特發(fā)性腎病綜合征特異性標(biāo)志物的研究進(jìn)展

周燕梅，肖厚勤

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515000； 2.東莞市第五人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 東莞 523900)

腎病綜合征是由腎小球?yàn)V過膜受損為主要病變而導(dǎo)致大量蛋白質(zhì)從尿液中丟失的一組臨床綜合征，分為特發(fā)性和繼發(fā)性兩種[1]。特發(fā)性腎病綜合征是臨床診斷的常見類型,其主要病理類型包括膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)、微小病變腎病(minimal change disease,MCD)、IgA腎病、系膜增生性腎小球腎炎(embranoproliferative glomeru-lonephritis，MPGN)等。常見的并發(fā)癥有感染、血栓形成、急性腎衰竭、蛋白質(zhì)及脂代謝紊亂。目前，腎臟病理形態(tài)學(xué)診斷是腎病綜合征病理分型的金標(biāo)準(zhǔn)，但仍缺乏分子水平的診斷和分型方法。致病過程中的一些新型生物標(biāo)志物可用于解釋臨床表現(xiàn)及預(yù)后的差異?，F(xiàn)就特發(fā)性腎病綜合征不同病理類型腎小球疾病的特異性生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 特發(fā)性膜性腎病

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是成人腎病綜合征的常見病理類型，其特征性的病理學(xué)改變?yōu)槟I小球基膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基膜彌漫性增厚。據(jù)統(tǒng)計(jì)近年來我國IMN患病率明顯上升[2-3]。由于IMN疾病本身的特性，治療應(yīng)答率高度可變，因此目前IMN的治療仍存在爭議。因此，對生物標(biāo)志物進(jìn)行了廣泛的研究，以確定能從積極的免疫抑制中獲益最大的患者及判斷疾病的預(yù)后尤為重要。

1.1血液中生物標(biāo)志物

1.1.1M型磷脂酶A2受體(phospholipase A2receptor，PLA2R) PLA2R是一組存在于人體各組織器官中的酶系，PLA2R包括M型和N型。人體腎臟組織中表達(dá)M型PLA2R。M型PLA2R是Ⅰ型跨膜蛋白，屬于C型外源性凝集超家族甘露醇受體家族，循環(huán)抗PLA2R抗體與腎小球足細(xì)胞面的PLA2R結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，最終形成膜攻擊復(fù)合體(C5b-9)損傷足細(xì)胞，是IMN的主要致病機(jī)制。2009年，Beck等[4]首先發(fā)現(xiàn)PLA2R是觸發(fā)IMN中抗體應(yīng)答的靶足細(xì)胞抗原，且IMN患者血清中抗PLA2R抗體檢出率為70%，抗PLA2R對IMN的靈敏度和特異度分別為75%和100%。IMN患者血清中抗PLA2R自身抗體主要為IgG4[5-7]，研究認(rèn)為IMN患者血清中的自身抗體IgG4與PLA2R結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體形成膜攻擊復(fù)合體C5b-9，進(jìn)而損傷足細(xì)胞，抗PLA2R抗體滴度與IMN的相關(guān)性已被證實(shí)，且抗PLA2R抗體效價(jià)與疾病活動(dòng)性相關(guān)，與24 h尿蛋白呈正相關(guān)，并在其他腎小球疾病中尚未檢測到[8-11]。部分研究發(fā)現(xiàn)，在接受腎移植患者的血清中抗PLA2R抗體的存在可用于診斷復(fù)發(fā)性IMN，且在有PLA2R相關(guān)性IMN患者中，循環(huán)PLA2R的減少優(yōu)先于臨床緩解，治療結(jié)束時(shí)PLA2R的持續(xù)存在與臨床耐藥性有關(guān)[12-14]。因此，血清中檢測出陽性抗PLA2R抗體滴度可作為一種實(shí)用性無創(chuàng)性生物標(biāo)志物用于IMN診斷，并可指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后。

然而，致病性的實(shí)驗(yàn)證明具有爭議性，很大程度上是由于缺乏令人信服的動(dòng)物模型，因此最終的因果關(guān)系證據(jù)仍然缺失。此外，血清抗PLA2R抗體在FSGS或IgA腎病中的研究相對缺乏，且疾病對照的臨床文獻(xiàn)所檢測的病例數(shù)相對較少[4,9-11]，需要更多關(guān)于測試特異性的數(shù)據(jù)。另外需要注意的是，一些血清陰性患者具有抗PLA2R抗體陽性的組織免疫沉著物。因此，在設(shè)定陰性血清試驗(yàn)時(shí)仍可能需要對PLA2R抗體進(jìn)行組織免疫染色。此外，在部分繼發(fā)性膜性腎病具有抗PLA2R抗體陽性報(bào)道[11,15]。因此，可以代表自身免疫和全身性疾病的特異性生物標(biāo)志物仍需進(jìn)一步開發(fā)。

1.1.21型血小板反應(yīng)蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing 7A，THSD7A) THSD7A是一種分子量為250 000的Ⅰ型跨膜蛋白，具有大的胞外區(qū)域，單跨膜結(jié)構(gòu)域和短的胞內(nèi)尾部[16]。自2009年發(fā)現(xiàn)PLA2R以來，70%～80%的IMN可檢測出，剩余20%～30%的IMN可能存在其他內(nèi)源性抗原參與其發(fā)病機(jī)制[4]，2014年，Tomas等[17]首先提出THSD7A可能是參與成人IMN的第2個(gè)靶抗原，從15份來自PLA2R1抗體陰性的IMN患者血清中識(shí)別出分子量為250 000大小的腎小球蛋白，通過質(zhì)譜鑒定該抗原為THSD7A。同時(shí)進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析顯示THSD7A定位于足細(xì)胞。因此提出血清中抗THSD7A 抗體可作為IMN患者的無創(chuàng)性生物標(biāo)志物，彌補(bǔ)抗PLA2R抗體的不足。但目前THSD7A在IMN中的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，且IMN患者THSD7A的陽性率較低，在歐美國家僅為2.5%～5%[17]，中國為2%[15]，日本為9.1%[18]，可能與不同人群的遺傳背景、檢測方法和患者血清采集時(shí)間不同有關(guān)。此外，抗THSD7A抗體在部分癌癥引發(fā)的繼發(fā)性膜性腎病患者血清中呈陽性結(jié)果，陽性率高達(dá)2%[15,19]，因此THSD7A用于臨床診斷IMN的實(shí)用性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2尿液中生物標(biāo)志物 許多研究發(fā)現(xiàn)尿液的低分子量蛋白質(zhì)(包括β2微球蛋白、α1微球蛋白、α-1-抗胰蛋白酶、人類維生素E結(jié)合蛋白、IgG、尿補(bǔ)體水平、N-乙酰-β-氨基葡糖苷酶和L-脂肪酸結(jié)合蛋白)、白細(xì)胞介素-8在預(yù)測IMN疾病預(yù)后方面具有一定價(jià)值[20-23]。然而這些標(biāo)志物的敏感性和特異性相對較差，且所研究隊(duì)列的體積小以及缺乏良好的獨(dú)立驗(yàn)證研究。因此需要使用無偏倚的蛋白質(zhì)組學(xué)方法進(jìn)行更大規(guī)模的研究，以促進(jìn)IMN中新型尿液標(biāo)志物的鑒定。

2 FSGS

FSGS是引起腎病綜合征的常見病因，病理光鏡表現(xiàn)局灶分布的階段性硬化的腎小球，階段性毛細(xì)血管閉塞、球囊粘連。電鏡超微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為足細(xì)胞足突融合、裂孔膜消失和腎小球基膜裸露或皺縮。研究表明,眾多生物因子在FSGS足細(xì)胞損傷的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[24-26]。

2.1血液中標(biāo)志物

2.1.1可溶性尿激酶型纖維酶原激活物受體(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR) suPAR是失去了糖磷脂酰醇錨的尿激酶型纖維酶原激活物受體異體，主要通過同源結(jié)構(gòu)域Ⅲ與β3整合素的配體結(jié)合從而固定于細(xì)胞膜上。在體與離體實(shí)驗(yàn)顯示，suPAR過表達(dá)時(shí)可通過結(jié)合足細(xì)胞上的β3整合素激活鳥苷三磷酸酶相關(guān)C3內(nèi)毒素底物和細(xì)胞分裂周期蛋白42，從而引起腎臟蛋白和腎母細(xì)胞瘤基因1等足細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)下降，并導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白骨架重構(gòu)，引起足細(xì)胞的損傷、脫落及凋亡，最終導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生。同時(shí)，suPAR還能被多種物質(zhì)(如尿激酶、血纖溶酶原等)激活，激活的suPAR能夠催化血纖溶酶原轉(zhuǎn)化為血纖溶酶，引起遠(yuǎn)端小管內(nèi)血纖溶酶增多，造成患者水鈉潴留出現(xiàn)水腫[24,27]。約2/3的FSGS患者血清suPAR水平升高，患者腎移植后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增大[24]。但suPAR并不是FSGS的特異性標(biāo)志物，其他疾病(如腫瘤、感染、炎癥等)也會(huì)造成suPAR水平升高[24,27-28]。因此，血清中suPAR 水平能否作為診斷FSGS以及預(yù)測FSGS腎移植后復(fù)發(fā)的依據(jù)有待進(jìn)一步研究。

2.1.2微RNA(microRNA，miRNA) miRNA是一類小的非編碼RNA，其通過翻譯抑制或誘導(dǎo)信使 RNA降解而負(fù)向調(diào)節(jié)基因表達(dá)[25]。近年來，miRNA被發(fā)現(xiàn)涉及FSGS的發(fā)展，如小鼠中miR-193a的轉(zhuǎn)基因表達(dá)誘導(dǎo)足細(xì)胞消除和FSGS[29]。另外，miR-193a可以作為主開關(guān)來調(diào)節(jié)人壁細(xì)胞上皮細(xì)胞向足細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)分化[30]。miR-30可通過靶向Notch1和p53來保護(hù)足細(xì)胞受損[31]。此外，已發(fā)現(xiàn)miR-30調(diào)節(jié)足細(xì)胞中的鈣/鈣調(diào)磷酸酶信號(hào)，從而導(dǎo)致FSGS患者蛋白尿的產(chǎn)生，因此提出血漿miRNA可鑒定為FSGS的一種新的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物[32]。然而，越來越多的證據(jù)表明，循環(huán)的miRNA可用于各種疾病的研究，如癌癥，心血管疾病，器官移植排斥等[26,33-36]。因此，miRNA用于診斷FSGS疾病的特異性仍需進(jìn)一步研究。

2.2尿液中標(biāo)志物 一般來說，F(xiàn)SGS尿液生物標(biāo)志物研究的樣本量較小，缺乏嚴(yán)格的復(fù)制。有證據(jù)表明CD80的尿液水平可能有助于區(qū)分MCD和FSGS[37]，Abatacept(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4-免疫球蛋白融合蛋白質(zhì))是靶向CD80的共刺激抑制劑，Yu等[38]通過使用Abatacept治療5例激素抵抗的FSGS(4例復(fù)發(fā)性FSGS，1例FSGS)，發(fā)現(xiàn)腎臟病理CD80染色陽性，患者取得良好效果，最終蛋白尿可達(dá)到部分或完全緩解效果。進(jìn)而推測CD80可能參與部分FSGS的發(fā)病機(jī)制。但是尚未證實(shí)與治療反應(yīng)的明確關(guān)聯(lián)。目前所研究的尿生物標(biāo)志物都沒有被引入臨床實(shí)踐。

3 MCD

MCD臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，原發(fā)性微小病變腎病的發(fā)病高峰在兒童和青少年。腎臟組織在光鏡下可見腎小球結(jié)構(gòu)大致正常，電鏡下僅見足突廣泛消失[39]。目前MCD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為MCD及FSGS在疾病早期階段有相似病理特征，均為足細(xì)胞病變，這給兩者早期診斷及鑒別診斷帶來困難[40]。因此，靈敏的早期診斷標(biāo)志物及無創(chuàng)性的診斷方法對MCD患者的早診斷、早治療具有重要作用。

3.1血液中標(biāo)志物 相關(guān)研究表明[41]，Toll樣受體-3、Toll樣受體-4和CD80在類固醇敏感性腎病綜合征患者血液中表達(dá)水平明顯高于抗類固醇性腎病綜合征患者，此外，這些標(biāo)志物在MCD患者中表達(dá)水平高于FSGS，進(jìn)而認(rèn)為Toll樣受體-3、Toll樣受體-4和CD80是用于區(qū)類固醇敏感性腎病綜合征和抗類固醇性腎病綜合征患者的有用標(biāo)志物，且還可用于區(qū)分抗類固醇性腎病綜合征患者中活檢證實(shí)的MCD與FSGS。然而這些標(biāo)志物用于診斷MCD的特異性及靈敏度尚不明確，MCD患者尚缺乏設(shè)計(jì)良好的及多中心血生物標(biāo)志物對照研究。因此，血液中Toll樣受體-3、Toll樣受體-4和CD80在MCD診斷中的特異性仍存在很大爭議。

3.2尿液中標(biāo)志物 CD80，又稱B7-1，是共刺激分子B7家族中重要成員之一，是在抗原呈遞細(xì)胞表面表達(dá)的同源共刺激配體，通過與T細(xì)胞上的同源受體CD28和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4結(jié)合而起到共刺激分子的作用，雙向調(diào)節(jié)傳導(dǎo)在T細(xì)胞免疫[42]。近年來，越來越多的證據(jù)表明CD80參與尿蛋白的發(fā)病機(jī)制，尤其是腎小球微小病變[43-44]。Garin等[37]通過收集復(fù)發(fā)緩解期MCD患者、其他腎小球疾病(FSGS、膜性增生性腎小球腎炎、IgA腎病、膜性腎病)所致的腎病綜合征患者、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和正常對照者的尿液和血清CD80標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性MCD患者的尿液中可溶性CD80水平顯著高于緩解型MCD患者、其他腎小球疾病患者以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和健康對照者，從而推測可溶性CD80升高可能與MCD的診斷及發(fā)病相關(guān)，且尿液CD80排泄可能是區(qū)分MCD和FSGS的有用標(biāo)記[45]。大型單中心臨床對照研究顯示尿液CD80是一種非侵入性的診斷性生物標(biāo)志物，可用于區(qū)別MCD與FSGS，其截?cái)嘀禐?28.98(ng/g肌酐)，靈敏度為81.1%，特異度為94.4%[46]。其后續(xù)研究顯示尿液CD80排泄是原發(fā)性腎病綜合征患者預(yù)后良好的結(jié)果，尿液CD80可以用于預(yù)測患者的進(jìn)展及緩解，使用尿液CD80作為預(yù)后標(biāo)記有助于早期識(shí)別高?；颊?，并可能導(dǎo)致更好的治療選擇[46]。然而有研究發(fā)現(xiàn)CD80并不是在MCD患者的尿液中特異性升高，在各類原發(fā)性腎小球疾病、繼發(fā)性腎小球疾病及遺傳性腎小球疾病患者尿液中無顯著差異[47-48]。因此,尿液中CD80能否成為MCD無創(chuàng)性生物標(biāo)志物仍存在爭議，需大量試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 IgA腎病

IgA腎病是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，是慢性腎病和慢性腎衰竭的主要原因，我國報(bào)道的IgA腎病發(fā)病率為活檢證實(shí)的原發(fā)性腎小球疾病的45.3%[49-50]。其中約20%的IgA腎病患者在患病10年左右發(fā)展成腎功能不全[51]。而5%的患者在短期內(nèi)出現(xiàn)腎功能惡化進(jìn)而出現(xiàn)急性腎衰竭[52]。IgA腎病最顯著的組織病理學(xué)特點(diǎn)是以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)，誘發(fā)系膜細(xì)胞增殖、分泌各種炎癥因子及趨化因子介導(dǎo)腎小球炎癥損傷。然而，目前IgA腎病的確診仍依賴于腎穿刺活檢。近年來隨著對IgA腎病發(fā)病分子機(jī)制研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)血清Gd-IgA1(Galactose-defective IgA1)、血清抗IgA O型聚糖抗體、尿液中的某些生物標(biāo)志物可用于IgA腎病的診斷及預(yù)后評估。

4.1血液中標(biāo)志物

4.1.1血清Gd-IgA1 人類有兩種亞型IgA，即IgA1和IgA2。Suzuki等[53]研究表明，IgA1聚糖鏈區(qū)半乳糖化障礙導(dǎo)致O聚糖鏈縮短，頻率增加，IgA1糖基化異常，有助于pIgA1聚集及IgA免疫復(fù)合物(IgA-IC)形成，促進(jìn)IgA在系膜區(qū)沉積，IgA-IC活化系膜細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)增生、細(xì)胞因子分泌，出現(xiàn)腎損傷。相關(guān)研究表明，大多數(shù)IgA腎病患者表現(xiàn)出IgA1重鏈的糖基化異常[54-60]。因此，有學(xué)者認(rèn)為血清Gd-IgA1的表達(dá)水平可作為IgA腎病的診斷指標(biāo)。一項(xiàng)大型臨床研究中[61]，研究者通過使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定受試者血清中的Gd-IgA1，發(fā)現(xiàn)與150名健康白種人成年對照相比，153例高加索成年IgA腎病患者的血清Gd-IgA1水平明顯升高。受試者工作特征曲線下面積為0.90，表明這種標(biāo)志物可能對該病具有診斷意義。但是在不同族群及年齡段中區(qū)分IgA腎病與健康對照的靈敏度有較大的波動(dòng)，為49%～80%[62]。因此，單獨(dú)使用這種標(biāo)志物的診斷實(shí)用性受阻，因?yàn)樗]在IgA腎病患者血清中特異性升高，其水平取決于年齡和族群，隨后的一些研究證實(shí)血清Gd-IgA1靈敏度不高[61,63-67]。此外，Gd-IgA1水平在患者及其一級(jí)親屬遺傳分析中表明，IgA腎病是在多基因背景下存在主要顯性基因的疾病[68]。因此，血清Gd-IgA1 水平作為IgA腎病的預(yù)后評估指標(biāo)的特異性仍不確定。

4.1.2血清抗IgA O型聚糖抗體 IgA1的鉸鏈區(qū)可以攜帶6個(gè)相對較短且簡單的糖鏈，稱為O連接的聚糖，每個(gè)聚糖通過糖苷鍵連接到絲氨酸或蘇氨酸的氧原子上。這些聚糖以逐步方式合成并包含多達(dá)6種不同形式。當(dāng)O型聚糖僅含有N-乙酰半乳糖胺(Tn抗原)或唾液酸化的N-乙酰半乳糖胺(STn抗原)時(shí)，Tn抗原可被IgG和(或)IgA1抗體識(shí)別，這些抗體可與半乳糖缺陷型IgA1結(jié)合形成循環(huán)免疫復(fù)合物。這些免疫復(fù)合物主要沉積在腎小球系膜區(qū)，少量會(huì)沉積在足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，在IgA腎病發(fā)病中起重要作用[69]。相關(guān)研究利用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清中針對Gd-IgA1的IgG和IgA自身抗體水平，發(fā)現(xiàn)與健康志愿者及其他類型腎小球疾病相比，上述自身抗體水平在IgA腎病患者血清中顯著升高[66,70]。此外，Suzuki等[69]首先開發(fā)了免疫印跡法測定聚糖特異性IgG抗體，發(fā)現(xiàn)該抗體的血清水平在IgA腎病患者中顯著升高，受試者工作特征曲線分析表明，當(dāng)針對半乳糖缺陷型IgA1的血清IgG抗體水平的特異度達(dá)到0.95時(shí)，相應(yīng)的靈敏度為0.88。研究還發(fā)現(xiàn)IgG自身抗體與Gd-IgA1結(jié)合的強(qiáng)度與蛋白尿/肌酐比例相關(guān)[69]，此外，IgG自身抗體水平升高的患者，在15年的隨訪期內(nèi)可能需要行透析治療或出現(xiàn)死亡[66]。上述研究表明，這種自身抗體可能有助于監(jiān)測疾病進(jìn)程和(或)疾病的治療反應(yīng)，從而提出這些聚糖特異性抗體與IgA腎病的發(fā)展具有相關(guān)性，可能成為代表疾病特異性標(biāo)志物和潛在的治療靶標(biāo)。

4.2尿液中標(biāo)志物

4.2.1尿液miRNA miRNA是非編碼RNA，分子很短(大約22個(gè)堿基)，可通過與靶mRNAs的3′非翻譯區(qū)不完全堿基配對進(jìn)行后調(diào)節(jié)基因表達(dá)[71-72]。它們調(diào)節(jié)基因組大部分的表達(dá)且有助于調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞增殖、凋亡和分化。近年來，有學(xué)者提出miRNA參與IgA腎病的發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為miR-148b的過度表達(dá)可抑制糖蛋白-N-乙酰半乳糖胺3β-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶1，導(dǎo)致產(chǎn)生半乳糖缺陷型IgA1，其沉積在系膜并誘導(dǎo)增殖和內(nèi)吞運(yùn)輸(由miR-17-5p)，從而引起腎內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，而miR-29c是一種抗纖維化的miRNA，可能在疾病進(jìn)展的晚期階段起重要作用[73]。有研究發(fā)現(xiàn)[74-75]，IgA腎病患者尿液中miR-146a、miR-155、miR-93水平顯著高于健康對照組。而尿液中miR-29b和miR-29c的水平較健康對照組顯著降低，且IgA腎病蛋白尿的嚴(yán)重程度與miR-146a和miR-155呈正相關(guān)。蛋白尿水平與尿液miR-29c水平呈負(fù)相關(guān)，腎功能與尿液中miR-21和miR-29c水平相關(guān)。另一項(xiàng)研究顯示，IgA腎病患者尿液中miR-3613-3p的表達(dá)下調(diào)，且miR-3613-3p和miR-4668-5p的尿液水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[76]。因此miRNA可能被用作診斷和監(jiān)測IgA腎臟疾病的生物標(biāo)志物，然而，目前miRNA亞型較多，且miRNA在IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的作用仍不明確，仍需更多的研究證實(shí)miRNA與IgA腎病的關(guān)聯(lián)。

4.2.2其他尿液生物標(biāo)志物 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子、單核細(xì)胞趨化肽-1、尿可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、腎損傷分子-1、白細(xì)胞介素-6在IgA腎病腎病患者尿液中高表達(dá)，且尿液中的表皮生長因子水平與IgA腎病中腎小管間質(zhì)損傷的程度呈負(fù)相關(guān),表皮生長因子/單核細(xì)胞趨化肽-1比值與IgA腎病的進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)[77-78]。Asao等[79]研究表明尿液中足細(xì)胞標(biāo)志蛋白(podocalyxin)水平和足細(xì)胞數(shù)量與IgA腎病的腎小球損傷程度相關(guān)。此外，與無節(jié)段性硬化的患者相比，節(jié)段性腎小球硬化患者的足細(xì)胞數(shù)量顯著增加。

5 MPGN

MPGN是一個(gè)病例形態(tài)學(xué)診斷，以彌漫性腎小球系膜細(xì)胞增生及不同程度系膜基質(zhì)增多為主要病例特征[80]。主要臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，可伴血尿、高血壓及腎功能損害，常伴有持續(xù)性低補(bǔ)體血癥[80]。MPGN好發(fā)于8～16歲的兒童和青少年，且在我國的發(fā)病率較高，若得不到及時(shí)的干預(yù)治療，大部分患者最終發(fā)展為終末期腎病，預(yù)后較差[81]。然而目前本病致病機(jī)制、原因尚未完全闡明，現(xiàn)公認(rèn)MPGN是免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病。大部分研究表明，血清補(bǔ)體檢測在MPGN中具有重要意義[80,82-85]。

免疫復(fù)合物介導(dǎo)性MPGN患者，免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，產(chǎn)生的趨化因子C3a、C5a介導(dǎo)血小板、白細(xì)胞的聚集，膜攻擊復(fù)合物直接導(dǎo)致細(xì)胞損傷[86]。補(bǔ)體介導(dǎo)性MPGN可能與失控的補(bǔ)體旁路途徑激活有關(guān)。在很多致密物沉積病患者血清中可以檢測出C3腎炎因子，是一種針對自身C3轉(zhuǎn)化酶的IgG抗體，增加了C3轉(zhuǎn)化酶的穩(wěn)定性與活性，從而增加C3的裂解。高達(dá)40%的C3腎小球疾病患者血清中可檢測到C3腎炎因子[86]。然而C3腎炎因子在健康個(gè)體的一小部分及其他類型腎臟疾病中也可檢測到[87-88]，因此，C3腎炎因子在MPGN中的診斷特異性仍不清楚。MPGN患者尚缺乏設(shè)計(jì)良好的尿液生物標(biāo)志物研究。

6 小 結(jié)

近年來在腎小球疾病的機(jī)制和特定分子途徑方面取得了顯著進(jìn)展，這些發(fā)展已經(jīng)加速了生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，并為潛在的治療干預(yù)提供了新的候選途徑。如生物標(biāo)志物 CD80、 PLA2R、THSD7A等對腎病綜合征的病理分型具有指導(dǎo)作用，但目前仍未發(fā)現(xiàn)替代腎臟穿刺活檢的非創(chuàng)傷性的診斷及預(yù)后評估的方法。我國關(guān)于腎小球疾病發(fā)病機(jī)制及預(yù)后判斷的相關(guān)研究資料較少，高質(zhì)量、大樣本的臨床研究有助于發(fā)現(xiàn)及驗(yàn)證可靠的腎小球疾病相關(guān)生物標(biāo)志物，新型標(biāo)志物的不斷出現(xiàn)將為精準(zhǔn)診斷和治療開辟新的路徑，同時(shí)對提高療效、減少藥物毒副反應(yīng)及改善預(yù)后等方面具有重要的臨床意義。