早期帕金森病預(yù)警標(biāo)志的研究進(jìn)展

周錦霞，潘春聯(lián)，鄭麗芳

(武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢430081)

隨著人口老齡化的不斷加劇，帕金森病(Parkinson′s disease，PD)的發(fā)病率也呈現(xiàn)不斷上升趨勢，我國65歲以上人群的總體患病率為1 700/10萬[1]。PD多發(fā)于中老年群體，具有發(fā)病率高、進(jìn)展緩慢、致殘率高等特點(diǎn)，主要病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的選擇性退變和路易小體形成，患者常伴有運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢平衡障礙、靜止性震顫等表現(xiàn)。目前PD的臨床診斷仍主要基于上述特征性的運(yùn)動癥狀，由于目前尚無阻斷多巴胺神經(jīng)元變性死亡、治愈疾病的手段，一旦出現(xiàn)運(yùn)動性癥狀后往往不可逆，多巴胺能神經(jīng)元死亡已達(dá)到40%～60%，紋狀體多巴胺水平已下降約80%[2]。相反，一些非運(yùn)動癥狀則可出現(xiàn)在PD發(fā)病的任何階段，研究證實(shí)許多PD患者在運(yùn)動障礙發(fā)生前已出現(xiàn)神經(jīng)退行性改變，通常以嗅覺障礙、快動眼期睡眠行為障礙(rapid eye movement behavior disorder，RBD)、抑郁、自主神經(jīng)功能障礙視覺障礙、輕度認(rèn)知障礙等非運(yùn)動癥狀為主要臨床表現(xiàn)，此時仍屬于PD前驅(qū)期或早期，可作為早期診斷的臨床標(biāo)志[3-4]。此外，近年來一些輔助檢查或生物學(xué)標(biāo)志物的檢測應(yīng)用于PD的早期診斷，旨在識別處于疾病前驅(qū)期的PD高危人群，建立高危人群早期診斷預(yù)警方案?，F(xiàn)對早期PD的臨床預(yù)警指標(biāo)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 臨床癥狀

1.1 嗅覺障礙 目前，臨床上對于嗅覺障礙的發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與遺傳、年齡、神經(jīng)遞質(zhì)異常、α突觸核蛋白、Tau蛋白、環(huán)境、炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)，同時，多巴胺、乙酰膽堿、5-羥色胺、去甲腎上腺素等也在PD嗅覺障礙的形成中發(fā)揮重要作用[5]。PD患者嗅覺障礙多表現(xiàn)為氣味感知、氣味識別和氣味再認(rèn)記憶的受損，且其中氣味識別的損害比氣味感知損害發(fā)生的時間更早，更嚴(yán)重[6]。有研究指出在PD的黑質(zhì)致密部可見部分球狀包涵體，即路易小體，而路易小體是PD的病理學(xué)標(biāo)志，部分中空的放射狀淀粉樣纖維是其主要組成部分，主要成分為α突觸核蛋白，表明α突觸核蛋白的修飾變構(gòu)與PD關(guān)系密切[7]。研究發(fā)現(xiàn)嗅覺障礙較PD運(yùn)動癥狀大約早4年出現(xiàn)[8]。余風(fēng)等[9]對106例PD患者及110名正常志愿者進(jìn)行研究，采用12項(xiàng)氣味識別能力測試對所有受試者進(jìn)行嗅覺評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD患者的嗅覺障礙發(fā)生率更高。朱駿等[10]對463例PD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)嗅覺減退的總體發(fā)生率為33.9%，且86.0%出現(xiàn)于運(yùn)動癥狀前，其中又有76.3%出現(xiàn)于運(yùn)動癥狀前2年以上，充分證明嗅覺減退在PD患者中出現(xiàn)較早,可能是臨床預(yù)警PD患者的重要指標(biāo)。

1.2 RBD RBD主要指發(fā)生于快速動眼睡眠期的各種異常行為，通常受到肌肉遲緩的內(nèi)在調(diào)節(jié)缺失的影響，使全身的骨骼肌活動性增加，使個體將夢境付諸行動，其可能為特發(fā)性，也可能繼發(fā)于某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病[11]。目前RBD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與腦干中參與睡眠調(diào)節(jié)的神經(jīng)核團(tuán)的退化有關(guān)，神經(jīng)核團(tuán)主要包括黑質(zhì)、腦橋核、藍(lán)斑核、中縫核等。劉姝等[12]通過對60例PD患者及對照組60名健康志愿者進(jìn)行研究，觀察患者的睡眠障礙特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD患者伴發(fā)RBD率較高，部分RBD先于經(jīng)典的運(yùn)動癥狀出現(xiàn)，提示RBD可能是PD的早期表現(xiàn)之一。鄒慧莉等[13]研究指出，PD患者伴RBD的比例明顯高于普通人群，年齡越大、病程越長、運(yùn)動障礙和非運(yùn)動障礙較嚴(yán)重的PD患者更易發(fā)生RBD，而PD伴RBD患者的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒及睡眠障礙也更嚴(yán)重。吳國平等[14]研究指出，α突觸核蛋白基因多態(tài)性位點(diǎn)rs894278與RBD具有關(guān)聯(lián)性，而rs11931074與RBD無關(guān)，提示α突觸核蛋白的基因多態(tài)性位點(diǎn)rs894278風(fēng)險等位基因G可能增加臨床RBD的危險性。

1.3 自主神經(jīng)功能障礙 自主神經(jīng)功能障礙也是預(yù)示PD的非運(yùn)動癥狀，病變累及黑質(zhì)致密部之前，將對位于腦干的自主神經(jīng)調(diào)控中心產(chǎn)生影響[15]。PD患者在出現(xiàn)運(yùn)動癥狀前均存在不同程度的自主神經(jīng)受損癥狀，便秘是其中最為常見的臨床表現(xiàn)之一。陸春霞和徐斌[16]研究指出，PD便秘的發(fā)生與神經(jīng)變性密切相關(guān)，主要包括外源性自主神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)在腸神經(jīng)系統(tǒng)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺神經(jīng)元損傷是導(dǎo)致PD相關(guān)性便秘的重要因素。PD相關(guān)性便秘早在PD典型癥狀出現(xiàn)之前可能已存在，且隨著人口老齡化的加劇，PD相關(guān)性便秘的發(fā)生率呈上升趨勢。李雪蓮等[17]研究指出，便秘患者的年齡、病程、運(yùn)動癥狀嚴(yán)重程度、排尿障礙程度、抑郁癥狀嚴(yán)重程度、抗PD藥物劑量均較非便秘者高，且PD患者的便秘程度與PD的運(yùn)動癥狀嚴(yán)重程度、抑郁癥狀以及抗PD的藥物劑量呈正相關(guān)。

1.4 抑郁 抑郁是PD最為常見的非運(yùn)動癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還可能導(dǎo)致殘疾甚至死亡。PD相關(guān)性抑郁涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通絡(luò)，包括多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等[18]。PD患者抑郁的發(fā)生率文獻(xiàn)報道不一，吳玉等[19]研究報道為69.23%(36/52)，且PD抑郁的發(fā)生率與年齡、性別、文化程度無關(guān)，而與患者的病情、病程相關(guān)，提示PD患者抑郁率較高，并隨著病程的延長、病情的加重而增加。李金虹等[20]研究指出，抑郁和焦慮情緒障礙在PD患者中具有較高的發(fā)病率，而合并情緒障礙的患者更容易出現(xiàn)運(yùn)動障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

1.5 視覺障礙 PD患者視覺障礙可發(fā)生于視網(wǎng)膜到皮質(zhì)視覺中樞通路的不同位置，亦可累及眼球運(yùn)動系統(tǒng)，主要包括光適應(yīng)調(diào)節(jié)障礙、視物模糊、顏色辨別障礙、復(fù)視、運(yùn)動感知障礙等，尤其以顏色辨別障礙最為常見。張琪林和羅蔚鋒[21]研究指出，PD患者常伴有多種眼部及視覺功能障礙的表現(xiàn)，包括復(fù)視、掃視功能障礙、視敏感、干眼癥、視幻覺等，臨床上往往未早期重視上述癥狀并加以干預(yù)，導(dǎo)致PD病情延誤或進(jìn)展，增加致殘率。因此，臨床中應(yīng)對PD患者眼部及視覺相關(guān)癥狀加以重視，制訂合理的治療方案。

1.6 認(rèn)知功能障礙 認(rèn)知功能障礙是PD最重要的非運(yùn)動癥狀，可發(fā)生于PD任何階段[22]。張偉萍和鄭太昌[23]研究發(fā)現(xiàn)，69.9%(51/73)的PD患者存在認(rèn)知功能障礙，患者受教育程度、病程、抑郁狀況、病情嚴(yán)重程度以及運(yùn)動功能狀況等與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。馬騰云等[24]研究指出，64.7%(55/85)的PD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，表現(xiàn)為視覺空間/執(zhí)行功能、語言、注意力、抽象、延遲回憶等方面均有損害，且認(rèn)知損害程度與患者的發(fā)病年齡、運(yùn)動癥狀的嚴(yán)重程度、教育水平等相關(guān)，并且認(rèn)為認(rèn)識功能障礙并不一定是隨疾病進(jìn)展而發(fā)生，也可能是PD早期表現(xiàn)出來的一個臨床亞型。王圣龍和唐金榮[25]研究指出，認(rèn)知功能障礙廣泛存在于PD患者中，其中輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率約為35.85%(57/159)，后者往往出現(xiàn)于PD早期并隨著病情的進(jìn)展而加重。

2 影像學(xué)檢查

2.1 多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體示蹤劑 多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種多巴胺親和力較高的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通常在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中進(jìn)行多巴胺能神經(jīng)元突觸前膜表達(dá)，再介導(dǎo)突觸間隙內(nèi)的多巴胺再攝取，故多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體示蹤劑可有效評估腦黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的具體狀況，利于PD的早期診斷。崔璨和楊吉剛[26]研究指出，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像可通過觀察紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的分布情況，有利于臨床診斷及鑒別運(yùn)動障礙，監(jiān)測患者病情變化，評價治療效果，同時為患者提供及時、有效、合理的治療方案。許靖等[27]研究指出，11C-CFT [11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷]腦多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography,PET)對PD不同分期具有良好的評估價值。

2.2 多巴胺受體顯像 多巴胺受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，PD的病理改變主要與D2受體有關(guān)，通常臨床上常以D2受體為靶點(diǎn)的功能顯像診斷PD，其中臨床上較為常用的D2受體顯像劑有123I標(biāo)記的碘苯甲酰胺、123I-Epidepride{S-(-)-N-[1-乙基-2-吡咯烷基]-5-碘-2,3-二甲氧基基甲酰胺}，常通過對基底核、額葉、枕葉及小腦的比值進(jìn)行測定來反映D2受體的數(shù)目及功能。多巴胺D2受體123I-Epidepride單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像有助于了解患者紋狀體內(nèi)突觸后膜的多巴胺受體變化，可評價多巴胺受體水平，與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像結(jié)合可提高PD早期診斷的準(zhǔn)確性，并為臨床選擇多巴胺受體激動劑治療及療效判斷提供依據(jù)[28]。張瑋等[29]研究指出，123I標(biāo)記的碘苯甲酰胺單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像可評價腦多巴胺D2受體的功能狀態(tài)，用于PD診斷有較高臨床價值。

2.3 葡萄糖代謝顯像 葡萄糖代謝顯像最常用的示蹤劑為氟-18-代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)，屬于葡萄糖類似物，在PET中可有效反映細(xì)胞的葡萄糖代謝水平，是目前應(yīng)用較廣泛的PET顯像劑，在PD相關(guān)代謝的檢測中也具有較大作用。浦蘭蘭等[30]研究指出，18F-FDG PET/CT顯像可客觀反映PD患者認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展，測得的腦代謝改變與蒙特利爾認(rèn)知評估量表的結(jié)果具有良好的相關(guān)性。

2.4 經(jīng)顱超聲成像(transcranial sonography，TCS) 黑質(zhì)TCS屬于無創(chuàng)的神經(jīng)診斷手法。胡火有等[31]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者TCS掃描陽性比例、黑質(zhì)高回聲面積及S/M比值均高于特發(fā)性震顫患者，PD患者TCS掃描陽性患者的年齡、PD量表Ⅱ部分評分、自主神經(jīng)癥狀量表評分均高于TCS掃描陰性患者，且PD患者男性、年齡大、PD量表Ⅱ部分評分高、自主神經(jīng)癥狀量表評分高的患者出現(xiàn)黑質(zhì)高回聲率更高，表明中腦黑質(zhì)TCS檢測可為PD的臨床診斷及鑒別診斷提供幫助。

3 血液學(xué)檢查

3.1 血清表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF) EGF屬于一種生長因子，具有較強(qiáng)的生理活性，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖及遷移的作用，近年來臨床上對其在各類疾病中的病理、生理作用中的研究也逐漸增多，且諸多研究中均指出血清EGF水平與PD密切相關(guān)。李振光等[32]研究了158例未經(jīng)藥物治療的早期PD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)158例患者中71例存在認(rèn)知功能障礙，87例未出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，且PD輕度認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知評估量表評分、血清EGF水平較無輕度認(rèn)知障礙患者低，表明血清EGF水平降低可能與PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙相關(guān)，EGF可能成為新的預(yù)測PD認(rèn)知功能障礙的血液學(xué)標(biāo)志物之一。

3.2 血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)水平 Cys C屬于組織蛋白酶抑制劑，可有效反映腎小球的狀態(tài)，且對神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病具有一定的檢測價值。國內(nèi)關(guān)于PD患者血清Cys C水平的研究較少，馬燦燦等[33]研究指出，處于輕度認(rèn)知損害的早期PD初診患者血清Cys C表達(dá)水平升高，具有早期診斷參考價值。官瑞磊等[34]檢測40例早、中、晚期PD患者血清Cys C水平，發(fā)現(xiàn)早期PD患者的血清Cys C水平明顯高于健康人，但早、中、晚期患者的血清Cys C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血清Cys C水平與PD發(fā)病有關(guān)，可作為一個早期診斷PD非運(yùn)動障礙的指標(biāo)，但不能判斷疾病的嚴(yán)重程度。

3.3 血清尿酸水平 血清尿酸是人體內(nèi)核酸、嘌呤等的代謝產(chǎn)物，其主要形式為尿酸鹽，多存在于細(xì)胞或細(xì)胞體液中，其被認(rèn)為是體內(nèi)天然的抗氧化劑及自由基清除劑。李清華等[35]研究指出，PD患者血尿酸與抑郁、焦慮、認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動癥狀顯著相關(guān)，而與病情的嚴(yán)重程度無關(guān)，提示血尿酸水平是PD的危險因素之一。由于檢測結(jié)果易受較多因素干擾，診斷特異性較差，血尿酸水平可作為PD早期生物學(xué)標(biāo)志之一，但不能單獨(dú)用于早期PD的診斷。劉廣金等[36]對18例早期、34例中期及20例晚期PD患者檢測血尿酸水平，發(fā)現(xiàn)早期PD患者血尿酸水平顯著低于中晚期組，但在中、晚期組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示可作為PD早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物之一，但不能作為PD分級指標(biāo)。

4 小 結(jié)

PD是一種累及多系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病，盡管嗅覺障礙、RBD、抑郁、自主神經(jīng)功能障礙視覺障礙、輕度認(rèn)知障礙等非運(yùn)動癥狀常早于典型的PD運(yùn)動癥狀，但往往并未得到患者本人甚至臨床醫(yī)師的重視，患者就診時經(jīng)常主訴不充分甚至以PD無關(guān)癥狀就診，極有可能影響醫(yī)師判斷導(dǎo)致漏診，若臨床醫(yī)師對于這些非運(yùn)動癥狀與早期PD之間的關(guān)聯(lián)認(rèn)知不足，可能延誤PD的早期診斷。充分加強(qiáng)醫(yī)患雙方對PD非運(yùn)動癥狀的認(rèn)識，將其視為PD早期發(fā)病的臨床預(yù)警征象，同時選擇合理的輔助檢查和適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)指標(biāo)，必要時可聯(lián)合應(yīng)用多項(xiàng)檢查手段進(jìn)行早期PD的篩查，盡可能實(shí)現(xiàn)PD的早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療。臨床上應(yīng)建立合理有效的PD早期預(yù)警模型，有利于及時制訂PD防治方案，延緩疾病進(jìn)展、改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量，對于PD的研究具有重要意義。