氣道平滑肌細(xì)胞增殖的分子機(jī)制研究進(jìn)展

馮 丹，霍 炎

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233)

近年來(lái)，哮喘的發(fā)病率明顯升高，長(zhǎng)期遷延不愈可導(dǎo)致肺氣腫、肺源性心臟病等嚴(yán)重疾病。哮喘是臨床常見(jiàn)的慢性氣道炎癥疾病，以氣道高反應(yīng)性和氣道重構(gòu)為主要特征，其中慢性炎癥所致的氣道重構(gòu)是導(dǎo)致不可逆性氣道阻塞以及氣道高反應(yīng)性持續(xù)惡化的重要病理改變。哮喘氣道重構(gòu)的因素眾多，包括多種免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、上皮損傷、纖毛功能障礙、杯狀細(xì)胞增生、網(wǎng)狀層和網(wǎng)狀基膜厚度增加、血管分布增加、上皮下纖維化以及纖維細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞(airway smooth muscle cells，ASMCs)的增生肥大[1-2]。由ASMCs構(gòu)成的氣道平滑肌是構(gòu)成氣道壁的重要結(jié)構(gòu)，參與氣道重構(gòu)的發(fā)生與發(fā)展，而氣道平滑肌增厚亦是哮喘氣道重構(gòu)的重要特征。正常人體ASMCs多為收縮表型(正常表型)，維持氣道的正常功能，而哮喘患者的ASMCs在多種因素刺激下可發(fā)生表型改變，主要表現(xiàn)為過(guò)度增殖等導(dǎo)致的氣道重構(gòu)，造成哮喘患者氣道狹窄和氣道高反應(yīng)性的進(jìn)一步惡化[3]。因此，防止和減輕氣道重構(gòu)是哮喘防治的重要策略。ASMCs是氣道重構(gòu)的重要特征，現(xiàn)就影響ASMCs增殖的因素及其相關(guān)信號(hào)通路予以綜述，以進(jìn)一步了解ASMCs增殖在氣道重構(gòu)中的作用。

1 氣道結(jié)構(gòu)及ASMCs細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)

氣道結(jié)構(gòu)從內(nèi)到外依次是黏液細(xì)胞、上皮、上皮下區(qū)域、成纖維細(xì)胞、氣道平滑肌層及外膜，在較大氣道中還包含軟骨。隨著氣道分支的增多，軟骨占?xì)獾澜M織的比例逐漸減少，而平滑肌占?xì)獾澜M織的比例逐漸增多，約占小氣道(內(nèi)徑<2 mm)組織的100%[4]。

正常人體氣道的ASMCs為收縮表型，主要通過(guò)收縮和舒張氣道來(lái)調(diào)控氣流。ASMCs是α-平滑肌肌動(dòng)蛋白陽(yáng)性細(xì)胞，表達(dá)各種收縮蛋白，其中主要的收縮蛋白包括平滑肌肌球蛋白輕鏈激酶、肌球蛋白重鏈、肌動(dòng)蛋白和其他蛋白，如轉(zhuǎn)膠蛋白、CD38、組胺H1受體和其他無(wú)關(guān)收縮蛋白質(zhì)。平滑肌肌球蛋白輕鏈激酶是一種Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶，是調(diào)節(jié)ASMCs收縮的主要酶類(lèi)。刺激平滑肌細(xì)胞后，Ca2+由細(xì)胞外液進(jìn)入胞內(nèi)或通過(guò)1,4,5-三磷酸肌醇的作用從細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)庫(kù)中釋放，使細(xì)胞內(nèi)液Ca2+瞬時(shí)升高，隨后，Ca2+/鈣調(diào)蛋白復(fù)合物激活平滑肌肌球蛋白輕鏈激酶，磷酸化20 kD肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈，導(dǎo)致肌球蛋白ATP酶激活，并引發(fā)收縮[5-6]。α-平滑肌肌動(dòng)蛋白是最重要的肌動(dòng)蛋白，通常作為成熟的、可收縮的平滑肌細(xì)胞標(biāo)志，用來(lái)鑒別平滑肌細(xì)胞[7]。當(dāng)ASMCs發(fā)生增殖時(shí)，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和CD38的表達(dá)水平升高，細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)發(fā)生變化，收縮蛋白平滑肌肌球蛋白輕鏈激酶和肌球蛋白重鏈也發(fā)生相應(yīng)變化，氣道收縮性發(fā)生改變[8-13]。

此外，ASMCs也是影響氣道重構(gòu)的主要因素。ASMCs過(guò)度增殖可導(dǎo)致氣道平滑肌層增厚，占據(jù)氣道更大空間；還可分泌炎癥因子進(jìn)一步參與氣道重構(gòu)。哮喘的嚴(yán)重程度也與氣道壁內(nèi)ASMCs的數(shù)量相關(guān)[14]。氣道平滑肌層增厚為確定哮喘的標(biāo)志，在致命性哮喘或嚴(yán)重哮喘中尤為明顯。在無(wú)任何刺激因素時(shí)，哮喘患者ASMCs的體外增殖速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)非哮喘患者，與非哮喘患者正常氣道平滑肌層厚度相比，致命哮喘患者氣道平滑肌層厚度增加50%～200%，而非致命哮喘患者增加25%～55%[15]。

2 影響ASMCs增殖的因素

ASMCs過(guò)度增殖是哮喘氣道重構(gòu)的最顯著特點(diǎn)，可使氣道收縮能力增加，氣道壁增厚，導(dǎo)致嚴(yán)重的氣流受限及氣道高反應(yīng)性。了解影響ASMCs增殖的因素對(duì)哮喘的防治至關(guān)重要。研究表明，體內(nèi)外大量的促有絲分裂因子可促進(jìn)ASMCs增殖，包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)、酶與細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix，ECM)、微RNA(microRNA，miRNA)及其他因素等。

2.1生長(zhǎng)因子/炎癥介質(zhì)/細(xì)胞因子 血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)-BB通過(guò)激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)1/2、 p38和c-Jun氨基端激酶通路以及促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)通路，上調(diào)Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增加細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)等多種信號(hào)通路，促進(jìn)ASMCs增殖[16-19]。體外研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1以濃度和時(shí)間依賴(lài)方式促進(jìn)ASMCs增殖，與正常大鼠相比，哮喘大鼠的ASMCs會(huì)分泌更多的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1又進(jìn)一步誘導(dǎo)哮喘大鼠ASMCs的增殖[20-22]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子也在哮喘氣道重構(gòu)的過(guò)程中起重要作用。有研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可通過(guò)促進(jìn)解整合素金屬蛋白酶33的表達(dá)，增強(qiáng)ASMCs的增殖[23]。此外，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以及一系列炎癥刺激因子也可誘導(dǎo)ASMCs的增殖，包括經(jīng)典的Th1型和Th2型細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-13和白細(xì)胞介素-5)以及胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素、白細(xì)胞介素-6和Th17家族細(xì)胞因子等[24-25]。

另有研究顯示，ASMCs還可通過(guò)分泌一些炎癥因子(如細(xì)胞黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和CXC趨化因子配體10等)招募肥大細(xì)胞和T細(xì)胞進(jìn)入氣道平滑肌層，進(jìn)而促進(jìn)ASMCs增殖，參與氣道重構(gòu)[26]。有研究表明，哮喘患者氣道平滑肌束中肥大細(xì)胞浸潤(rùn)程度明顯高于嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎患者及正常人群[27]。哮喘患者的ASMCs大量分泌CXC趨化因子配體10，其可與肥大細(xì)胞中趨化因子受體3結(jié)合，從而定向驅(qū)使肥大細(xì)胞進(jìn)入氣道，隨后肥大細(xì)胞脫顆粒，分泌類(lèi)胰蛋白酶、白三烯和前列腺素，進(jìn)一步促進(jìn)ECM沉積，并激活A(yù)SMCs的增殖[26,28-29]。哮喘的嚴(yán)重程度與ASMCs增殖以及T細(xì)胞浸潤(rùn)明顯相關(guān)，T細(xì)胞通過(guò)血管細(xì)胞黏附分子-1附著于ASMCs上，并與ASMCs直接接觸促進(jìn)ASMCs增殖[30]。

2.2酶和ECM 類(lèi)胰蛋白酶是絲氨酸家族蛋白酶類(lèi)，在肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞中選擇性表達(dá)。體外研究表明，類(lèi)胰蛋白酶是犬ASMCs的促生長(zhǎng)因子，可以濃度依賴(lài)性方式促進(jìn)人ASMCs中DNA的合成。另有研究表明，高濃度類(lèi)胰蛋白酶促進(jìn)ASMCs增殖的效應(yīng)高于凝血級(jí)聯(lián)蛋白酶及其他肥大細(xì)胞蛋白酶類(lèi)(如凝血酶、凝血酶因子X(jué)a和糜蛋白酶等)所誘導(dǎo)的ASMCs增殖效應(yīng)[29,31]。肥大細(xì)胞產(chǎn)生的類(lèi)胰蛋白酶可激活A(yù)SMCs中蛋白酶激活受體-2的表達(dá)，哮喘患者ASMCs中蛋白酶激活受體-2表達(dá)水平的升高，進(jìn)一步促進(jìn)了ASMCs的增殖[32]。ASMCs還生成非活性基質(zhì)金屬蛋白酶-1，可被激活的肥大細(xì)胞類(lèi)胰蛋白酶水解而活化，從而促進(jìn)ECM沉積，使ASMCs生長(zhǎng)速率增加約1.5倍。哮喘患者氣道中的非活性基質(zhì)金屬蛋白酶-1較無(wú)肺疾病人群高5.4倍，且活性基質(zhì)金屬蛋白酶-1的數(shù)量與哮喘惡化程度密切相關(guān)[33]。

ECM由膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、蛋白多糖、糖胺聚糖、彈性蛋白和細(xì)胞黏合素等大分子組成，形成復(fù)雜的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，其中膠原蛋白可明顯促進(jìn)ASMCs增殖，增加S期細(xì)胞的數(shù)量，提高ASMCs的遷移和黏附能力[34]?；|(zhì)力學(xué)的改變也可使ASMCs的增殖發(fā)生變化，在具有受控彈性模量的膠原綴合的聚丙烯酰胺水凝膠上培養(yǎng)ASMCs發(fā)現(xiàn)，若培養(yǎng)凝膠較平均氣道組織硬度低，則可顯著增加ASMCs中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌；若培養(yǎng)凝膠較平均氣道組織硬度高，則能促進(jìn)細(xì)胞增殖，同時(shí)減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌和激動(dòng)劑誘導(dǎo)的鈣反應(yīng)[35]。

2.3miRNA miRNA是一類(lèi)由內(nèi)源基因編碼的長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，通過(guò)與目標(biāo)信使RNA分子結(jié)合，促進(jìn)信使RNA降解，參與轉(zhuǎn)錄后基因的表達(dá)調(diào)控。有研究證明，miRNA既參與調(diào)控ASMCs的炎癥反應(yīng)，又可調(diào)控ASMCs的收縮功能，還能調(diào)控ASMCs的生長(zhǎng)與增殖[36]。體外研究證明，經(jīng)胎牛血清和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子刺激后，嚴(yán)重哮喘患者ASMCs的miR-221表達(dá)水平明顯上調(diào)，通過(guò)miR-221模擬物上調(diào)miR-221水平，促進(jìn)ASMCs增殖；其抑制劑下調(diào)miR-221水平，抑制嚴(yán)重哮喘患者ASMCs的過(guò)度增殖[22]。

體外研究表明，miR-590-5p能調(diào)控多種細(xì)胞的增殖，過(guò)表達(dá)miR-590-5p可抑制ASMCs增殖[37]。另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-10a是人原代ASMCs中表達(dá)最豐富的miRNA，占所有小RNA分子總量的20%，miR-10a的過(guò)度表達(dá)可以減少絲裂原誘導(dǎo)的人ASMCs增殖，抑制miR-10a的表達(dá)則可明顯增加ASMCs增殖[36]。miR-203可負(fù)性調(diào)控ASMCs增殖，過(guò)表達(dá)miR-203抑制PDGF誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，減少哮喘患者ASMCs中miR-203的表達(dá)，抑制ASMCs的增殖[38]。

2.4其他 氣道長(zhǎng)時(shí)間暴露于香煙煙霧中會(huì)誘發(fā)氣道重構(gòu)并導(dǎo)致哮喘惡化。小鼠長(zhǎng)時(shí)間暴露于香煙煙霧可造成氣道平滑肌層增厚并纖維化，且香煙提取物能促進(jìn)ASMCs增殖，減少ASMCs凋亡，增加ECM沉積，這種現(xiàn)象可能與線粒體形態(tài)(分裂/融合平衡)和功能的改變以及MAPK通路相關(guān)[39-41]。有研究報(bào)道，香煙煙霧的主要致癮成分尼古丁在體外呈時(shí)間依賴(lài)性地誘導(dǎo)大鼠ASMCs的DNA合成，增加ASMCs數(shù)量，并通過(guò)蛋白激酶B通路誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)[42]。

約80%的兒童哮喘患者和超過(guò)50%的成人哮喘患者具有免疫球蛋白E依賴(lài)性，免疫球蛋白E可加重氣道重構(gòu)，但具體分子機(jī)制尚不清楚。免疫球蛋白E致敏可延長(zhǎng)炎癥細(xì)胞的存活時(shí)間并增加炎癥介質(zhì)釋放，人源ASMCs同時(shí)表達(dá)低親和性Fc段受體Ⅱ/CD23和高親和性Fc段受體Ⅰ免疫球蛋白E受體，且免疫球蛋白E還可調(diào)節(jié)人源ASMCs的收縮和合成功能[43]。此外，有研究表明，免疫球蛋白E呈濃度依賴(lài)性地誘導(dǎo)人源ASMCs增殖，促進(jìn)DNA合成，并增加ASMCs中ECM和膠原的沉積[44-45]。

長(zhǎng)鏈非編碼RNAs可以通過(guò)與DNA、RNA和蛋白質(zhì)的相互作用來(lái)發(fā)揮多種生物學(xué)活性。腦細(xì)胞質(zhì)RNA1是有200個(gè)堿基的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，具有翻譯調(diào)節(jié)功能。有研究發(fā)現(xiàn)，不同來(lái)源的原代ASMCs中，腦細(xì)胞質(zhì)RNA1的調(diào)節(jié)活性差異明顯，哮喘模型大鼠ASMCs中腦細(xì)胞質(zhì)RNA1的表達(dá)水平明顯高于健康大鼠，上調(diào)腦細(xì)胞質(zhì)RNA1的表達(dá)可顯著增強(qiáng)哮喘大鼠ASMCs的增殖和遷移；此外，還發(fā)現(xiàn)經(jīng)PDGF-BB處理的ASMCs亦可表達(dá)更高水平的腦細(xì)胞質(zhì)RNA1[46]。來(lái)自哮喘患者的嗜酸粒細(xì)胞與ASMCs共培養(yǎng)可增加ASMCs中Wnt5a、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、膠原蛋白和纖連蛋白的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)ASMCs的增殖[47]。

3 與ASMCs增殖相關(guān)的機(jī)制及信號(hào)通路

3.1Ca2+通道途徑 Ca2+作為細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng)，如細(xì)胞收縮、分泌、代謝、增殖和分化等。正常細(xì)胞內(nèi)外Ca2+呈動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其穩(wěn)態(tài)是維持細(xì)胞正?；顒?dòng)的前提，Ca2+的運(yùn)輸機(jī)制對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)外Ca2+穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。在穩(wěn)態(tài)條件下，細(xì)胞內(nèi)Ca2+維持低濃度(100 nmol/L)，細(xì)胞外Ca2+維持高濃度(1 mmol/L)[48]。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加時(shí)，Ca2+穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，哮喘患者ASMCs發(fā)生增殖[49]。哮喘嚴(yán)重時(shí)，過(guò)多Ca2+進(jìn)入細(xì)胞導(dǎo)致過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1α、核呼吸因子-1和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A的激活以及線粒體生物合成增加，造成ASMCs增殖。而哮喘患者內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞并不出現(xiàn)細(xì)胞異常增殖以及線粒體合成的增加，具有明顯的平滑肌細(xì)胞特異性[50]。細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)主要通過(guò)肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+ATP酶催化ATP水解并將細(xì)胞質(zhì)中游離的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)到肌質(zhì)網(wǎng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。研究顯示，中重度哮喘患者ASMCs的肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+ATP酶2表達(dá)明顯降低；健康人群ASMCs敲減肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+ATP酶2后，ASMCs增殖明顯加快[51]。刺激ASMCs后，CD38激活，環(huán)腺苷二磷酸核糖觸發(fā)1,4,5-三磷酸肌醇或激活蘭尼堿受體引發(fā)Ca2+從肌質(zhì)網(wǎng)釋放至細(xì)胞質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高。香煙提取物呈濃度依賴(lài)地增加ASMCs內(nèi)Ca2+相關(guān)蛋白色氨酸相關(guān)蛋白3、CD38、基質(zhì)交感分子1等的表達(dá)，并與ASMCs的增殖密切相關(guān)[52]。Ca2+內(nèi)流可以通過(guò)瞬時(shí)感受器香草酸受體電位通道4產(chǎn)生Ca2+微域，稱(chēng)為“瞬時(shí)感受器香草酸受體電位通道4 Ca2+火花”。瞬時(shí)感受器香草酸受體電位通道4與ASMCs中的Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性鈣調(diào)磷酸酶共定位，激活鈣調(diào)磷酸酶并使細(xì)胞質(zhì)中活化T細(xì)胞核因子去磷酸化，以激活核轉(zhuǎn)位和合成轉(zhuǎn)錄途徑，從而誘導(dǎo)ASMCs增殖[53]。

瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道亞家族M成員7是一種非選擇性陽(yáng)離子通道，其C端具有獨(dú)特的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu)域，允許各種二價(jià)陽(yáng)離子(如Ca2+、Mg2+)通過(guò)，在多數(shù)細(xì)胞的存活和增殖等生理過(guò)程中具有重要作用。與正常大鼠相比，暴露于煙霧中的大鼠的瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道亞家族M成員7表達(dá)明顯升高，香煙提取物或腫瘤壞死因子-α可明顯增加來(lái)自煙霧暴露大鼠ASMCs的細(xì)胞數(shù)；但瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道亞家族M成員7沉默可減少香煙提取物刺激的ASMCs增殖[54]。

3.2MAPK途徑 MAPK可以調(diào)節(jié)包括ASMCs增殖在內(nèi)的多種細(xì)胞生理功能，對(duì)氣道重構(gòu)起重要作用。ASMCs受到生長(zhǎng)因子刺激后，RAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸激酶-1磷酸化促分裂原活化的蛋白激酶激酶1/2可激活ERK1/2，繼而磷酸化多種下游蛋白激酶、轉(zhuǎn)錄因子和其他蛋白，共同促進(jìn)ASMCs增殖。極樣激酶1是參與細(xì)胞周期相關(guān)過(guò)程的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。有研究表明，PDGF可上調(diào)人ASMCs中極樣激酶1的磷酸化水平，而敲除極樣激酶1后，PDGF所誘導(dǎo)的促分裂原活化的蛋白激酶激酶1/2和ERK1/2的磷酸化水平明顯降低，ASMCs增殖明顯下降[55]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子亦可通過(guò)促分裂原活化的蛋白激酶激酶1/2通路誘導(dǎo)ASMCs增殖，而維生素D3亦是通過(guò)抑制ERK1/2的磷酸化進(jìn)程來(lái)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的增殖[23]。維生素D缺乏與哮喘嚴(yán)重程度密切相關(guān)[56]。維生素D主要通過(guò)抑制ERK1/2通路和下調(diào)解整合素金屬蛋白酶33和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)來(lái)抑制ASMCs的生長(zhǎng)并對(duì)抗氣道重構(gòu)[23,57-58]。另有研究發(fā)現(xiàn)，小分子褐藻糖膠通過(guò)抑制PDGF誘導(dǎo)的蛋白激酶B、ERK1/2和核因子κB的磷酸化來(lái)調(diào)控細(xì)胞的G1/G0周期，從而抑制ASMCs的增殖[59]。

3.3氧化應(yīng)激途徑 細(xì)胞內(nèi)活性氧類(lèi)主要由線粒體產(chǎn)生。活性氧類(lèi)作為第二信使參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多種分子途徑，并可促進(jìn)多種細(xì)胞的增殖，在ASMCs病理性增殖中具有重要作用[60]。許多因素可使ASMCs中活性氧類(lèi)的含量升高，如香煙提取物可明顯促進(jìn)ASMCs增殖，并可在ASMCs內(nèi)檢測(cè)到高水平的活性氧類(lèi)[52]。NADPH氧化酶4是人ASMCs 中主要的NADPH氧化酶，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1通過(guò)調(diào)控NADPH氧化酶4的表達(dá)提高細(xì)胞中活性氧類(lèi)的水平，從而促進(jìn)ASMCs的增殖，可見(jiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1誘導(dǎo)ASMCs增殖也與活性氧類(lèi)密切相關(guān)[61]。此外，PDGF-BB對(duì)ASMCs增殖的作用也與活性氧類(lèi)水平密切相關(guān)[62]。研究發(fā)現(xiàn)，S100鈣結(jié)合蛋白A9可明顯抑制ASMCs增殖，降低細(xì)胞內(nèi)S100鈣結(jié)合蛋白A9的表達(dá)可顯著促進(jìn)PDGF誘導(dǎo)的大鼠ASMCs增殖，并增加細(xì)胞內(nèi)活性氧類(lèi)水平[63]。

4 小 結(jié)

氣道重構(gòu)是哮喘(尤其是中重度哮喘和致命性哮喘)的重要病理特征，可導(dǎo)致不可逆性氣道阻塞以及氣道高反應(yīng)性的持續(xù)惡化。ASMCs是最基本的氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞，可通過(guò)收縮或舒張氣道調(diào)節(jié)氣流。ASMCs作為氣道內(nèi)的主要效應(yīng)細(xì)胞，被誘導(dǎo)激活后發(fā)生過(guò)度增殖，在氣道重構(gòu)中起重要作用，明確影響ASMCs增殖的因素及相關(guān)分子機(jī)制對(duì)哮喘的防治具有重要意義。對(duì)ASMCs研究的不斷深入以及調(diào)控ASMCs增殖新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)將為哮喘防治提供新的思路和研究方向。