自身免疫性肝病的治療藥物研究進(jìn)展

劉殿菊

天津市濱海新區(qū)塘沽傳染病醫(yī)院 300454

自身免疫性肝病在臨床上也被稱之為自身免疫活動(dòng)性慢性肝炎，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、黃疸以及皮疹等[1]。自身免疫性肝病主要是指患者由于免疫異常進(jìn)而引發(fā)的慢性肝臟疾病的統(tǒng)稱，臨床上常見(jiàn)的原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)及原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)等均屬于自身免疫性肝病的范疇[2-3]。近年來(lái)，隨著人們對(duì)健康問(wèn)題重視程度的提高，自身免疫性肝病的治療也得到醫(yī)學(xué)界越來(lái)越多的關(guān)注，已經(jīng)發(fā)展成為臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。相比普遍肝病，自身免疫性肝病在藥物治療方面具有不同的特點(diǎn)。近些年，很多專家學(xué)者關(guān)于自身免疫性肝病的治療開(kāi)展了大量的理論和臨床研究工作，并取得了一系列新認(rèn)識(shí)，對(duì)于自身免疫性肝病患者，特別是那些對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療效果不理想或者藥物治療不耐受的患者具有積極的指導(dǎo)意義。基于此，本文對(duì)近年關(guān)于自身免疫性肝病的治療藥物研究進(jìn)展精心綜述如下。

1 自身免疫性肝炎的治療藥物

自身免疫性肝炎屬于器官特異性自身免疫性疾病，其典型特征主要為高球蛋白血癥、自身抗體陽(yáng)性以及肝組織界面炎癥等。自身免疫性肝炎的臨床診斷依據(jù)主要是基于免疫球蛋白水平、特異性自身抗體以及肝臟病理學(xué)特征等，在診斷過(guò)程中應(yīng)該注意鑒別急性病毒感染等[4]。

潑尼松龍是自身免疫性肝炎治療的常用藥物，已經(jīng)有大量的臨床時(shí)間研究表明潑尼松龍能夠有效提高自身免疫性肝炎的遠(yuǎn)期存活率，同時(shí)研究表明采用潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤對(duì)自身免疫性肝炎患者進(jìn)行治療，與單純采用潑尼松龍進(jìn)行治療相比，在治療有效率上沒(méi)有明顯差異(P>0.05)，但是可以有效降低治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生概率[5]。目前，潑尼松龍已經(jīng)被歐洲肝病學(xué)會(huì)推薦為自身免疫性肝炎治療的一線藥物。潑尼松龍屬于激素的范疇，其在自身免疫性肝炎治療過(guò)程中副作用的大小與其服用時(shí)間以及劑量具有密切的關(guān)系，如果患者長(zhǎng)期使用潑尼松龍，并且劑量>10mg/d時(shí)，便會(huì)在一定程度上加劇其副作用。庫(kù)欣綜合征是潑尼松龍治療過(guò)程中最為常見(jiàn)的并發(fā)癥，此外還包括脆性糖尿病、高血壓以及骨質(zhì)疏松等[6]。

硫唑嘌呤在治療自身免疫性肝炎的過(guò)程中也具有一定的副作用，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，采用硫唑嘌呤進(jìn)行治療自身免疫性肝炎患者中有10%～20%會(huì)導(dǎo)致胰腺炎、急性膽汁淤積、骨髓抑制、皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝損傷以及肝小靜脈閉塞等，其中骨髓移植最為常見(jiàn)但是預(yù)測(cè)較為困難，要求在硫唑嘌呤進(jìn)行治療自身免疫性肝炎過(guò)程中對(duì)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)[7]。此外，研究表明如果長(zhǎng)期服用硫唑嘌呤，容易導(dǎo)致患者產(chǎn)生腫瘤的概率增加。在一項(xiàng)隨訪時(shí)間為12年的研究中，長(zhǎng)期服用硫唑嘌呤的自身免疫性肝炎患者出現(xiàn)惡性腫瘤的概率約為7%。關(guān)于自身免疫性肝炎患者對(duì)于硫唑嘌呤的治療應(yīng)答效果可以通過(guò)檢測(cè)硫唑嘌呤的代謝產(chǎn)物6-甲基巰嘌呤和6-硫鳥(niǎo)嘌呤核苷酸進(jìn)行有效鑒別。

如果自身免疫性肝炎患者對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療不完全應(yīng)答或者不耐受，需要對(duì)治療藥物進(jìn)行及時(shí)調(diào)整，同時(shí)要避免采用大劑量的糖皮質(zhì)激素。布地奈德作為一種糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，在正常肝臟中具有較高的首過(guò)效應(yīng)，且具有局部效應(yīng)。相關(guān)研究表明，在青少年自身免疫性肝病治療中采用布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤能夠替代糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，相比激素治療，其誘導(dǎo)緩解作用較弱，且具有較少的副作用[8]。就目前來(lái)看，雖然布地奈德在治療副作用方面優(yōu)于潑尼松龍，但是由于其有效性相對(duì)潑尼松龍較差，因此在很大程度上限制了布地奈德的進(jìn)一步推廣應(yīng)用，而且其長(zhǎng)期服用的治療效果以及安全性仍然有待于進(jìn)一步討論。

嗎替麥考酚酯是霉酚酸的前體藥物，能在合成途徑中對(duì)次黃嘌呤核苷酸的活性進(jìn)行特異性抑制，進(jìn)而對(duì)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞進(jìn)行有效抑制。目前，嗎替麥考酚酯已被廣泛應(yīng)用于硫唑嘌呤治療效果不理想或者無(wú)法耐受的自身免疫性肝炎患者的二線治療中，并且在應(yīng)用中聯(lián)合潑尼松龍進(jìn)行治療，往往可以取得更佳的治療效果。但是由于嗎替麥考酚酯在治療過(guò)程中具有一定的致畸性，尤其是對(duì)于年輕女性影響較為嚴(yán)重，這在很大程度上限制了其進(jìn)一步推廣應(yīng)用。相關(guān)研究表明對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)應(yīng)答的自身免疫性肝炎患者，采用嗎替麥考酚酯進(jìn)行治療，有93.6%的患者在治療2個(gè)月后出現(xiàn)應(yīng)答，并且有71.6%的患者在單純使用嗎替麥考酚酯進(jìn)行治療的情況下自身免疫性肝炎癥狀得到緩解[9]。但是由于目前關(guān)于嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤的前瞻性研究相對(duì)缺乏，因此關(guān)于其在自身免疫性肝炎治療過(guò)程中的有效性和安全性有待于進(jìn)一步分析。

在細(xì)胞因子介導(dǎo)的T 細(xì)胞活化中鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶具有重要的作用，他克莫司(FK506)以及環(huán)孢素A(CsA)均是其抑制劑。調(diào)神經(jīng)磷酸酶目前已經(jīng)應(yīng)用于自身免疫性疾病以及器官移植等治療過(guò)程中。相關(guān)研究表明，他克莫司(FK506)和嗎替麥考酚酯對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療完全不應(yīng)答的自身免疫性肝炎患者來(lái)說(shuō)，其兩者的治療有效性差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療不完全應(yīng)答的自身免疫性肝炎患者來(lái)說(shuō)，他克莫司(FK506)的治療效果要優(yōu)于嗎替麥考酚酯[10]。

除此之外，在自身免疫性肝炎治療中還存在其他一些免疫制劑，比如依維莫斯、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑西羅莫司、英夫利昔單抗、生物制劑利妥昔單抗以及巰嘌呤類藥物等。但是這些自身免疫性肝炎治療藥物均沒(méi)有得到大量的臨床治療數(shù)據(jù)驗(yàn)證，因此關(guān)于其療效和安全性仍有待研究[11]。

2 原發(fā)性膽汁性膽管炎的治療藥物

原發(fā)性膽汁性膽管炎在臨床上也被稱之為原發(fā)性膽汁性肝硬化，主要是指累及小葉間膽管的膽汁淤積性疾病，其主要發(fā)病人群為中老年女性，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為渾身乏力，部分患者伴有皮膚瘙癢。如果對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎不及時(shí)進(jìn)行治療，可最終發(fā)展為終末期肝病[12]。原發(fā)性膽汁性膽管炎根據(jù)癥狀發(fā)生情況又可細(xì)分為有癥狀原發(fā)性膽汁性膽管炎和無(wú)癥狀原發(fā)性膽汁性膽管炎，其中有癥狀原發(fā)性膽汁性膽管炎相對(duì)來(lái)說(shuō)更容易引發(fā)門脈高壓、肝硬化以及肝衰竭等多種不良反應(yīng)。目前醫(yī)學(xué)界關(guān)于原發(fā)性膽汁性膽管炎的皮膚瘙癢產(chǎn)生機(jī)制尚未形成統(tǒng)一明確認(rèn)識(shí)，主要認(rèn)為早期皮膚瘙癢與預(yù)后具有一定的關(guān)系[13]。

現(xiàn)階段臨床治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的首選治療藥物為熊去氧膽酸，大量臨床研究表明熊去氧膽酸可以有效改善原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的各項(xiàng)生化指標(biāo)，有助于患者的治療和預(yù)后。熊去氧膽酸在治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的作用機(jī)制包括多種，(1)對(duì)膽管上皮細(xì)胞以及門靜脈周圍的肝細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)，防止受到疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒性的損傷；(2)對(duì)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞進(jìn)行刺激，促進(jìn)膽汁酸的分泌，防止膽汁酸介導(dǎo)的肝細(xì)胞發(fā)生凋亡[14]。

雖然熊去氧膽酸對(duì)于原發(fā)性膽汁性膽管炎具有較好的治療效果，但是仍然存在40%的患者治療應(yīng)答效果不佳。因此奧貝膽酸目前已經(jīng)被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于對(duì)熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者[15]。奧貝膽酸作為法尼酯X受體激動(dòng)劑，可以有效降低原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的堿性磷酸酶水平以及總膽紅素水平，但是對(duì)于患者的肝臟組織學(xué)沒(méi)有明顯的改善[16]。

3 原發(fā)性硬化性膽管炎的治療藥物

原發(fā)性硬化性膽管炎的主要特征為以肝內(nèi)外進(jìn)展性纖維閉塞性膽管炎為主，對(duì)于肝內(nèi)外的大膽管具有破壞作用，如果不及時(shí)進(jìn)行治療，可最終發(fā)展為肝衰竭以及肝硬化等。原發(fā)性硬化性膽管炎患者多數(shù)伴有炎癥性腸病。

目前關(guān)于原發(fā)性硬化性膽管炎疾病，臨床尚無(wú)非常有效的治療藥物，主要是以熊去氧膽酸治療為主。相關(guān)研究表明熊去氧膽酸在一定程度上可以有效降低原發(fā)性硬化性膽管炎患者的堿性磷酸酶水平和總膽紅素水平；而且如果熊去氧單膽酸和甲硝唑聯(lián)合進(jìn)行治療，患者的堿性磷酸酶水平降低更為顯著[17]。但是目前也有研究表明熊去氧膽酸對(duì)于原發(fā)性硬化性膽管炎患者的預(yù)后沒(méi)有明顯的改善作用，患者在停止服用熊去氧膽酸之后，其堿性磷酸酶水平出現(xiàn)升高趨勢(shì)，但是這也從另一個(gè)側(cè)面反映了熊去氧膽酸對(duì)于治療原發(fā)性硬化性膽管炎疾病具有一定的治療效果。不過(guò)美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)以及歐洲肝病學(xué)會(huì)均不推薦采用熊去氧膽酸對(duì)原發(fā)性硬化性膽管炎患者進(jìn)行治療。近期一項(xiàng)研究成果表明萬(wàn)古霉素可以改善原發(fā)性硬化性膽管炎患者的堿性磷酸酶水平，該藥物可能是將來(lái)原發(fā)性硬化性膽管炎疾病的治療方向[18]。

基于以上分析，目前人們關(guān)于自身免疫性肝病的治療藥物開(kāi)展了大量的理論和臨床研究工作，目前已經(jīng)有多種藥物在自身免疫性肝病治療中取得了較好的效果，而且還有很多新型藥物目前正處在試驗(yàn)階段，其治療有效性和安全性有待于后續(xù)臨床治療結(jié)果的進(jìn)一步驗(yàn)證。相信隨著人們對(duì)自身免疫性肝病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，將會(huì)推動(dòng)相應(yīng)治療藥物的研發(fā)，為臨床自身免疫性肝病的治療提供更好的藥物治療方案。