銀屑病合并代謝紊亂的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

宋建坤，蒯 仂，羅 楹，茹 意，羅 月，周 蜜,迮 侃，李 欣，馬 天※，李 斌※

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科，上海 200437)

銀屑病是T淋巴細(xì)胞免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，以表皮增生、角質(zhì)形成細(xì)胞異常分化、血管生成過度為主要特征[1]。銀屑病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與免疫功能失調(diào)、血管損傷、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路紊亂及相關(guān)基因表達(dá)失衡密切相關(guān)[2]。代謝紊亂包括肥胖、代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等代謝性疾病[3]。慢性炎癥和炎癥介質(zhì)是代謝紊亂發(fā)生的啟動(dòng)因子。大量研究表明，銀屑病合并代謝綜合征的患病率升高可增加心肌梗死的患病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是病情較嚴(yán)重的年輕患者[4-7]。銀屑病局部皮損炎癥伴隨系統(tǒng)性級聯(lián)反應(yīng)，釋放至全身循環(huán)的免疫細(xì)胞導(dǎo)致代謝性疾病的危險(xiǎn)因素增加，而肥胖、代謝綜合征等疾病誘導(dǎo)的系統(tǒng)炎癥亦會(huì)加重局部的慢性炎癥，形成惡性循環(huán)，兩者在病理上互為因果，并初步闡釋了兩者潛在的免疫及慢性炎癥狀態(tài)的相關(guān)性[8-10]。流行病學(xué)研究表明，銀屑病與代謝紊亂疾病之間存在相關(guān)性[11]?，F(xiàn)對銀屑病合并代謝紊亂的相關(guān)機(jī)制予以綜述。

1 銀屑病合并代謝紊亂的流行病學(xué)與病因?qū)W分析

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，患病率逐年升高，歐美國家患病率高達(dá)1%～3%[9]，我國近年來患病率為0.47%[12]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，銀屑病并發(fā)代謝紊亂的平均患病率為23.5%[13]。重度銀屑病合并代謝紊亂的患病率高于輕度銀屑病[14]。

基于英國130 000余例銀屑病患者的隊(duì)列研究顯示，即使控制銀屑病患者的主要心血管危險(xiǎn)因素，其心肌梗死的相對風(fēng)險(xiǎn)也有所增加，尤其是年輕重度銀屑病患者的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)相對最高[6]。研究表明，銀屑病心血管疾病的發(fā)生率較正常受試者高25%，銀屑病已成為心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。一項(xiàng)小規(guī)模的橫斷面研究顯示，銀屑病的嚴(yán)重程度與胰島素抵抗標(biāo)志物(如胰島素分泌和血清抵抗素)之間的相關(guān)性較弱，但差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Naldi 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖是可改變的、獨(dú)立的、與銀屑病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，占所有銀屑病發(fā)病的16%。Wolk和Sabat[17]的研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)每增加一個(gè)單位，患銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)增加9%。銀屑病與高尿酸血癥的發(fā)生顯著相關(guān)[18]。代謝紊亂亦顯著增加銀屑病患者發(fā)生心血管疾病、腦卒中和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

2 銀屑病合并代謝紊亂的相關(guān)機(jī)制

2.1免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng) 在肥胖相關(guān)的代謝性疾病中，巨噬細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)1的數(shù)量增加，分泌大量白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、γ干擾素等促炎細(xì)胞因子[19]。銀屑病通過Th1、Th17和Th22細(xì)胞的活化，使皮膚中淋巴細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞局部產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，主要由促炎細(xì)胞因子和脂肪組織產(chǎn)生的脂肪因子啟動(dòng)，導(dǎo)致胰島素抵抗和內(nèi)皮細(xì)胞損傷等，進(jìn)一步激發(fā)胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、血管功能障礙以及免疫細(xì)胞組織浸潤和激活，全身的系統(tǒng)炎癥亦會(huì)反饋加劇局部的皮膚炎癥，從而加重銀屑病慢性炎癥反應(yīng)和皮膚細(xì)胞功能障礙[20-22]。

脂肪組織是內(nèi)分泌器官，可分泌免疫、炎癥、代謝和食欲調(diào)節(jié)的可溶性介質(zhì)[23]。代謝紊亂引起的炎癥變化可能引發(fā)免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，如銀屑病等[24]。脂肪因子是代謝綜合征發(fā)病機(jī)制的重要參與者，也是銀屑病的主要危險(xiǎn)因素，可影響血管功能、免疫調(diào)節(jié)和脂肪細(xì)胞代謝。脂肪因子在銀屑病患者的系統(tǒng)性炎癥中既發(fā)揮抗炎作用，也發(fā)揮部分促炎作用。

2.2促炎脂肪因子

2.2.1瘦素 瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，在機(jī)體的代謝和免疫中起重要作用。瘦素進(jìn)入血液循環(huán)參與糖、脂肪及能量代謝的調(diào)節(jié)，抑制脂肪細(xì)胞的合成，調(diào)節(jié)造血、血管生成和免疫反應(yīng)。瘦素受體主要表達(dá)于下丘腦，還表達(dá)于外周血單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等[22]。肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征、慢性腎衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化等均可出現(xiàn)高瘦素血癥[25]。

有研究指出，瘦素可調(diào)節(jié)天然記憶性T細(xì)胞增殖，增加Th1細(xì)胞因子釋放，并減少Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生[26]。瘦素抑制叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3+的CD4+和CD25+T調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖，瘦素水平升高可能導(dǎo)致T調(diào)節(jié)細(xì)胞活性降低而增強(qiáng)Th1型免疫應(yīng)答[27]。銀屑病患者皮膚和血液中的Th1炎癥細(xì)胞因子(如TNF-α)升高，對皮膚和關(guān)節(jié)中的T細(xì)胞招募、促進(jìn)血管生成和表皮增生至關(guān)重要。而Th1相關(guān)炎癥細(xì)胞失調(diào)和活化的Th1通路亦可導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗，從而增加心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[28]。瘦素可上調(diào)促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，并促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，刺激細(xì)胞分泌下游TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子[29]。Johnston等[30]發(fā)現(xiàn)，病灶性銀屑病患者皮膚中瘦素受體的表達(dá)下調(diào)，在未受累的正常皮膚不表達(dá)，故推測瘦素可能通過浸潤淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，而非直接作用于角質(zhì)形成細(xì)胞。

2.2.2抵抗素 抵抗素最初發(fā)現(xiàn)于小鼠脂肪細(xì)胞，在誘導(dǎo)小鼠胰島素抵抗中起關(guān)鍵作用[31]。人類脂肪細(xì)胞不產(chǎn)生抵抗素，由外周血單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)[32]。抵抗素可誘導(dǎo)胰島素抵抗、葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂、血管功能障礙以及免疫細(xì)胞組織浸潤和活化，能促進(jìn)胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生，并可能加劇皮膚炎癥反應(yīng)[17]。銀屑病患者血清中角質(zhì)細(xì)胞增殖相關(guān)的CXC趨化因子配體8處于高水平狀態(tài)，抵抗素可誘導(dǎo)血單核細(xì)胞產(chǎn)生CXC趨化因子配體8，從而加劇角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖[29]。

抵抗素可直接介導(dǎo)促炎細(xì)胞因子(如IL-6、IL-12和TNF-α)的分泌增加，通過激活核因子κB信號通路，直接影響銀屑病的發(fā)病[33]。銀屑病通過分泌過多的Th1細(xì)胞促進(jìn)胰島素抵抗[34]。此外，抵抗素可能在缺乏叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞銀屑病中發(fā)揮作用[22]。Huang等[20]對血清抵抗素水平與銀屑病關(guān)系的Meta分析發(fā)現(xiàn)，血清抵抗素水平與銀屑病的進(jìn)展呈正相關(guān)。

2.2.3內(nèi)脂素 內(nèi)脂素是由內(nèi)臟脂肪組織分泌的脂肪因子，又稱前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子或煙酰胺磷糖苷轉(zhuǎn)移酶，由單核細(xì)胞中的促炎因子(如TNF-α和IL-6)調(diào)節(jié)[35]。內(nèi)脂素具有降血糖和胰島素模擬作用，參與控制胰島素分泌以及葡萄糖代謝[36]。血漿內(nèi)脂素水平與肥胖、內(nèi)臟脂肪質(zhì)量、2型糖尿病和代謝綜合征有關(guān)。臨床研究表明，內(nèi)脂素能通過角質(zhì)形成細(xì)胞以核因子κB依賴的方式促進(jìn)多種炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，增強(qiáng)TNF-α誘導(dǎo)的CXC趨化因子配體8、CXC趨化因子配體10以及CC趨化因子配體20在人角質(zhì)形成細(xì)胞中的分泌和信使RNA的表達(dá)，還可通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子的分泌誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖[37-38]。

Ismail和Mohamed[39]首次發(fā)現(xiàn)重度銀屑病血清內(nèi)脂素水平顯著升高，且與病情嚴(yán)重程度和病程呈正相關(guān)，并提出內(nèi)脂素可作為銀屑病嚴(yán)重程度和病程的標(biāo)志。內(nèi)脂素通過CD14+單核細(xì)胞誘導(dǎo)趨化增加IL-1、TNF、IL-6和共刺激分子的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)銀屑病的炎癥或免疫反應(yīng)。心肌梗死患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中內(nèi)脂素水平上調(diào)表明，銀屑病與心血管疾病發(fā)病率和死亡率升高有關(guān)[40]。Gerdes等[41]研究表明，促炎脂肪因子內(nèi)脂素水平升高可能導(dǎo)致銀屑病發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化和血管紊亂。

2.2.4趨化素 趨化素由活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，可通過與膜蛋白聚糖和CC類趨化因子受體樣蛋白2的相互作用與內(nèi)皮細(xì)胞膜結(jié)合[42]。有研究證實(shí)，趨化素通過CD55/細(xì)胞間黏附分子-1依賴機(jī)制促進(jìn)上皮結(jié)合的中性粒細(xì)胞清除，在改善黏膜部位炎癥中發(fā)揮作用[43]。趨化素發(fā)揮自身抗炎作用的途徑較多，可與消退素E1競爭性結(jié)合，從而影響樹突狀細(xì)胞的產(chǎn)生；通過抑制核因子κB和p38促分裂原活化的蛋白激酶的磷酸化或通過趨化素受體23抑制TNF-α誘導(dǎo)的血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)等[44-45]。

黃澤鋒和謝鑫[46]的研究發(fā)現(xiàn)，趨化素可通過核因子κB通路上調(diào)炎癥因子(如IL-6和TNF-α)，激活炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)C2C12細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗。趨化素(如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4、脂聯(lián)素和瘦素)可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化和脂肪細(xì)胞基因表達(dá)，并參與葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)[47]。趨化素作為唯一已知的體外誘導(dǎo)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞遷移的炎癥趨化因子，可誘導(dǎo)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和未成熟髓系樹突狀細(xì)胞趨化，促進(jìn)銀屑病皮損的發(fā)生[48]。

2.3抗炎脂肪因子

2.3.1脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的多肽激素，具有胰島素致敏、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、心臟保護(hù)和抗腫瘤作用，在脂質(zhì)代謝中具有明顯作用，可以減輕促炎細(xì)胞因子的不良后果，抑制黏附分子的釋放和炎癥信號級聯(lián)的激活，防止氧化損傷。

研究證實(shí)，脂聯(lián)素編碼基因與代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病相關(guān)基因位于同一易感區(qū)域[49]。低脂聯(lián)素水平患者患冠心病、2型糖尿病、高血壓和血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)增加。實(shí)驗(yàn)研究表明，脂聯(lián)素能夠抑制炎癥的發(fā)生，減少TNF-α和IL-17的生成，并增加抗炎介質(zhì)(如IL-10)的產(chǎn)生，通過人角質(zhì)形成細(xì)胞HaCaT細(xì)胞抑制細(xì)胞增殖，從而緩解銀屑病的發(fā)生[17,50-51]。銀屑病患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平降低可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種炎癥，并形成自我維持的炎癥循環(huán)[52]。

脂聯(lián)素的降低可直接導(dǎo)致更有利于動(dòng)脈粥樣硬化的表型。脂聯(lián)素可抑制單核細(xì)胞前體的分化、內(nèi)皮黏附分子的合成和泡沫細(xì)胞的形成，以上均是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的關(guān)鍵步驟[53]。Li等[54]研究表明，銀屑病炎癥可能通過干擾脂聯(lián)素信號通路導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化表型。

2.3.2網(wǎng)膜素 網(wǎng)膜素是由內(nèi)臟間質(zhì)血管細(xì)胞合成的抗炎脂肪因子，在腸Paneth細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)臟脂肪基質(zhì)血管細(xì)胞中表達(dá)[55]。網(wǎng)膜素可在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和其他肥胖相關(guān)的心血管疾病中發(fā)揮保護(hù)作用。網(wǎng)膜素-1是網(wǎng)膜素主要的循環(huán)亞型，通過刺激胰島素介導(dǎo)的人類脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取，增加胰島素敏感性，參與肥胖及相關(guān)疾病的發(fā)病[56]。王楠楠等[57]對胰島素抵抗大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，血清網(wǎng)膜素-1可通過調(diào)節(jié)代謝、改善胰島素抵抗、發(fā)揮抗炎作用及保護(hù)血管內(nèi)皮功能等機(jī)制參與肥胖、糖尿病、心腦血管疾病的發(fā)生與發(fā)展。網(wǎng)膜素通過激活腺苷-磷酸激活蛋白激酶和內(nèi)皮型一氧化氮合酶，抑制C反應(yīng)蛋白、TNF-α和核因子κB 信號通路，降低黏附分子的表達(dá)，發(fā)揮對平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的抗炎作用，延緩銀屑病的發(fā)生[58]。

2.3.3分泌型卷曲相關(guān)蛋白(secreted frizzled-related protein，SFRP) SFRP5是一種由脂肪細(xì)胞分泌的抗炎脂肪因子，是SFRP家族的重要成員，通過競爭性結(jié)合細(xì)胞膜表面的跨膜受體卷曲蛋白抑制Wnt信號通路激活，發(fā)揮細(xì)胞分化、機(jī)體代謝調(diào)節(jié)及抗炎作用，對糖尿病、心肌缺血再灌注損傷等代謝相關(guān)疾病的發(fā)病產(chǎn)生重要影響。臨床研究證實(shí)，肥胖和非肥胖銀屑病患者血清SFRP5水平均明顯降低，而Wnt5a水平明顯升高，且肥胖銀屑病患者更顯著[59]。由此可見，SFRP5和Wnt5a是銀屑病和代謝紊亂的重要相關(guān)介質(zhì)，SFRP5作為Wnt信號通路抑制蛋白，通過調(diào)控Wnt信號通路參與代謝性疾病發(fā)病發(fā)展。

SFRP4也是SFRP家族成員之一，被認(rèn)為是β細(xì)胞功能障礙、胰島素抵抗和其他代謝紊亂的一種新的生物標(biāo)志物。SFRP4與Wnt信號通路相互作用，并與炎癥標(biāo)志物相關(guān)。有研究表明，SFRP4主要表達(dá)于由角質(zhì)形成干細(xì)胞組成的健康皮膚表皮基底層，對抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和增生具有重要作用[60]。

3 小 結(jié)

銀屑病與代謝紊亂密切相關(guān)，免疫炎癥因子及脂肪因子在銀屑病合并代謝紊亂中發(fā)揮重要作用，包括促炎脂肪因子(瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素和趨化素)的表達(dá)升高，抗炎脂肪因子(脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素和SFRP)的表達(dá)降低。銀屑病不是單純的皮膚病，而是一種與代謝紊亂相關(guān)的系統(tǒng)性全身疾病，故應(yīng)關(guān)注銀屑病患者合并代謝紊亂的相關(guān)臨床表現(xiàn)，及早干預(yù)(注意控制體重，增強(qiáng)體育鍛煉等)，控制危險(xiǎn)因素的發(fā)生、發(fā)展。目前，大多數(shù)基礎(chǔ)研究仍局限于銀屑病及代謝紊亂的相關(guān)性推測，尚缺乏深入的功能研究，對銀屑病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究將為銀屑病的防治提供重要的理論依據(jù)。