藥物每天僅需要霧化吸入1次。

為了有效防止病原菌進入呼吸機回路中，應該在呼吸端放置濾器，并且在每次霧化結束之后要對濾器進行更換。對于不存在濃痰或者氣管痙攣的患者，沒有必要采用加濕、加熱的裝置。同時在霧化吸入治療過程中需要對氣道峰壓進行實時檢測，氣道峰壓數(shù)值較大表示可能存在濾器堵塞或者氣道痙攣情況。如果患者出現(xiàn)氣道痙攣癥狀較輕，可以暫停霧化吸入，給予患者支氣管舒張劑進行治療，待患者緩解之后才繼續(xù)開展霧化吸入治療；如果氣道痙攣癥狀較為嚴重，應該更換其他類型的抗菌藥物或者采用靜脈全身給藥[14]。為了降低霧化吸入治療過程中人機對抗情況，在必要情況下可以使用低劑量的鎮(zhèn)靜劑，但是在霧化吸入治療結束后鎮(zhèn)靜劑應該立即停用。對于腎功能不全患者在進行霧化吸入治療時，特別是吸入氨基糖苷類藥物以及多黏菌素時，應該對患者的腎功能指標和血藥濃度進行檢測。

5 霧化抗菌藥物治療影響因素以及存在的問題

目前臨床上關于霧化抗菌藥物的種類、劑量以及療程等并沒有形成統(tǒng)一明確的規(guī)范，主要是在治療過程中醫(yī)生基于自身的經(jīng)驗進行判斷，進而導致臨床治療效果不一致。在很多研究報道中，并沒有詳細明確地指出給藥方式、劑量以及肺內(nèi)藥物的沉積部位，所以這些研究在抗菌藥物使用中具有一定的不規(guī)范性。美國食品以及藥品監(jiān)督管理局目前為止還沒有正式批準的用于治療呼吸機相關性肺炎的霧化吸入抗菌藥物。目前臨床治療呼吸機相關性肺炎的霧化吸入抗菌藥物主要有阿米卡星、多黏菌素、頭孢他啶、妥布霉素、紫蘇霉素以及萬古霉素等。已經(jīng)被開發(fā)為霧化制劑的抗菌藥物有多黏菌素、氨曲南以及妥布霉素，并且這三種藥物都已經(jīng)被批準用于治療肺囊性纖維化患者。相對來說，霧化制劑的發(fā)展滯后在很大程度上限制了霧化抗菌藥物在臨床上的推廣應用。通常來說靜脈制劑的添加成分會導致患者氣道痙攣等不適反應，這就要求霧化抗菌藥物具有較弱的細胞膜穿透能力和較強的肝臟首過效應，降低藥物進入體循環(huán)劑量，延長其在肺泡內(nèi)的停留時間，在其進入血液之后能夠快速代謝，降低不良反應發(fā)生率[15]。不同于靜脈用藥，霧化抗菌藥物的粒徑大小通常為1～5μm，而患者自身因素、藥物因素、吸入裝置等多種因素會影響其在肺臟內(nèi)的沉積。大量臨床實踐表明合理的霧化制劑配合合理的霧化吸入裝置能夠有效提高肺泡腔液中的藥物濃度。

相比靜脈給藥方式，霧化吸入治療的主要優(yōu)勢體現(xiàn)在三個方面：(1)可以提高肺部抗菌藥物濃度，徹底清除病原微生物；(2)藥物不需要穿過細胞膜便可以直接到達感染肺間質(zhì)，能夠有效降低藥物毒性以及可能引發(fā)的不良反應；(3)由于藥物濃度較高可以在短時間內(nèi)快速殺滅細菌，降低耐藥菌株的產(chǎn)生。相關研究表明靜脈給藥所產(chǎn)生的抗菌藥物PK/PD不能在霧化吸入治療中直接應用，血漿中的藥物濃度與肺泡襯液中的藥物濃度不具備等價關系。由于肺部藥物沉積以及難以模擬人類霧化吸入過程，因此研究霧化吸入治療后肺泡襯液中的PK/PD具有較大難度，這是影響霧化吸入治療尚未廣泛應用的主要原因之一。

6 結束語

基于以上分析，霧化吸入治療在下呼吸道疾病治療中具有明顯的優(yōu)勢，主要原因為其可以提高病灶部位藥物濃度，同時具有較低的不良反應發(fā)生率。但是目前受到多種因素影響，霧化吸入抗菌藥物治療方式在臨床下呼吸道疾病治療中尚未形成統(tǒng)一的標準規(guī)范，這在很大程度上限制了其進一步推廣應用。相信隨著后續(xù)研究的深入，霧化吸入抗菌藥物治療方式將會在下呼吸疾病治療中發(fā)揮更大的作用。