腸道菌群與結(jié)直腸癌的相關(guān)研究進(jìn)展

余 莉，李 紅，王思平

(解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心國(guó)賓二科，北京 100853)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是最常見的消化道惡性腫瘤之一。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，全球范圍內(nèi)，CRC在男性和女性中均為第三常見致死性癌癥[1]。在美國(guó)，2018年預(yù)計(jì)有140 250例新確診的CRC患者和50 630例相關(guān)死亡案例[2]。在中國(guó)，2015年有376 300例新確診的CRC患者和191 000 例相關(guān)死亡案例[3]。CRC的發(fā)生發(fā)展與遺傳、飲食結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)、肥胖及環(huán)境等因素有關(guān)。其中，環(huán)境因素對(duì)CRC的影響主要由微生物決定。近年來(lái)隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，被譽(yù)為人類“第二基因組”的腸道菌群成為研究熱點(diǎn)，其不僅可以幫助宿主從食物中獲取營(yíng)養(yǎng)及能量，還可以產(chǎn)生大量的生物活性信號(hào)分子以維持機(jī)體健康或?qū)е录膊?。研究顯示，腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的改變與代謝性疾病、自身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病、精神疾病、神經(jīng)退行性疾病、炎性腸病、消化道腫瘤等的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。無(wú)菌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、基因敲除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、二代測(cè)序技術(shù)、宏基因組學(xué)及代謝組學(xué)的應(yīng)用，推進(jìn)了CRC患者腸道微生物及代謝產(chǎn)物變化的檢測(cè)。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，腸道微生態(tài)失衡在CRC的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[4-6]，因此了解腸道微生態(tài)失調(diào)與CRC的關(guān)系對(duì)CRC的防治具有重要意義?，F(xiàn)就腸道菌群與CRC的相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

1 腸道菌群特點(diǎn)

人體具有巨大又復(fù)雜的微生物群落，它包括棲息在腸道內(nèi)腔的各種微生物——細(xì)菌、病毒、真菌、古生菌、噬菌體和原生動(dòng)物。在這些微生物中，細(xì)菌最為豐富。人體腸道大約有多余人體細(xì)胞總數(shù) 10倍的細(xì)菌，其中至少有1 000種不同的細(xì)菌，帶有多于人體基因組150倍的微生物基因[7]。腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能在維持人體健康中具有重要作用。在正常生理情況下，腸道菌群對(duì)人體的影響包括：形成菌群屏障，避免機(jī)體受外來(lái)細(xì)菌感染；對(duì)宿主營(yíng)養(yǎng)作用；參與機(jī)體物質(zhì)代謝，主要為內(nèi)源性蛋白質(zhì)的代謝；防癌抑癌作用。對(duì)于健康機(jī)體，腸道微生物平衡主要表現(xiàn)為對(duì)病原微生物的控制，平衡一旦打破，病原微生物快速繁殖，容易出現(xiàn)腸道菌群失衡有關(guān)疾病，如結(jié)腸癌、炎性腸病、肥胖、過(guò)敏、糖尿病、自閉癥及心血管疾病等。

2 腸道菌群與CRC

2.1腸道細(xì)菌失調(diào)的致病機(jī)制

2.1.1炎癥反應(yīng) 腸道菌群失調(diào)可誘發(fā)炎癥和慢性疾病。其在微生物生態(tài)失調(diào)和CRC之間作用的原理包括炎癥的誘發(fā)、病理性細(xì)菌黏附和腫瘤形成的誘導(dǎo)[8]。炎癥反應(yīng)在CRC發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[9]。而細(xì)菌及其代謝物能夠通過(guò)屏障失調(diào)、上皮增殖、炎癥、DNA損傷、基因毒性等對(duì)結(jié)腸細(xì)胞有直接或間接的影響。Mangerich等[10]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示了細(xì)菌介導(dǎo)的炎癥與DNA損傷，活化的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致細(xì)胞因子和趨化因子及一氧化氮、超氧化物和一些活性物質(zhì)產(chǎn)生，使DNA和RNA損傷，最終導(dǎo)致CRC。誘導(dǎo)的炎癥也可以通過(guò)刺激細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞增殖和(或)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)導(dǎo)致癌癥進(jìn)展[11]。Zhang等[12]分析了漢人CRC發(fā)生各個(gè)階段的糞便菌群和血液炎性因子特征，鑒定出24個(gè)CRC相關(guān)菌種，并揭示了這些細(xì)菌與C反應(yīng)蛋白和可溶性腫瘤壞死因子Ⅱ炎癥標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在癌變逐漸惡化過(guò)程中，菌群與炎癥可能參與促CRC微環(huán)境的形成。Arthur等[13]在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，腸道炎癥以微生物群為靶點(diǎn)，能促進(jìn)表達(dá)聚酮合酶的大腸埃希菌的生長(zhǎng)，而大腸埃希菌具有基因毒性潛力，其具有促進(jìn)CRC的作用，同時(shí)炎癥為聚酮合酶細(xì)菌通過(guò)減少保護(hù)性黏液和抗菌肽的產(chǎn)生附著在結(jié)腸黏膜上創(chuàng)造機(jī)會(huì)，而這一過(guò)程能被非炎癥健康小鼠的自然屏障功能所阻止，提示炎癥可調(diào)節(jié)微生物組成，促進(jìn)CRC的發(fā)展。Grivennikov等[14]的研究提示，早期CRC發(fā)展階段因腸道屏障破壞，非致病菌和(或)其產(chǎn)物浸潤(rùn)腫瘤間質(zhì)，并通過(guò)激活產(chǎn)生白細(xì)胞介素-23和白細(xì)胞介素-17的腫瘤相關(guān)髓系和免疫細(xì)胞驅(qū)動(dòng)“腫瘤誘導(dǎo)炎癥”，促進(jìn)CRC進(jìn)展。

2.1.2細(xì)菌代謝產(chǎn)物的改變 腸道菌群可發(fā)酵膳食產(chǎn)生短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸是一種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽等，其中乙酸鹽及丙酸鹽參與大多數(shù)真核細(xì)胞中的能量合成，丁酸是短鏈脂肪酸家族中最重要的成員之一，是結(jié)腸細(xì)胞有利的能量來(lái)源，且其通過(guò)細(xì)胞代謝、菌群穩(wěn)態(tài)、抗增殖、免疫調(diào)節(jié)和基因/表觀遺傳調(diào)控具有抗炎和抗腫瘤的特性。研究表明，丁酸能夠促進(jìn)結(jié)腸細(xì)胞凋亡，通過(guò)阻礙組蛋白脫乙酰酶調(diào)控基因表達(dá)調(diào)節(jié)腸道屏障完整性、降低腸道通透性，以及通過(guò)環(huán)腺苷酸依賴機(jī)制激活腸道糖異生影響葡萄糖及能量的穩(wěn)態(tài)[15-16]。因此，產(chǎn)生丁酸的細(xì)菌包括厚壁菌門的成員，如柔嫩梭菌群，其減少有促進(jìn)CRC的可能。有學(xué)者通過(guò)小鼠和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸可經(jīng)G蛋白偶聯(lián)受體43激活輔助性T細(xì)胞1中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3通路，使轉(zhuǎn)錄因子B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)成熟蛋白1表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)輔助性T細(xì)胞1生成白細(xì)胞介素-10，緩解小鼠結(jié)腸炎；而G蛋白偶聯(lián)受體43基因敲除菌群抗原特異性輔助性T細(xì)胞1，可在Rag基因敲除受體小鼠中引起更嚴(yán)重的炎癥，揭示了短鏈脂肪酸對(duì)維持腸道穩(wěn)態(tài)、抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)的作用[17]。

腸道菌群的代謝產(chǎn)物對(duì)CRC的發(fā)生、發(fā)展具有重要推動(dòng)作用。產(chǎn)腸毒素性脆弱擬桿菌產(chǎn)生脆弱擬桿菌毒素，這是一種能通過(guò)激活Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路和核因子κB促進(jìn)細(xì)胞過(guò)度增殖和炎癥的毒素[18]。Sears和Pardoll[19]提出了基于脆弱擬桿菌的Alpha-bug模型，某些特定腸道固有菌作為“Alpha-bug”一直存在于腸上皮細(xì)胞，它們通過(guò)直接或間接方式使腸上皮細(xì)胞發(fā)生基因突變，并將其他有益菌擠掉，導(dǎo)致多種共同致病菌更容易出現(xiàn)，從而引發(fā)CRC。近年來(lái)研究顯示，脆弱擬桿菌毒素對(duì)結(jié)腸上皮細(xì)胞中白細(xì)胞介素-17受體、核因子κB和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3的促癌、多步驟炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)有影響，其能誘導(dǎo)從結(jié)腸上皮細(xì)胞到黏膜輔助性T細(xì)胞17的促癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致遠(yuǎn)端結(jié)腸上皮細(xì)胞選擇性的激活核因子κB，促使骨髓細(xì)胞依賴的遠(yuǎn)端結(jié)腸腫瘤化[20]。具核梭桿菌的病毒因子，如Fap2、脂多糖和細(xì)胞壁提取物已被鑒定出，且它們可能有力調(diào)節(jié)正常的結(jié)腸上皮細(xì)胞到腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化過(guò)程[21]。Colibactin是一種基因毒素，在產(chǎn)生 Colibactin大腸埃希菌的CRC小鼠模型中，與Colibactin合成相關(guān)的硼酸化合物可抑制絲氨酸酶活性，抑制小鼠的細(xì)胞增殖和大腸埃希菌素誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生[22]。研究表明，靶向Colibactin的產(chǎn)生可以控制該毒素的基因毒性和前驅(qū)效應(yīng)[23]。空腸彎曲桿菌可產(chǎn)生細(xì)胞膨脹致死毒素，從而引起細(xì)胞及腸道類器官的DNA損傷應(yīng)答，促進(jìn)小鼠CRC的發(fā)生，并改變小鼠結(jié)腸中的基因表達(dá)及腸道菌群[24]。

腸道細(xì)菌其他代謝產(chǎn)物(次生膽汁酸、脫氧膽酸、石膽酸)也被證明與CRC的發(fā)展有關(guān)[25]，腸道厭氧菌可以將殘留在腸道內(nèi)的膽汁酸分解轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸和石膽酸，兩者可以通過(guò)產(chǎn)生自由基而導(dǎo)致DNA損傷，增加CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。脆弱擬桿菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌產(chǎn)生的β葡萄糖醛酸酶活性高，此酶參與外源性有毒物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化，活性升高延長(zhǎng)了有毒物質(zhì)在體內(nèi)的存留時(shí)間，導(dǎo)致腸內(nèi)致癌物水平升高[27]。細(xì)菌的代謝產(chǎn)物硫化氫通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷、自由基釋放、結(jié)腸黏膜炎癥、結(jié)腸黏膜過(guò)度增生，同時(shí)抑制細(xì)胞色素氧化酶、丁酸鹽利用、黏液合成和DNA 甲基化，從而誘導(dǎo)CRC[28]。

2.1.3特定細(xì)菌的影響 既往研究發(fā)現(xiàn)，CRC患者腸道菌群的豐度及結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，某些菌群比例失調(diào)[29-30]。進(jìn)一步研究顯示，特定的細(xì)菌(產(chǎn)腸毒素性大腸埃希菌、脆弱擬桿菌、具核梭桿菌和普羅威斯菌屬)可能會(huì)促使結(jié)腸直腸癌變，且球狀梭菌類和柔嫩梭菌類等產(chǎn)丁酸細(xì)菌的顯著減少也會(huì)促使癌變[31-32]。

Kostic等[33]首先發(fā)現(xiàn)在CRC組織中具核梭桿菌增多，其在CRC中通過(guò)熒光原位雜交技術(shù)可被觀察到，且在CRC的轉(zhuǎn)移瘤中被鑒定出來(lái)。Rubinstein等[34-35]證明，具核梭桿菌能夠附著和入侵結(jié)腸上皮細(xì)胞，并通過(guò)FadA促進(jìn)癌癥的發(fā)生，F(xiàn)adA能夠結(jié)合上皮鈣黏素，上調(diào)膜聯(lián)蛋白A1的表達(dá)，激活β聯(lián)蛋白信號(hào)，能有差異地調(diào)控炎癥和致癌反應(yīng)，并促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖。Tsoi等[36]報(bào)道，厭氧消化鏈球菌不僅在CRC患者糞樣中顯著增加，也在CRC病變的活體組織切片中顯著增加。另外該研究還發(fā)現(xiàn)，在去除腸道菌群的氧化偶氮甲烷誘發(fā)CRC的小鼠模型中，用管飼法灌入?yún)捬跸溓蚓?，厭氧消化鏈球菌?huì)增加結(jié)腸的發(fā)育不良。同時(shí)，厭氧消化鏈球菌與Toll樣受體2和Toll樣受體4相互作用，不僅升高了活性氧類物質(zhì)水平，還促進(jìn)了膽固醇合成和結(jié)腸細(xì)胞的細(xì)胞增殖。含有生物合成基因島聚酮合酶的大腸埃希菌可產(chǎn)生細(xì)菌毒素Colibactin，其有促進(jìn)CRC的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，用非靶向DNA加合物組學(xué)，在與聚酮合酶的大腸埃希菌共培養(yǎng)的上皮細(xì)胞中，鑒定出2種特異性富集的DNA腺嘌呤烷基化加合物，推測(cè)是不穩(wěn)定的Cobibactin-DNA交聯(lián)結(jié)構(gòu)的分解衍生物[37]。這種加合物通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)，給無(wú)菌小鼠定植聚酮合酶大腸埃希菌，在結(jié)腸上皮細(xì)胞中檢測(cè)出這種DNA加合物，其能損傷DNA結(jié)構(gòu)，是促進(jìn)CRC的潛在分子機(jī)制。

以上研究表明，腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的改變，通過(guò)作用于腸黏膜破壞上皮細(xì)胞的直接方式或參與宿主食物代謝、產(chǎn)生致癌性代謝物的間接方式影響CRC的發(fā)生發(fā)展。

2.2腸道真菌可能的致病機(jī)制 在CRC的發(fā)病機(jī)制中，腸道細(xì)菌的作用已被廣泛研究。近期文獻(xiàn)報(bào)道，腸道真菌在CRC致病中的作用也不可忽視[38]。成人腸道真菌主要由囊菌門(70%)和擔(dān)子菌門(30%)中的10個(gè)屬組成，腸道真菌通過(guò)識(shí)別Toll樣受體、C型凝集素受體、半乳糖凝集素3、NOD樣受體及NKp30影響宿主免疫系統(tǒng)，對(duì)炎性腸病、腸易激綜合征、CRC等有直接或間接的影響[38]。胱天蛋白酶募集域蛋白9(caspase recruitment domain-containing protein 9，CARD9)是髓樣細(xì)胞表達(dá)CARD的接頭蛋白，能通過(guò)真菌表面受體激活核因子κB通路，在抗真菌中具有重要作用。Wang等[39]研究發(fā)現(xiàn)，在氧化偶氮甲烷和葡聚糖硫酸鈉小鼠模型中，接頭蛋白CARD9缺失的小鼠更易患結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌，真菌失調(diào)可誘導(dǎo)髓系來(lái)源抑制細(xì)胞積累，促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生。缺乏CARD9的巨噬細(xì)胞殺滅真菌的能力受損，導(dǎo)致小鼠腸道真菌增多、真菌群組成改變，而熱帶念珠菌的富集可將小鼠骨髓細(xì)胞誘導(dǎo)為髓系來(lái)源抑制細(xì)胞，對(duì)CD8+和CD4+T細(xì)胞有強(qiáng)力抑制作用，從而促進(jìn)結(jié)腸癌。而用氟康唑進(jìn)行抗真菌治療，可減少髓系來(lái)源抑制細(xì)胞集聚，抑制缺乏CARD9小鼠的結(jié)腸癌。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者中腸道真菌增多，尤其是熱帶念珠菌，與腫瘤內(nèi)髓系來(lái)源抑制細(xì)胞水平呈正相關(guān)[39]。這揭示了真菌失調(diào)在結(jié)腸癌發(fā)病中的重要作用及其機(jī)制。Malik等[40]發(fā)現(xiàn)，CARD9缺乏改變了小鼠的腸道細(xì)菌和真菌組成，影響結(jié)腸癌的易感性；但同時(shí)他們也發(fā)現(xiàn)，腸道共生真菌經(jīng)酪氨酸激酶-CARD9信號(hào)軸，誘導(dǎo)炎癥小體活化及其下游的白細(xì)胞介素-18成熟，促進(jìn)腸上皮屏障恢復(fù)和CD8+T細(xì)胞生成γ干擾素，從而抑制小鼠結(jié)腸癌，抗真菌藥起相反作用。這提示，CARD9和腸道真菌在CRC中有重要作用，但特定微生物的作用應(yīng)放入具體的腸道菌群背景中分析[41]。Coker等[42]在對(duì)CRC腸道菌群的進(jìn)一步研究中鑒定出CRC相關(guān)的腸道真菌特征，CRC腸道真菌失調(diào)，擔(dān)子菌門/子囊菌門比值升高，馬拉色菌綱增多、酵母菌綱和肺孢子菌綱減少。真菌組成在CRC中有特異性變化，反映在6個(gè)屬的富集上，其中擔(dān)子菌門的紅杜鵑屬和馬拉色菌屬、子囊菌門的Acremonium 被認(rèn)為是機(jī)會(huì)性病原體或潛在的致癌物。CRC中腸道真菌內(nèi)部的共現(xiàn)關(guān)聯(lián)和細(xì)菌-真菌的相互排斥關(guān)聯(lián)均增加，變形桿菌門與子囊菌門的正向相互作用在CRC中變?yōu)橄嗷ヅ懦猓崾灸c道真菌失調(diào)可能參與CRC的發(fā)生，真菌糞便標(biāo)志物具有用于CRC診斷的潛力。而細(xì)菌和真菌間存在共棲、互惠或競(jìng)爭(zhēng)等相互作用，將是腸道菌群調(diào)控的研究方向。

3 CRC的防治

CRC與腸癌菌群關(guān)系的研究表明，腸道菌群在CRC發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，且調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡有利于防治CRC[43]。目前，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、益生菌補(bǔ)充和細(xì)菌移植是改變腸道細(xì)菌群落的替代方案，其中營(yíng)養(yǎng)干預(yù)為優(yōu)先選擇，具有很高的可行性和安全性[44]，可以通過(guò)飲食調(diào)整的方式進(jìn)行預(yù)防CRC的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)治療。飲食能重構(gòu)腸道菌群的群落結(jié)構(gòu)，并通過(guò)調(diào)整代謝成分影響其功能。膳食纖維的攝入能夠防范CRC的發(fā)生，其原因包括：①纖維降低了腸道致癌物水平，抗性淀粉能發(fā)酵短鏈脂肪酸，尤其是丁酸，可以保證結(jié)腸細(xì)胞的健康，增加細(xì)胞凋謝，導(dǎo)致抑癌細(xì)胞的增殖[45]。②改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)，伴隨厚壁菌門密度增大，從而增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)和抗炎功能[46]。膳食纖維可以選擇性增加產(chǎn)生短鏈脂肪酸的菌屬[47]。目前，鑒定出的至少有33個(gè)種及225個(gè)菌株可以通過(guò)發(fā)酵膳食纖維而分別產(chǎn)生丙酸與丁酸[48-49]。研究表明，高脂飲食增加了腸癌風(fēng)險(xiǎn)，且在增加腸道干細(xì)胞數(shù)的同時(shí)增加其癌變易發(fā)性，更會(huì)增加非干細(xì)胞類祖細(xì)胞數(shù)量和癌變風(fēng)險(xiǎn)[50]。但ω-3多不飽和脂肪酸的攝入，通過(guò)對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控和DNA的錯(cuò)位修復(fù)，有降低CRC潛在風(fēng)險(xiǎn)的可能[51]。過(guò)多地?cái)z入動(dòng)物蛋白，尤其是紅肉和加工肉，會(huì)顯著影響CRC的發(fā)生，這可能與蛋白發(fā)酵和膽汁酸去共軛會(huì)通過(guò)促炎和促腫瘤的方式損傷結(jié)腸細(xì)胞有關(guān)[52]。而其他蛋白來(lái)源，如攝入魚肉可能會(huì)降低消化道癌癥的發(fā)病率[53]。因此，攝入富含纖維的食物，不宜頻繁攝入過(guò)多的動(dòng)物蛋白，尤其是經(jīng)過(guò)度烹飪的動(dòng)物蛋白可以降低CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

此外，益生菌的補(bǔ)充對(duì)CRC有一定的防治作用，其機(jī)制可能涉及：產(chǎn)生短鏈脂肪酸，產(chǎn)生具有抗腫瘤、抗突變活性的物質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫活性，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，降低腸道致癌物水平。使用益生菌、益生元及益生菌衍生產(chǎn)物可能是CRC的潛在治療方法，益生菌衍生因子可以優(yōu)化宿主的各種生理?xiàng)l件，在免疫受到抑制的個(gè)體中被利用。益生菌的抗癌效應(yīng)可歸因?yàn)榫哂斜碛^遺傳、抗誘變、免疫調(diào)節(jié)、促凋亡、抗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等的益生菌衍生產(chǎn)物[54]。

近年來(lái)，已發(fā)現(xiàn)糞菌移植能使多種疾病患者獲益，包括癌癥的治療。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的重建有利于程序性死亡受體-1的抗腫瘤免疫療效[55]，還能影響細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4免疫療法的抗腫瘤反應(yīng)[56]。因此，糞菌移植在調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)展和藥物治療方面可能有廣泛的治療前景。

4 小 結(jié)

腸道微生態(tài)與CRC發(fā)生密切相關(guān)，腸道菌群功能和結(jié)構(gòu)改變通過(guò)直接或間接方式影響CRC的發(fā)生發(fā)展，特別是一些特殊細(xì)菌(梭桿菌、腸桿菌及厚壁菌門)的發(fā)現(xiàn)為CRC的致病機(jī)制研究和防治提供了契機(jī)，而腸道真菌的研究為腸道微生態(tài)失調(diào)的致病機(jī)制提供了新方向，且調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)有利于防治CRC。菌群失調(diào)的致癌機(jī)制雖已被廣泛研究，但很多實(shí)驗(yàn)還僅限于動(dòng)物模型，人類與其共生的腸道微生物之間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系仍不明確，在CRC疾病進(jìn)展過(guò)程中，微生物以及代謝物如何作用及演變有待進(jìn)一步研究，有望為CRC的預(yù)防和診治提供新的思路和線索。膳食是決定腸道菌群動(dòng)態(tài)變化的最重要因子，通過(guò)膳食纖維攝入及補(bǔ)充有益菌塑造腸道菌群及維持腸道健康，可成為預(yù)防CRC很有前景的方案[57]。但對(duì)于飲食干預(yù)的時(shí)長(zhǎng)和量化以及腸道益生菌補(bǔ)充的長(zhǎng)期安全性[58]，仍需要更多的臨床和臨床前研究來(lái)確定。