生長分化因子15與微血管病變發(fā)生機制的研究進展

邵義男，路 強

(1.內蒙古科技大學包頭醫(yī)學院，內蒙古 包頭 014040； 2.內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院眼科，呼和浩特 010020)

生長分化因子15(growth differentiation factor-15，GDF-15)是轉化生長因子-β超家族成員，也被稱作前列腺衍生因子[1]、巨噬細胞抑制因子-1[2]、非甾體抗炎藥啟動基因-1[3]、胎盤轉化生長因子-β[4]。細胞內合成的GDF-15以二聚體的形式分泌，其在內皮細胞和巨噬細胞中的表達最強。GDF-15具有廣泛的生物學效應，參與能量平衡和減重，具有抗炎特性，可減少炎癥刺激引起的炎癥反應，此外還與抗凋亡和抗增殖相關[5]。GDF-15表達的增高常見于腫瘤、骨骼肌發(fā)育異常、地中海貧血及神經元發(fā)育異常等疾病。研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15與代謝性疾病如糖尿病、肥胖等也密切相關[6]。此外，GDF-15還參與血管發(fā)生和增殖，血管病變患者血漿GDF-15的水平明顯升高[7]。代謝性疾病多合并微血管改變，如微血管內皮細胞增殖、新生血管生成、血管發(fā)生等，并與病情進展相關，對心肌梗死側支循環(huán)建立、糖尿病并發(fā)癥的診治等也有指導意義[8]?，F(xiàn)就GDF-15在微血管疾病中的研究進展進行綜述。

1 GDF-15的生物學特征

生長因子β超家族成員參與細胞增殖、程序性凋亡、細胞外骨架形成等。GDF-15是一個包含308個氨基酸的前體蛋白，通過自分泌和旁分泌的方式作用于自身或周圍細胞，執(zhí)行基因功能[9]。研究表明，GDF-15的功能與抗炎、抗細胞凋亡以及抗增殖有關，生理情況下胎盤是唯一能高表達GDF-15的組織，而在其余器官如肝臟呈低水平表達，但當組織缺血、缺氧、中毒、炎癥、腫瘤進展、急性組織損傷等病理或應激條件下GDF-15的表達上調[10]。GDF-15也可在玻璃體內表達，并在玻璃體視網(wǎng)膜疾病有炎癥組分時顯著高表達，GDF-15在玻璃體中既有眼內起源，亦有眼外起源，如視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)，其蛋白表達可能與玻璃體視網(wǎng)膜的調節(jié)相關[11]。GDF-15能夠在不同條件和不同組織中表達，在人體內的分布十分廣泛，但可因年齡、性別或健康狀況不同，其蛋白結構形式與功能不同。有研究表明，GDF-15可作為一個保護性因子存在,在心肌缺血再灌注、腫瘤細胞增殖、新生血管形成等情況下高表達,通過抑制炎癥反應、抑制腫瘤細胞增殖、促進癌細胞凋亡等發(fā)揮保護作用[12]。同時，GDF-15作為一種新的心臟生物標志物，具有抑制心肌細胞肥厚、防止心肌細胞凋亡等作用，對于心血管疾病的診斷、危險分層以及預后評估等有指導作用[13]。另有研究表明，高GDF-15人群糖尿病、高脂血癥等的發(fā)病率升高，兩者之間可能存在相關性[14]。GDF-15具有重要的生物學特性，對其進行深入研究與探索有重要意義。

2 GDF-15在微血管疾病中的作用機制

2.1GDF-15參與血管內皮修復 GDF-15可作為血管內皮損傷的保護基因。研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15>50 ng/mL時，可抑制血管內皮細胞的生長[8]；GDF-15<5 ng/mL時，可促進血管內皮細胞生長和血管生成[8]。在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及其大血管病變中，因高糖環(huán)境下血紅蛋白的攜氧能力降低導致局部缺氧，進而引發(fā)基質金屬蛋白酶9表達上調，彈性蛋白分解，膠原纖維糖基化，一氧化氮的彌散能力受阻，促進GDF-15的表達，血管內皮組織發(fā)生變化，引起功能失調[6]。研究表明，小鼠心臟暴露于病理狀態(tài)下如短暫性或永久性缺血、心臟壓力超載時，GDF-15的表達增加，通過改變內皮組織的小窩蛋白信號，損害大動脈的舒縮功能，內皮依賴性血管舒張與GDF-15呈顯著負相關[15]。故GDF-15對血管內皮有重要影響。

2.2參與氧化應激 GDF-15參與氧化應激反應，其作為應激反應蛋白在氧化應激反應的作用下，可誘發(fā)脂肪細胞大量分泌GDF-15，從而對血管起到保護作用[16]。發(fā)生出血相關的疾病時GDF-15的表達增加，這是由于GDF-15在細胞應激和細胞損傷時轉錄增多導致的，GDF-15對血小板活化有抑制作用，通過類似于糖蛋白的特殊機制介導，作用于出血性疾病的氧化應激反應[17]。隨著各種應激因子如活性氧類、前炎癥細胞因子等增多導致氧化應激反應的發(fā)生，進而使GDF-15的表達隨之增加[17]。

2.3參與炎癥反應 GDF-15參與炎癥反應。在動脈粥樣硬化性疾病中，GDF-15蛋白在巨噬細胞中的表達上調，作用機制為GDF-15將趨化性細胞因子受體2磷酸化，磷酸化的趨化性細胞因子受體2與配體偶聯(lián)減少趨化性細胞因子受體2/β依賴的炎癥反應，減少巨噬細胞的局部浸潤和組織壞死的發(fā)生，進而改善動脈斑塊的穩(wěn)定性[18]。研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15缺乏在某種程度上可以抑制血管損傷引起的白細胞介素-6依賴性炎癥反應[19]。川崎病主要表現(xiàn)為全身中、小動脈炎性病變，基本病理變化是血管炎癥和血管內皮損傷，在疾病急性期血漿GDF-15的水平顯著升高[20]。對動脈標本進行檢測發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞中GDF-15也呈高表達[21]。在部分眼科疾病中，眼部疾病的持續(xù)時間或類型可能與GDF-15蛋白的抗炎功能有關[22]。

2.4GDF-15與新生血管形成 GDF-15具有促進血管形成的功能，血管的大量生成加速了一些腫瘤、炎癥性疾病以及眼部疾病的發(fā)生發(fā)展。病理性血管生成涉及細胞增殖、細胞凋亡及炎癥反應等過程[23]。Schulz等[15]研究發(fā)現(xiàn)，正常生理狀態(tài)下，GDF-15能抑制內皮細胞在體外的血管生成作用。缺氧條件下，心肌微血管內皮細胞中GDF-15的表達上調，認為GDF-15基因可促進心肌微血管內皮細胞增生及血管形成[24]。在人工誘導的新生血管部位發(fā)現(xiàn)，GDF-15刺激內皮細胞增殖,促進功能型血管、管腔生成，進一步闡明了GDF-15可促進側支循環(huán)的形成[24]。GDF-15通過加速細胞周期進程,促進內皮細胞活化，其亦可通過p53途徑誘導細胞程序性死亡[22]。p53通過作用于血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，促進新生血管形成和管腔構建,其在促進新生血管發(fā)生時的作用方式與VEGF的作用機制相似[22]。內皮細胞增殖對血管生成的生物學效應：GDF-15通過增加細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白E、周期蛋白依賴性蛋白以及轉錄因子E2F-1的表達刺激內皮細胞增殖，認為GDF-15可作為潛在的血管生成因子[25]。血管生成主要取決于內皮細胞的啟動、增殖、遷移，內皮細胞增殖是關鍵步驟，所以GDF-15與新生血管的形成密切相關[26]。

2.5參與啟動相關信號通路 GDF-15在應激、缺氧或炎性因子作用下能夠短暫啟動蛋白激酶B信號通路和促分裂原活化的蛋白激酶信號通路，降低核因子κB/c-Jun氨基端激酶通路的活性[22]。在高糖、缺氧條件下，GDF-15與受體結合可啟動含無菌ɑ結構域蛋白1信號通路，通過該信號作用于磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號轉導通路和促分裂原活化的蛋白激酶信號轉導通路，引起缺氧誘導因子-1α的高表達，繼而參與新生血管生成[22]。其次，蛋白激酶B信號通路啟動的狀態(tài)下，糖基化終末產物和甲基乙二醛等異常物質增加，進而啟動氧化應激，并促使腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等炎癥細胞因子水平上調，使血清中GDF-15的水平增高，改善血管壁及內皮細胞的功能，阻止糖尿病小動脈病變發(fā)展[27]。另外，CDF-15還與心血管疾病有關。上調GDF-15的表達可促進過氧化氫誘導的心肌細胞增殖,降低細胞凋亡,其機制可能與調節(jié)細胞中活性氧類的水平,B細胞淋巴瘤/白血病2、B細胞淋巴瘤/白血病2相關X蛋白表達及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路有關[28]。Brown等[29]認為，血清GDF-15的水平在T2DM及其大血管并發(fā)癥中均升高，且在大血管疾病中更為明顯。GDF-15通過脂質代謝和炎癥反應參與T2DM及其大血管病變的發(fā)展。

3 GDF-15參與微血管病變相關疾病

GDF-15參與微血管病變，主要包括糖尿病微血管病變、心血管疾病微血管病變。隨著社會的發(fā)展，糖尿病、心血管疾病的發(fā)病率也呈逐年升高的趨勢，由糖尿病、心血管疾病引起的微血管病變主要見于視網(wǎng)膜微血管病變、腎微血管病變、心血管疾病等。

3.1糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變是導致糖尿病患者視力喪失的嚴重并發(fā)癥，表現(xiàn)為退行性視力損傷，嚴重影響人們的生活質量。長期高糖環(huán)境導致的胰島功能紊亂和組織氧化應激反應已經被證實是糖尿病各種并發(fā)癥的共同致病機制[30]。根據(jù)糖尿病視網(wǎng)膜病變國際分期，視網(wǎng)膜病變分為非增殖性視網(wǎng)膜病變和增殖性視網(wǎng)膜病變，血-視網(wǎng)膜屏障損害是非增殖性視網(wǎng)膜病變的主要表現(xiàn)，而增殖性視網(wǎng)膜病變的特征為新生血管生成和膠原纖維增生[31]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變時GDF-15的表達升高，也能夠觀察到新生血管生長，因而GDF-15可能與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關。GDF-15可在玻璃體內表達，并在玻璃體視網(wǎng)膜疾病有炎癥組分時明顯高表達[11]。在增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變中，炎癥細胞浸潤到脈絡膜、視網(wǎng)膜或玻璃體中，新生血管增加了視網(wǎng)膜炎癥組分，同時生長因子和細胞因子的表達增多，使GDF-15呈現(xiàn)出高表達，因而GDF-15與糖尿病視網(wǎng)膜病變之間有重要聯(lián)系[11]。

3.2糖尿病腎臟并發(fā)癥 炎癥反應是糖尿病腎病的主要發(fā)病機制，而GDF-15是巨噬細胞抑制因子，能夠發(fā)揮抗炎作用，因此GDF-15與糖尿病腎病可能存在關聯(lián)性[32]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者血清中GDF-15的水平顯著高于未患病人群，且GDF-15與尿微量白蛋白和表皮生長因子受體等具有相關性[19]。此外，GDF-15在血液中的水平與糖尿病本身的疾病進展程度呈正相關，反映出糖尿病腎臟微血管病變在高糖低氧狀態(tài)下可上調GDF-15因子的表達[32]。因此，GDF-15對于糖尿病腎病的預測、診斷以及治療評估有重要意義。

3.3心血管疾病 心血管疾病中GDF-15表達水平升高對疾病的預測有一定價值，可用于評估冠心病、心力衰竭、原發(fā)性高血壓及肺栓塞所致的肺動脈高壓的發(fā)展與預后。研究顯示，GDF-15在心肌梗死邊緣區(qū)心肌細胞中的表達最高，與心肌梗死患者初期血管成形術的再灌注和左心室重構的預后相關[33]。缺氧條件下，心肌梗死后側支循環(huán)建立，心肌微血管內皮的增殖和新生血管形成均在GDF-15的促進下形成。此外，GDF-15在心肌缺血再灌注時對心肌細胞的凋亡具有保護作用，在高血壓患者中具有抗心肌肥大的作用[34]。除此之外，GDF-15也參與硬皮病與肺動脈高壓的發(fā)生、發(fā)展[35]。在心血管疾病中，新生血管形成在改善心肌缺血中起重要作用，GDF-15在促進新生血管形成、內皮細胞成管的作用下，建立側支循環(huán)，維持了缺血性心臟疾病及心肌梗死等病理狀態(tài)下的心肌血供[36]。故GDF-15具有很重要的心肌微血管內皮成管作用。

視網(wǎng)膜病變與腎臟微血管病變作為糖尿病的主要并發(fā)癥，兩者的發(fā)生機制具有一定的相似性，故GDF-15對兩者的作用方式也存在一定的共性，其對糖尿病并發(fā)癥的診斷和治療具有重要作用[37]。此外，GDF-15對心肌微血管細胞具有成管作用，對心血管疾病預防及治療同樣起指導意義[24]。因此，GDF-15有望成為早期診斷糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、缺血性心臟疾病等的生物學標志物。

4 小 結

微血管病變發(fā)生機制復雜，盡管目前已對其進行了許多創(chuàng)新性研究，但仍需進一步探索。在缺氧、高糖等的作用下，血清中GDF-15的水平在微血管相關病變中均有不同程度的升高，與糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、心肌缺血再灌注等的發(fā)生發(fā)展相關。同時，通過參與氧化應激反應、誘導組織新生血管形成、參與炎癥反應、啟動多種信號通路等，使GDF-15的表達增高，作用于微血管病變。因此，GDF-15與微血管病變之間具有相關性，對微血管性疾病的早期診斷和預后有指導作用，但其確切機制尚未完全闡明。隨著生物醫(yī)學的發(fā)展，對微血管相關病變的研究不斷深入，有望明確其發(fā)生機制，拓展疾病的診斷途徑，探索疾病治療的新靶點，以期取得更好的治療效果。