出血轉(zhuǎn)化早期診斷的研究進(jìn)展

王小強(qiáng)，姚聲濤，汪 峰，余國清，馮宇軒

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腦血管病科，貴州 遵義 563000)

出血轉(zhuǎn)化是指在缺血性卒中期間因血腦屏障的破壞、再灌注損傷或凝血功能障礙導(dǎo)致腦梗死灶內(nèi)繼發(fā)性出血。根據(jù)頭顱CT將出血轉(zhuǎn)化分為出血性梗死和實(shí)質(zhì)性血腫兩大類，歐洲急性卒中合作研究 Ⅱ?qū)⑵浼?xì)分為以下4類[1]：出血性梗死1型，梗死灶內(nèi)小斑點(diǎn)出血；出血性梗死2型，梗死灶內(nèi)片狀出血，無占位效應(yīng)；實(shí)質(zhì)性血腫1型，<梗死灶面積30%的實(shí)質(zhì)血腫；實(shí)質(zhì)性血腫2型，≥梗死灶面積30%的實(shí)質(zhì)血腫，具有明顯占位效應(yīng)。一項(xiàng)對我國407例急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的發(fā)病率為12.3%，其中66%被歸類為出血性梗死，34%被歸類為實(shí)質(zhì)性血腫[2]。

目前我國每年新發(fā)腦卒中病例250萬，患病率達(dá)2.37%，隨著年齡增加而升高[3-4]。AIS占所有卒中的69.6%～77.8%，其不僅增加了AIS患者的家庭負(fù)擔(dān)，還影響社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展[5]。近年來區(qū)域卒中中心及綠色通道的建立，為AIS患者及時診療提供了保障。靜脈溶栓及動脈內(nèi)取栓或溶栓治療可提高AIS患者灌注再通率，明顯改善AIS患者預(yù)后，而出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)也明顯上升至8.5%～30%[6]。出血轉(zhuǎn)化一旦發(fā)生將嚴(yán)重影響患者預(yù)后，如何早期預(yù)測及識別出血轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。雖然出血轉(zhuǎn)化診斷主要依靠頭顱CT確診，但對動脈內(nèi)治療后出現(xiàn)造影劑外滲與出血轉(zhuǎn)化鑒別仍需要治療后24 h動態(tài)頭顱CT鑒別，這將會延遲出血轉(zhuǎn)化的治療時間?，F(xiàn)從影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床監(jiān)測指標(biāo)3方面闡述出血轉(zhuǎn)化的早期診斷，為臨床治療出血轉(zhuǎn)化提供參考。

1 影像學(xué)檢查

1.1頭顱CT

1.1.1CT平掃 腦梗死灶在CT上呈現(xiàn)低密度信號，出血轉(zhuǎn)化呈現(xiàn)高密度信號。Mericle等[7]對動脈內(nèi)溶栓治療后造影劑外滲的研究發(fā)現(xiàn)，CT值>90 Hu 診斷為造影劑滲出，但不能立即在術(shù)后CT平掃中確診，因?yàn)檠捍嬖谟谠煊皠┲?，可能出現(xiàn)較低的CT值；但造影劑外滲在CT上的高密度信號可在24 h 消失；而Payabvash等[8]對AIS患者行血管內(nèi)治療后頭顱CT掃描中出現(xiàn)高密度病變的研究發(fā)現(xiàn)，CT值<50 Hu鑒別造影劑外滲與出血轉(zhuǎn)化的特異度為100%，靈敏度為56%。

1.1.2CT灌注成像 頭顱CT灌注成像主要反映腦組織灌注量的變化，腦血流量輕度下降，腦血容量正常，達(dá)峰時間明顯延遲的腦組織為缺血半暗帶，而腦血流量及腦血容量下降，達(dá)峰時間無延遲的腦組織為梗死灶。Kameda等[9]通過CT灌注成像區(qū)分動脈取栓治療的AIS患者的缺血半影和缺血核心的絕對CT灌注成像參數(shù)值：腦血流量27.8 mL/(100 g·min)(受試者工作特征曲線下面積為0.82)；腦血容量2.1 mL/100 g(受試者工作特征曲線下面積為0.75)；平均通過時間7.30 s(受試者工作特征曲線下面積為0.70)，腦血流量在出血轉(zhuǎn)化區(qū)域明顯低于梗死區(qū)域。Horsch等[10]通過頭顱CT灌注成像評估AIS患者溶栓或取栓治療的血腦屏障通透性發(fā)現(xiàn)血腦屏障通透性增高與出血轉(zhuǎn)化相關(guān)，Kim等[11]通過CT灌注成像評估血腦屏障通透性的研究發(fā)現(xiàn)腦血流量為7 mL/(100 g·min)預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的靈敏度和特異度分別為80%和71%。而Bing等[12]在介入前行頭顱CT灌注成像預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的研究中發(fā)現(xiàn)動脈內(nèi)溶栓治療AIS患者延遲時間>4 s時，病變體積≥30.85 mL預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的靈敏度為70%，特異度為59%。

1.2頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI) MRI急性期的出血轉(zhuǎn)化診斷不及CT，因此常采用MRI彌散加權(quán)成像、MRI灌注成像等預(yù)測發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。然而，研究發(fā)現(xiàn)磁敏感成像對早期出血轉(zhuǎn)化中的微小血腫檢測優(yōu)于CT[13]。

1.2.1MRI彌散成像 MRI彌散加權(quán)成像常用于診斷超早期腦梗死[14]，而Ahn等[15]研究發(fā)現(xiàn)AIS患者頭顱MRI彌散加權(quán)成像序列中的病變區(qū)域內(nèi)，早期的MRI液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列改變能預(yù)測AIS患者再灌注治療繼發(fā)出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。灌注成像用于反映腦組織微循環(huán)灌注。Yu等[16]應(yīng)用器學(xué)習(xí)模型分析灌注成像預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的精度達(dá)(88±6)%；Scalzo等[17]通過多中心的AIS患者頭顱灌注成像參數(shù)分析發(fā)現(xiàn)非線性回歸模型計(jì)算滲透率可以預(yù)測出血轉(zhuǎn)化，平均準(zhǔn)確率為85%以上。

近年來對AIS患者治療前的動脈自旋標(biāo)記圖像研究發(fā)現(xiàn)局灶性高灌注(同側(cè)與對側(cè)腦血流量比)超過1.4的區(qū)域與隨后的AIS患者血腦屏障破壞和出血轉(zhuǎn)化相關(guān)[18]。Okazaki等[19]對AIS患者再灌注后動脈自旋標(biāo)記圖像的局灶性高灌注研究發(fā)現(xiàn)局灶性高灌注>1.5可作為判斷出血轉(zhuǎn)化的可靠指標(biāo)。目前動脈自旋標(biāo)記圖像對局灶性高灌注測量準(zhǔn)確度高達(dá)(97.45±2.49)%[20]，因此，動脈自旋標(biāo)記灌注成像高灌注可指導(dǎo)AIS患者治療的管理，以防止出血轉(zhuǎn)化發(fā)生[21]。

1.2.2磁敏感序列 磁敏感成像吸取T2加權(quán)成像的磁敏感性特點(diǎn)，又采用高分辨三維采集、流動補(bǔ)償、射頻脈沖擾相和薄層掃描技術(shù)，利用相位改變增強(qiáng)不同組織之間的對比度產(chǎn)生成像[22]。T2加權(quán)成像可以檢測輕度或超急性顱內(nèi)出血[23-24]，而磁敏感成像較T2加權(quán)成像檢測急性出顱內(nèi)血更敏感[13]。磁敏感成像可在發(fā)病后23 min內(nèi)檢測到顱內(nèi)微出血，而微出血的存在可能預(yù)示出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生[25-26]。

1.2.3多模態(tài)MRI 多模態(tài)MRI技術(shù)可以早期準(zhǔn)確地檢測出血轉(zhuǎn)化，隨著快速數(shù)據(jù)采集、成像方法學(xué)的拓展和應(yīng)用積累等技術(shù)的進(jìn)步，多模態(tài)成像的綜合應(yīng)用將成為常規(guī)方法[27]。應(yīng)用MRI T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、彌散加權(quán)成像、磁敏感成像、動脈自旋標(biāo)記灌注成像多種參數(shù)對出血轉(zhuǎn)化的研究發(fā)現(xiàn)，微小血腫、相對表面擴(kuò)散系數(shù)和靜脈異常是急性腦梗死出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]；磁敏感成像異常時，動脈自旋標(biāo)記低灌注AIS患者會發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，并能分析血腦屏障的滲透性預(yù)測出血轉(zhuǎn)化及其分型[28-29]。

2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1血常規(guī) 白細(xì)胞增多是AIS患者溶栓治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率≥10.59時，發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)更大，這可能與白細(xì)胞活化誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)生成有關(guān)[30-32]。MMP-9能直接降解血腦屏障中的緊密連接蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致血腦屏障破壞及腦水腫，促進(jìn)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生[33-36]。MMP-9水平越高，靜脈溶栓患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)越高[37]，因此，早期高水平的MMP-9可預(yù)測出血轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)非溶栓治療AIS患者血漿MMP-9≥140 ng/mL時，對出血轉(zhuǎn)化預(yù)測的靈敏度、特異度分別為87%、90%[38]。血小板具有止血功能，其計(jì)數(shù)低是心源性AIS患者抗凝治療后發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立預(yù)測因子，尤其是促凝潛能的血小板亞群[39-40]。Christoforidis等[41]發(fā)現(xiàn)血小板血小板計(jì)數(shù)<20×109/L是動脈內(nèi)溶栓治療AIS患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。

2.2高敏C反應(yīng)蛋白 高敏C反應(yīng)蛋白由肝臟合成，若機(jī)體出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)、創(chuàng)傷、急性炎癥，高敏 C反應(yīng)蛋白水平會顯著升高。在對AIS患者入院 72 h 內(nèi)高敏C反應(yīng)蛋白研究發(fā)現(xiàn)其與AIS患者功能性殘疾密切相關(guān)，并影響AIS患者預(yù)后，當(dāng)高敏C反應(yīng)蛋白≥8.5 mg/L時，對AIS患者不良預(yù)后評估的靈敏度為73.1%，特異度為69.4%[42-45]。而高敏C反應(yīng)蛋白≥9.0 mg/L時，預(yù)測急性心源性腦卒中患者發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化的靈敏度和特異度分別為64%和69%[39]。

2.3甲狀腺激素 卒中后第7天AIS患者出現(xiàn)三碘甲腺原氨酸降低，而甲狀腺素升高，這可能與 5-單碘脫碘酶活性減低有關(guān)[46]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)低游離三碘甲腺原氨酸的AIS患者血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高[47]。因此，炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致5-單碘脫碘酶活性減低。在對AIS患者預(yù)后與三碘甲腺原氨酸、游離三碘甲腺原氨酸相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，三碘甲腺原氨酸、游離三碘甲腺原氨酸水平越低，患者預(yù)后越差[48-49]。研究發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓治療的AIS患者游離三碘甲腺原氨酸越低，越易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，當(dāng)游離三碘甲腺原氨酸>3.54 pg/mL(1 pg/mL=1.54 pmol/L)時，預(yù)測溶栓治療的AIS患者出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化的靈敏度為83%,特異度83%；游離三碘甲腺原氨酸≤3.54 pg/mL的AIS患者較游離三碘甲腺原氨酸>3.54 pg/mL的AIS患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加3.16倍[50]。

2.4肝功能 肝臟是人體重要器官之一，具有合成白蛋白、凝血因子、促血小板生成素生成功能及生物轉(zhuǎn)化功能。AIS患者發(fā)病時肝臟處于應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致其合成功能及生物轉(zhuǎn)化能力降低，從而導(dǎo)致低蛋白血癥、肝細(xì)胞損傷轉(zhuǎn)氨酶升高、解毒障礙出現(xiàn)非結(jié)合膽紅素增加、胰島素抵抗后出現(xiàn)高血糖。而膽紅素、低白蛋白[51]、凝血異常[52]、高血糖[53]、高血脂是發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。

2.4.1膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶 AIS患者血清中升高的膽紅素是在氧化應(yīng)激反應(yīng)中誘導(dǎo)的，并能顯示氧化應(yīng)激的強(qiáng)度，因此膽紅素與AIS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)直接膽紅素≥6.84 μmol/L或總膽紅素≥22.2 μmol/L時，AIS的嚴(yán)重程度與直接膽紅素、總膽紅素水平升高顯著相關(guān)[54]。而間接膽紅素具有神經(jīng)毒性，能誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-6的釋放促進(jìn)血腦屏障破壞，同時γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與白細(xì)胞介素-6呈正相關(guān)，因而間接膽紅素及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶可作為出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)預(yù)測因子[55-56]。然而AIS患者發(fā)病后第1周內(nèi)間接膽紅素減少，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增加，這可能與炎癥相關(guān)[57]。

天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶已被證明與心源性AIS的出血轉(zhuǎn)化獨(dú)立相關(guān)[58]。然而，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶可能使興奮毒性的谷氨酸在缺血性卒中期間轉(zhuǎn)變?yōu)榫S持生命的三羧酸循環(huán)中間體，因此，谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶可能是AIS的保護(hù)因子,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶可能不是出血轉(zhuǎn)化的直接貢獻(xiàn)者，而是出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測因子[59]。

血清堿性磷酸酶水平與炎癥[60]及成骨細(xì)胞活性[61]相關(guān)，Liu等[62]研究發(fā)現(xiàn)血清堿性磷酸酶水平升高可能有助于確定心房顫動或風(fēng)濕性心臟病AIS患者的癥狀性出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，堿性磷酸酶>92 U/L出現(xiàn)癥狀性出血轉(zhuǎn)化的優(yōu)勢比為8.96。

2.4.2白蛋白 白蛋白與AIS患者預(yù)后密切相關(guān)，其不僅能維持膠體滲透壓減輕腦水腫，還可以通過降低剪切黏度和減少紅細(xì)胞沉降率來阻止紅細(xì)胞聚集[63]。白蛋白低時，有毒物質(zhì)與白蛋白結(jié)合減少，不能及時轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟解毒，從而導(dǎo)致血腦屏障破壞加重，缺血腦組織水腫進(jìn)一加重。血清白蛋白<32 g/L時可導(dǎo)致AIS預(yù)后不良[64]。Che等[51]研究發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓治療的AIS患者在發(fā)病后24 h內(nèi)血清白蛋白<35 g/L可能是出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立預(yù)測因子。

2.4.3血糖 AIS可通過兒茶酚胺激活肝臟內(nèi)的促炎通路誘發(fā)肝臟胰島素抵，肝臟胰島素抵抗導(dǎo)致持續(xù)高血糖，持續(xù)高血糖可增加AIS死亡率及出血轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[53,65-66]。Yong和Kaste[67]在歐洲急性卒中合作研究Ⅱ試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)卒中后6 h、24 h血糖>11.1 mmol/L的AIS患者發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)為36%，而卒中后6 h、24 h血糖<11.1 mmol/L的AIS患者發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)為9%。

2.4.4血脂 缺血條件下,高密度脂蛋白膽固醇對血腦屏障起保護(hù)作用，出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低[68]。而低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇與大動脈粥樣硬化型AIS患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化相關(guān)[69-70]。低水平低密度脂蛋白膽固醇可能與出血轉(zhuǎn)化升高有關(guān)，低密度脂蛋白膽固醇<3.37 mmol/L可作為靜脈溶栓治療AIS后發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化的指標(biāo)[71-72]。而低密度脂蛋白膽固醇水平與卒中嚴(yán)重程度之間無顯著關(guān)聯(lián)[73]，Alexy等[74]在腦梗死小鼠模型證實(shí)低水平低密度脂蛋白膽固醇不增加腦缺血再灌注后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.5腎功能 腎臟病變可導(dǎo)致蛋白尿，研究發(fā)現(xiàn)蛋白尿可能是出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立預(yù)測因子[75]。腎小球?yàn)V過率作為腎功能重要指標(biāo)之一，其降低可增加出血傾向和出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[76]，尤其是大動脈粥樣硬化型AIS患者[77]。Liu等[78]研究證實(shí)低腎小球?yàn)V過率是出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。與腎小球?yàn)V過率相對正常的AIS患者相比，腎小球?yàn)V過率<60 mL/(min·1.73 m2)的AIS患者死亡率增加3.089倍，新缺血事件增加 4.067 倍[79]。

2.6凝血功能 研究發(fā)現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化患者入院后4 h內(nèi)未能將國際標(biāo)準(zhǔn)化比率校正到1.3，則血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍以上[80],而凝血酶原時間活性百分比也與出血轉(zhuǎn)化相關(guān)[30]。溶栓前的高纖維蛋白原血癥可能增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[81]。溶栓后低纖維蛋白原血癥與腦出血患者血腫擴(kuò)大有關(guān)，溶栓后纖維蛋白原明顯減少也是出血轉(zhuǎn)化的高危因素，當(dāng)溶栓后纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物>200 mg/L時，出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率增加[82-84]。纖溶酶原激活物抑制劑1及凝血酶激活纖溶抑制劑也被證實(shí)與組織纖維溶酶原激活物治療的AIS患者出現(xiàn)癥狀性出血轉(zhuǎn)化相關(guān)。入院時纖溶酶原激活物抑制劑1<21.4 ng/mL，凝血酶激活纖溶抑制劑>180%，預(yù)測癥狀性出血轉(zhuǎn)化的靈敏度為75%，特異度為97.6%[85]。

3 臨床指標(biāo)

3.1血壓 血壓是影響AIS患者預(yù)后的重要因素之一，Martins等[86]研究發(fā)現(xiàn)血管未再通的AIS患者預(yù)后與發(fā)病后24 h的血壓呈J型關(guān)系，血管再通AIS患者預(yù)后與發(fā)病后24 h的血壓呈線性關(guān)系。AIS患者行血管內(nèi)取栓治療后24 h的收縮壓峰值越高，出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率越高，然而取栓過程中患者最低舒張壓每增加10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，患者獲得良好預(yù)后的可能性增加51%[87-88]。而AIS患者溶栓治療后平均收縮壓是出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素[81]，Liu等[89]研究發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓后6 h內(nèi)的收縮壓高變異性與癥狀的出血轉(zhuǎn)化相關(guān)。AIS患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化時，收縮壓控制在160 mmHg可預(yù)防血腫進(jìn)一步擴(kuò)大[80]。

3.2美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS) NIHSS評分常用于評估AIS患者及預(yù)測預(yù)后[90]，Soize等[91]發(fā)現(xiàn)介入取栓治療后2 h NIHSS評分較基線下降>1分，預(yù)測3個月良好預(yù)后的靈敏度為78.3%，特異度為84.6%，術(shù)后24 h NIHSS評分較基線下降>4分，預(yù)測3個月良好預(yù)后的靈敏度為93.8%，特異度為83.2%。而入院時嚴(yán)重的NIHSS評分與靜脈溶栓治療出血轉(zhuǎn)化的發(fā)展相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)溶栓治療2 h后NIHSS評分是發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素[92-93]。

4 小 結(jié)

目前臨床上對出血轉(zhuǎn)化的早期診斷主要依靠頭顱CT檢查。卒中后24 h內(nèi)的造影劑外滲與出血轉(zhuǎn)化鑒別可根據(jù)頭顱CT值、實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床癥狀綜合分析來明確；卒中24 h后的造影劑外滲與出血轉(zhuǎn)化鑒別可根據(jù)動態(tài)頭顱CT中的高密度影消失程度確診。當(dāng)AIS患者頭顱CT出現(xiàn)點(diǎn)狀或斑點(diǎn)狀高密度影時，可根據(jù)NIHSS評分評估患者病情后行MRI鑒別；而對于基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)小片狀高密度影時，也可通過血糖、病史及臨床癥狀與非酮癥性高血糖偏側(cè)舞蹈癥[94]相鑒別?？傊鲅D(zhuǎn)化早期診斷仍有困難，但可根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度選擇合適的影像檢查，結(jié)合患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查綜合分析后指導(dǎo)臨床抗凝及治療方案的選擇。