Rosai-Dorfman病診治的研究進展

劉 祥，何秋敏，許 彪

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科，昆明 650106)

Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease，RDD)是一種罕見的非朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥，由Destombes[1]首次發(fā)現(xiàn)，通過組織學(xué)分析報告了4例患有淋巴結(jié)病和竇性組織細(xì)胞增生癥的兒童和年輕人。1969年，Rosai和Dorfman[2]對34例伴有竇性組織細(xì)胞增生和淋巴結(jié)腫大的患者進行分析，將該類疾病命名為“竇性組織細(xì)胞增生伴大量淋巴結(jié)病”，并總結(jié)其主要臨床表現(xiàn)為廣泛性、持續(xù)性頸部淋巴結(jié)腫大，伴低熱、白細(xì)胞計數(shù)升高和高丙種球蛋白血癥。隨后，Rosai和Dorfman[3]對30例具有相似臨床病理特點的患者進行分析總結(jié)，并正式將該疾病命名為RDD。盡管少數(shù)患者預(yù)后不佳，但RDD被認(rèn)為是一種病因不明的良性自限性疾病[4]。北美抗組織細(xì)胞增生癥協(xié)會第32次年會討論并成立了罕見組織細(xì)胞協(xié)會指導(dǎo)委員會和組織細(xì)胞協(xié)會工作組，但最終未達成科學(xué)系統(tǒng)的診斷、治療和評估的推薦方案?，F(xiàn)對RDD診治的研究進展予以綜述。

1 診 斷

1.1 病理學(xué) 目前，病理學(xué)診斷仍是RDD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。RDD的病理診斷要點為：①若切取活檢的組織為腫大的淋巴結(jié)，則表現(xiàn)為淋巴結(jié)被膜變厚、結(jié)構(gòu)破壞，淋巴結(jié)內(nèi)部顏色深淺不一，深色區(qū)域見大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，可形成淋巴濾泡；淺色區(qū)域可見擴張竇內(nèi)淋巴細(xì)胞或紅細(xì)胞滲入。②若切取組織為淋巴結(jié)外腫物，則表現(xiàn)為漿細(xì)胞增多的纖維化慢性炎癥改變[5]。高倍鏡下可觀察到特征性RDD細(xì)胞體積異常增大，細(xì)胞核呈空泡狀改變(大而圓、核仁清晰可見)，細(xì)胞質(zhì)呈現(xiàn)淡紅色，并可見淋巴吞噬作用，即淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、紅細(xì)胞和中性粒細(xì)胞位于巨大的組織細(xì)胞中。RDD細(xì)胞免疫組織化學(xué)表現(xiàn)為S-100蛋白陽性、CD68陽性、CD163陽性、CD1α陰性，也可出現(xiàn)CD34陰性、CD21陰性，T細(xì)胞CD4陽性、CD8陽性、CD45RO陽性，B細(xì)胞CD20陽性、CD79α陽性[6]。

1.2 臨床診斷與鑒別診斷 盡管RDD有明確的免疫組織化學(xué)表型，但由于本病罕見，臨床上容易誤診和漏診，且鑒別診斷較為復(fù)雜，基層病理醫(yī)師診斷較為困難，因此，結(jié)合患者病史及臨床表現(xiàn)，協(xié)助病理學(xué)診斷至關(guān)重要。

RDD可累及全身各組織器官，根據(jù)其病變累及范圍可分為經(jīng)典淋巴結(jié)型、結(jié)外型和混合型，其中以經(jīng)典淋巴結(jié)型最常見，病變僅局限于淋巴結(jié)內(nèi)，最常累及的淋巴結(jié)區(qū)域為頸部淋巴結(jié)，也可累及縱隔、腋窩和腹股溝淋巴結(jié)[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，RDD的預(yù)后與所累及的淋巴結(jié)組數(shù)量相關(guān)[4]。具體表現(xiàn)為所累及淋巴結(jié)區(qū)域無痛、彌散性腫大，質(zhì)地較正常淋巴結(jié)堅韌，可相互融合形成巨大腫塊，易誤診為腫瘤轉(zhuǎn)移灶。RDD與腫瘤的主要鑒別要點為：RDD具有自限性，一般引起的淋巴結(jié)腫大有消長史，且對激素治療敏感；病變區(qū)域原發(fā)性腫瘤或者遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶一般影像學(xué)上較難鑒別，只能依靠病史及淋巴結(jié)活檢得出病理學(xué)診斷；RDD患者全身表現(xiàn)可伴有體溫升高、盜汗，白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞計數(shù)升高，紅細(xì)胞沉降率增快以及多克隆丙球蛋白升高[8]。據(jù)報道，43%的RDD病例有結(jié)外受累，其中單純存在淋巴結(jié)外病變患者不足20%[4]。其他組織細(xì)胞病如朗格漢斯細(xì)胞增生癥和一些細(xì)胞來源不明的非朗格漢斯細(xì)胞增多癥應(yīng)被視為所有部位的替代診斷或相關(guān)診斷。結(jié)外型RDD的具體表現(xiàn)差異較大，較易誤診為其他疾病，需根據(jù)RDD常見累及的結(jié)外部位特點及輔助檢查對每個部位進行鑒別診斷。

1.2.1 皮膚型RDD 皮膚型RDD與RDD臨床表現(xiàn)不同，流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)存在差異，故有部分學(xué)者認(rèn)為是兩種不同的疾病[9]。RDD發(fā)病較早(平均發(fā)病年齡為10～20歲)，多見于黑色人種和白色人種的男性，亞洲男性很少，且預(yù)后不佳；皮膚型RDD以中年女性多見，與RDD相比，亞洲人群患病率較高，預(yù)后良好。皮膚型RDD可能與人類免疫缺陷病毒、人皰疹病毒、EB病毒和水痘-帶狀皰疹病毒感染密切相關(guān)，此外，某些自身免疫反應(yīng)也可能是本病發(fā)生的主要因素之一[10]。大量的孤立皮膚型RDD主要表現(xiàn)為單發(fā)、多發(fā)或復(fù)發(fā)結(jié)節(jié)，皮膚色澤改變以暗紅、褐紅居多，部分呈淡紅或鮮紅色。Kong等[11]將皮膚型RDD分為丘疹結(jié)節(jié)型(最多見)、硬化斑塊型和腫瘤型3種主要類型，皮膚病損包括生長緩慢、無痛、無瘙癢的結(jié)節(jié)、斑塊或丘疹，全身任何皮膚部位均可累及。鑒別診斷包括尋常痤瘡、水痘-帶狀皰疹感染、結(jié)節(jié)病、皮膚淋巴瘤和轉(zhuǎn)移[12]。

1.2.2 頭頸部與中樞神經(jīng)系統(tǒng)RDD 不足5%的RDD病例存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，其中75%發(fā)生在顱內(nèi)，25%為脊柱病變[4]。有研究報道，300多例神經(jīng)系統(tǒng)RDD中，以老年患者多見，無淋巴結(jié)腫大，表現(xiàn)為頭痛、癲癇、運動障礙或感覺障礙，顱腦神經(jīng)損傷通常持續(xù)數(shù)周或數(shù)月[13-14]。家族性RDD與聽神經(jīng)通路和耳聾損害有關(guān)[15]。顱內(nèi)RDD最常見的影像學(xué)表現(xiàn)是均勻增強的硬腦膜腫塊，與腦膜瘤相似[16]。RDD可引起彌漫性硬腦膜炎，實質(zhì)性病變通常累及腦干和腦橋，腦脊液改變常不明顯，但也可表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增多、蛋白質(zhì)含量升高、葡萄糖含量降低和子宮內(nèi)膜炎[17]。脊柱病變在頸部和胸部區(qū)域最常見,并可出現(xiàn)相關(guān)脊髓壓迫癥狀[14,18]。約11%的RDD可累及眼部，主要表現(xiàn)為眼眶無痛性腫塊或眼球突出，眼瞼、淚腺、結(jié)膜、角膜以及葡萄膜均可累及，病變壓迫性視神經(jīng)可引起嚴(yán)重的視力損害[4,19]。頭頸部RDD最常見的臨床表現(xiàn)是經(jīng)典結(jié)節(jié)型頸部淋巴結(jié)腫大和皮膚型RDD面部表現(xiàn)，約11%的RDD病變累及鼻腔和鼻竇，并在亞洲患者中更常見[4]。鼻竇RDD癥狀包括鼻塞、鼻竇和鼻背畸形，面部不對稱和聽覺異常，易誤診為鼻炎、鼻腔乳頭狀瘤或炎性息肉?？谇皇芾劭杀憩F(xiàn)為軟硬腭結(jié)節(jié)，牙齦和口腔黏膜腫脹，舌體增大，口咽黏膜增厚，扁桃體增大或頻繁發(fā)作扁桃體炎，其他部位如唾液腺、喉、咽和甲狀腺較少見，累及唾液腺表現(xiàn)為無痛性進行性增大腫塊，特別注意和涎腺導(dǎo)管結(jié)石引起的慢性唾液腺炎鑒別，臨床均可出現(xiàn)消長史，借助影像學(xué)檢查較好鑒別[4,20]。

1.2.3 其他系統(tǒng) 有5%～10%的RDD病灶侵犯骨骼，通常伴淋巴結(jié)腫大[4,21]。最常累及四肢軀干骨，常表現(xiàn)為骨痛，但很少導(dǎo)致病理性骨折，病變通常在干骺端或骨干發(fā)生溶骨性或混合性溶解伴硬化，并存在狹窄的過渡區(qū)，可伴發(fā)軟組織腫脹。臨床主要與慢性骨髓炎、骨纖維異常增殖癥、淋巴瘤和尤因肉瘤相鑒別。骨性RDD預(yù)后一般較好[22]。RDD累及其他臟器(如肺臟、腎臟、睪丸、胃腸道等)極為少見，累及肺部可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病、肺結(jié)節(jié)、肉芽腫性多血管炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺病、分枝桿菌和真菌感染、氣管支氣管疾病和胸腔積液，肺功能檢查有阻塞性肺疾病，癥狀包括慢性干咳、進行性呼吸困難或急性呼吸衰竭，肺部RDD病變可與原發(fā)性肺癌相似，嚴(yán)重者可致死[23-24]。RDD累及腎臟可致離散腫塊或彌漫性浸潤，可表現(xiàn)為血尿、腰痛、腹脹、腎衰竭、高鈣血癥和由淀粉樣變性或腎靜脈血栓形成引起的腎病綜合征以及腎積水引發(fā)的輸尿管梗阻[25-26]。腎RDD的鑒別診斷包括淋巴瘤、腎細(xì)胞癌、IgG4相關(guān)疾病或轉(zhuǎn)移性腫瘤，腎臟受累患者預(yù)后較差，死亡率為40%；睪丸受累非常罕見，表現(xiàn)為睪丸疼痛或附睪腫塊，也可表現(xiàn)為睪丸的彌散性增大和硬化，伴或不伴疼痛；胃腸道累及RDD最常見于中年女性，并發(fā)淋巴結(jié)腫大或其他結(jié)外病變，胃腸道RDD可單發(fā)也可節(jié)段受累，最常發(fā)生于回盲區(qū)、闌尾和結(jié)腸，表現(xiàn)為便血、便秘、腹痛、腹部腫塊和腸梗阻，死亡率近20%；胰腺和肝臟也可受累，但非常罕見[4,27-28]。

2 治 療

RDD具有自限性，治療原則是對于不影響重要臟器功能或?qū)颊呱尜|(zhì)量無重大影響者，以保守治療為主，定期隨訪，大部分患者可自行好轉(zhuǎn)甚至完全消退。對單發(fā)、局限性病灶(如皮膚)的無癥狀患者可隨訪觀察，有癥狀患者可手術(shù)切除后隨訪觀察，若復(fù)發(fā)可再次手術(shù)并藥物治療或輔助化療。對于廣泛多發(fā)病灶，可給予藥物治療加放療或其他輔助治療[6]。

2.1 手術(shù)治療 皮膚RDD患者手術(shù)治療的預(yù)后較好，術(shù)后不易復(fù)發(fā)，少數(shù)復(fù)發(fā)病例需再次手術(shù)。對侵犯中樞系統(tǒng)，出現(xiàn)肢體活動受限，引發(fā)疼痛或脊髓壓迫、累及重要臟器引起功能障礙者，首選手術(shù)治療，效果顯著，預(yù)后良好。但手術(shù)治療存在損傷和并發(fā)癥，故無重要器官累及或未形成巨大腫塊的RDD患者可選擇其他治療，難治性復(fù)發(fā)RDD常采用聯(lián)合治療[6]。

2.2 皮質(zhì)類固醇 皮質(zhì)類固醇有助于縮小反應(yīng)性增大的淋巴結(jié)和減輕癥狀。典型代表藥物是潑尼松和地塞米松，但劑量和持續(xù)時間尚未統(tǒng)一。對累及眼眶、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼的RDD，潑尼松(40～70 mg/d)完全或部分產(chǎn)生反應(yīng)；相比其他免疫疾病(如結(jié)節(jié)病)，RDD患者使用潑尼松的治療劑量通常更高[>0.5 mg/(kg·d)]。地塞米松(8～20 mg/d)對累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的RDD和肺門淋巴結(jié)腫大患者有效，也可在治療過程中逐漸增加劑量，觀察到最佳效果后再逐漸減量[29]。有報道稱，類固醇皮質(zhì)激素對眼眶RDD和視神經(jīng)受壓的成人治療有效[30]。另有報道稱，類固醇皮質(zhì)激素對累及眼眶、氣管、腎臟或軟組織的RDD治療效果欠佳，且短暫停藥后，RDD有復(fù)發(fā)的可能[31]。Abla等[29]認(rèn)為，結(jié)外型RDD類固醇皮質(zhì)激素治療后容易復(fù)發(fā)。

2.3 西羅莫司 哺乳動物雷帕霉素靶點是控制免疫細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生的關(guān)鍵途徑。有研究發(fā)現(xiàn)，RDD中哺乳動物雷帕霉素靶點失調(diào)，西羅莫司對皮質(zhì)類固醇產(chǎn)生耐藥性的RDD患者和復(fù)發(fā)性自身免疫性血細(xì)胞減少癥的兒童治療有效，成人用藥推薦2.5 mg/d持續(xù)18個月，然后逐漸減量并維持至少6個月，可有效防止復(fù)發(fā)，但對自身免疫相關(guān)RDD的治療，尚需進一步研究[18,29]。

2.4 化療 對難治復(fù)發(fā)性RDD患者可行化療治療，也可用于危及生命的彌散型RDD初始治療，聯(lián)合使用低劑量甲氨蝶呤和6-巰基嘌呤對少數(shù)患者有效。有研究報道，單劑6-硫鳥嘌呤可有效治療眼眶和顱內(nèi)RDD，單劑長春新堿和低劑量甲氨蝶呤對難治性皮膚RDD治療有效[32]。治療難治復(fù)發(fā)性RDD的有效聯(lián)合用藥方案有長春新堿、甲氨蝶呤和6-硫鳥嘌呤；長春新堿、潑尼松、甲氨蝶呤和6-硫鳥嘌呤或長春瑞濱、甲氨蝶呤3種方案[29]。阿糖胞苷、潑尼松、長春新堿聯(lián)合對復(fù)發(fā)性淋巴結(jié)型RDD有效，淋巴結(jié)腫大消退后可改為甲氨蝶呤(20 mg/d)、6-巰基嘌呤(50 mg/d)維持治療。此外，硫唑嘌呤和α干擾素可對RDD患者長期有效[33]。但也有研究表明，RDD患者對硫唑嘌呤和α干擾素聯(lián)合化療無反應(yīng)[34]。甲氨蝶呤、長春新堿、6-硫鳥嘌呤可用于治療皮質(zhì)類固醇難治性疾病、類固醇中斷后早期復(fù)發(fā)或類固醇禁忌患者。蒽環(huán)類和烷化劑對難治復(fù)發(fā)性RDD幾乎無效，而長春新堿對部分RDD患者有效[29]。核苷類似物克拉屈濱和氯法拉濱對RDD的治療有效，通過抑制白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β前體和腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生而損害單核細(xì)胞的功能?？死鼮I[2.1～5 mg/(kg·d)，連續(xù)5 d，28 d為1個周期，持續(xù)6個月]能有效治療復(fù)發(fā)難治性系統(tǒng)性RDD[35-36]?；熆梢鸸撬枰种坪透腥荆蕬?yīng)慎用。有關(guān)氯法拉濱治療(包括RDD在內(nèi))組織細(xì)胞病患者療效和安全性的前瞻性研究正在進行中[37]。

2.5 免疫調(diào)節(jié)治療 低劑量沙利度胺(100 mg/d)對難治性皮膚RDD有效[35]。腫瘤壞死因子-α抑制劑沙利度胺和來那度胺在RDD中顯示出良好的治療效果，來那度胺的神經(jīng)毒性和皮膚不良反應(yīng)(如皮疹)較沙利度胺輕，但骨髓抑制較強。目前，對沙利度胺治療RDD報道較少，最佳用藥劑量和持續(xù)時間尚不清楚[38]。

2.6 放療 放療對RDD有一定的療效，尤其是緩解頸淋巴結(jié)腫大致氣道阻塞的RDD患者局部癥狀的首選治療[29]。放療可用于其他治療禁忌或經(jīng)手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的孤立性病灶。目前，未建立標(biāo)準(zhǔn)的RDD放療劑量，多采用30～50 Gy[22]。

3 RDD相關(guān)疾病及預(yù)后

RDD具有交替的緩解期和再激活期，且可能持續(xù)數(shù)年，故RDD的治療需要長期隨訪，密切監(jiān)測病情變化，積極評估預(yù)后。RDD往往與其他全身性疾病(如病毒感染、不明原因的免疫功能紊亂和腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性青少年關(guān)節(jié)炎、自身免疫性溶血性貧血和相關(guān)自身免疫性白細(xì)胞增生性疾病)共存，共存疾病相互影響，增加了治療難度，治療過程中要特別注意患者共存的全身性疾病，綜合評估患者預(yù)后[39-40]。近年來，有研究報道，人類免疫缺陷病毒感染很可能與皮膚型RDD相關(guān)[41]。其他病毒(如EB病毒和皰疹病毒)感染也可能與RDD發(fā)病相關(guān)，但相關(guān)機制尚無法證實[4]?；羝娼鹆馨土龊头腔羝娼鹆馨土龌颊咧幸嗫捎^察到RDD的組織學(xué)特征，且淋巴瘤和RDD可并存于同一淋巴結(jié)中，表明RDD可能和淋巴瘤相關(guān)[42]。目前部分學(xué)者認(rèn)為，腫瘤的反復(fù)刺激也可使淋巴結(jié)呈慢性炎癥反應(yīng)性增生狀態(tài)，從而繼發(fā)RDD[43]。RDD可能與IgG4相關(guān)，Menon等[44]研究表明，有淋巴結(jié)外病灶(如肝、肺或結(jié)腸)的RDD與IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)。另有研究顯示，與IgG4相關(guān)的疾病樣本相比，RDD患者的IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)量降低，IgG4/IgG<40%[45]。王秋鵬等[46]對9例RDD患者IgG4表達情況的研究發(fā)現(xiàn)，IgG4水平可能對RDD具有一定的臨床病理意義，但無法證實兩者的相關(guān)機制。蔡亞楠和白元松[47]對172例初治RDD患者的臨床特點進行系統(tǒng)回顧，并對預(yù)后因素進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，貧血、高免疫球蛋白血癥是RDD復(fù)發(fā)或進展的危險因素；伴貧血或高免疫球蛋白血癥RDD治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險更高；多器官累及的結(jié)外皮膚型RDD初治后的復(fù)發(fā)進展風(fēng)險較單純皮膚型RDD更大。需要特別注意，對RDD的類固醇或其他全身治療的最佳持續(xù)時間尚未統(tǒng)一。放療或化療一般于類固醇激素治療無效或存在手術(shù)禁忌時采用，一般建議全身治療4個月內(nèi)進行第1次療效評估，持續(xù)6～12個月，隨后進行隨訪觀察，若病情穩(wěn)定或緩解，則治療合理有效。Foucar等[4]對238例RDD患者的系列研究發(fā)現(xiàn)，17例(7%)死于疾病的直接并發(fā)癥(感染或淀粉樣變性)。Pulsoni等[48]對1969—2000年報道的80例RDD病例的系統(tǒng)綜述中，40例未進行任何治療，9例接受治療患者中3例癥狀完全消退，其中10例(12%)死于RDD。多灶性和結(jié)外性RDD患者，特別是累及腎、肝或下呼吸道者預(yù)后較差。全身治療、靶向治療和探索新型治療藥物將是今后研究的方向。

4 小 結(jié)

RDD是一種罕見的異質(zhì)性疾病，臨床診斷和治療較為困難。朗格漢斯細(xì)胞增生癥和細(xì)胞來源不明的非朗格罕細(xì)胞增生癥的生物學(xué)和分子學(xué)研究尚未與RDD相匹配，需要對RDD發(fā)病機制進一步研究，以指導(dǎo)治療。臨床治療中，應(yīng)密切注意RDD患者的共存全身疾病，單純RDD患者可單獨觀察治療，而復(fù)雜患者需要使用各種免疫調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物，多學(xué)科協(xié)作對RDD患者的評估和管理至關(guān)重要。目前，RDD治療是長期的試探性治療過程，全面的RDD管理需要正確診斷并在隨訪過程中根據(jù)療效評估及時調(diào)整治療方案，因此，深入研究RDD的發(fā)病機制并探索其靶向治療是未來的研究方向。