腦卒中后疲勞相關因素的研究進展

黃曉敏，許小明，劉 寧，徐薇薇，王小麗

(遵義醫(yī)科大學珠海校區(qū)，廣東 珠海 519041)

隨著全球人口老齡化形勢不斷加劇，腦卒中的發(fā)病率和死亡率持續(xù)升高，其總死亡人數(shù)在2007—2017年從529萬上升至617萬[1]，占全球死亡人數(shù)的11.8%，僅次于心臟病[2]。隨著人們生活條件的改善和醫(yī)療技術的進步，腦卒中幸存者不斷增加，但腦卒中的并發(fā)癥卻阻礙了患者康復進程，大大降低幸存者的生活質量。腦卒中后疲勞(post-stroke fatigue，PSF)是指患者自覺缺乏軀體或精神能量，并干擾其正?；顒拥闹饔^感受，可在腦卒中發(fā)病急性期出現(xiàn)并能持續(xù)存在，一般通過休息無法得到緩解，是一種慢性、病理性、持續(xù)性的軀體乏力和精神缺乏的綜合征。但由于親屬、同事甚至醫(yī)務人員對PSF的認識不足，其常被忽略。在最早的一項PSF研究中，其患病率高達75%(33/44)[3]，但這項研究沒有提供疲勞的定義，且僅評估44例患者，樣本量小，故可能導致結果并不準確。目前的研究顯示，PSF的患病率為23%～85%，且隨著時間的推移與疾病康復，患者的疲勞患病率呈現(xiàn)不同的下降趨勢[4-5]。Duncan等[6]發(fā)現(xiàn)，PSF在腦卒中后1、6、12個月的發(fā)生率分別為33%、23%、21%。但其相關因素十分復雜，若醫(yī)護人員能早期識別PSF并對其影響因素及時干預，做好PSF的疾病管理，對腦卒中幸存者的疾病預后與康復具有重要意義?，F(xiàn)就PSF的相關影響因素予以綜述。

1 一般人口學因素

1.1 年齡 年齡對PSF有一定影響。一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，年齡偏小可能與腦卒中2個月和1年后的疲勞有密切聯(lián)系[7]。Parka等[8]研究也表明，年齡與PSF呈負相關。一方面可能因為青中年腦卒中患者生理功能恢復較老年患者更快，對回歸正常社會工作的需求更強烈，所以年輕患者在積極配合疾病治療和康復鍛煉方面往往較老年患者主觀能動性更強、頻率更高及強度更大，導致年輕患者的疲勞感更為明顯，對于體力活動和心理功能恢復良好的年輕患者，PSF可能是他們唯一的后遺癥[9]。另一方面隨著年齡的增長，患者的體能、精力均呈不同程度的下降，患者的疲勞閾值上升，加上住院治療期間親屬的陪伴與照顧，自我照顧和活動時間相對減少，老年患者往往在疲勞的感知上會低于年輕的腦卒中患者。

1.2 性別 性別對PSF的影響尚存在爭議。研究表明，疲勞在女性中更為常見[10]。在關于PSF相關因素的系統(tǒng)評價中，23項研究認為PSF與性別沒有明確的關系，12項研究顯示女性的發(fā)病率較男性高，僅有1項研究結果顯示男性在身體疲勞方面風險高于女性[11]。Ramírez-Moreno等[12]認為，女性與疲勞獨立相關。雖然性別與PSF的發(fā)生機制尚未明確，但有學者認為可能與女性的內分泌及應激因素有關[13]。隨著年齡的增長，處于更年期的女性伴隨內分泌激素水平的紊亂，這可能是導致女性腦卒中患者情感障礙風險高于男性的原因。雖然有不少研究指出了女性與PSF的關系似乎更為密切，但更多的研究認為，性別與PSF的發(fā)病風險無關[14-16]，這與不同研究選取的研究對象存在異質性、年齡、地域差異或納入排除標準不一致有關，所以性別對PSF的影響仍需進一步研究。

其他社會人口學資料，如教育水平、家庭結構、人均收入及居住地等因素與PSF存在相關性的研究較少。有一項研究表明，家庭關系失調、家庭收入較低及生活在農(nóng)村地區(qū)患者的疲勞發(fā)生率較高[17]?？梢?，除年齡外，其他一般人口學資料對PSF的影響并不顯著，需更多的研究證實。

2 生理因素

生理因素包括腦卒中的病灶部位、嚴重程度、功能障礙及合并癥等，特定功能區(qū)域的梗死會誘發(fā)PSF，遺留軀體或認知障礙等后遺癥會使疲勞持續(xù)存在，而合并血管危險疾病的患者PSF患病風險也會顯著增加。

2.1 腦卒中部位 病變部位可能對疲勞類型有不同的影響。PSF被認為是大腦皮質下?lián)p傷的并發(fā)癥之一，嚴重的PSF與低皮質運動區(qū)興奮性密切相關，皮質損傷的患者身體疲勞更明顯，而皮質病變的患者在精神疲勞層面更顯著[18]。研究顯示，激活前額腦葉、島葉和前扣帶回皮質的通路，能使患者提高注意力，減輕疲勞，而腦卒中疾病會造成肢體功能障礙，使患者活動減少，相關通路激活不良，皮質運動區(qū)興奮性過低，是腦卒中患者高疲勞水平的原因之一[19]。Tang等[20]發(fā)現(xiàn)，PSF與位于基底神經(jīng)節(jié)和內囊的病變密切相關，基底節(jié)承載著人體執(zhí)行力與注意力的相關功能，執(zhí)行力和注意力的下降可能與精神疲勞有關。另有研究認為，腦干梗死容易誘發(fā)PSF[7,21]。腦干上有來自大腦半球、小腦、顱內神經(jīng)核及脊髓的神經(jīng)束，是控制機體循環(huán)與呼吸的生命中樞，腦干的大面積梗死會損傷網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，導致睡眠覺醒障礙、注意力改變從而增加PSF的患病風險[22]。此外有學者認為，腦干內5-羥色胺通路的中斷可能是PSF的另一潛在機制[23]。以上研究表明，PSF與大腦的腦卒中病灶密切相關，尤其是皮質及腦干發(fā)生梗死的患者，PSF的發(fā)病風險可通過腦卒中患者的CT或磁共振成像檢驗結果進行預測。對于高危病灶發(fā)生腦卒中的患者，臨床醫(yī)務人員應警惕PSF的發(fā)生，盡早采取相應措施，改善患者的肢體功能，增加活動時間，從而緩解疲勞。

2.2 腦卒中的嚴重程度與功能障礙 PSF在短暫性腦缺血發(fā)作與腦梗死患者中普遍存在，雖然腦卒中的嚴重程度不能預測PSF，但有研究認為腦梗死患者較短暫性腦缺血發(fā)作患者的疲勞程度更重，PSF與腦卒中嚴重程度呈正相關[24-25]。Wu等[26]的研究也證實，殘疾程度嚴重、獨立能力差是PSF的危險因素。Shaughnessy等[27]發(fā)現(xiàn)，下肢肌力下降與疲勞程度呈負相關，較差的功能活動性是PSF的重要獨立預測因子。由于肢體活動時間減少導致肌肉力量下降，患者活動時需消耗的體力更多，軀體疲勞更為顯著，這表明促進早期活動的干預可能有助于在腦卒中恢復后期改善疲勞。另一方面，認知功能障礙在精神疲勞層面的影響更為突出。有一項研究發(fā)現(xiàn)，簡易精神狀態(tài)檢查量表評分與PSF相關，當僅考慮為非抑郁患者時，這種關聯(lián)消失，表明認知障礙與疲勞的相關性可通過抑郁介導[28]。但簡易精神狀態(tài)檢查量表普遍用于衡量一般認知功能，對腦卒中后注意力和執(zhí)行干擾并不敏感，認知的某些部分(注意力、執(zhí)行功能、記憶等)功能受損可能與精神疲勞相關[29-30]。大腦進行精神活動需要消耗大量的認知資源，發(fā)生認知功能受損的患者可能存在注意力難以集中、記憶減退及執(zhí)行功能低下等問題，神經(jīng)元細胞需消耗更多能量才能完成正常工作，而大腦超負荷的工作會導致精神疲勞，提示改善腦卒中患者的認知功能可減輕患者的疲勞感。因此，要明確認知功能與PSF的相關性，不僅是一般認知的評估，患者的注意力、記憶力、定向力及執(zhí)行功能等也不可忽視，采用多種方法評估患者的認知功能，更能發(fā)現(xiàn)兩者的潛在關系。

2.3 合并癥 合并血管危險疾病會使PSF的發(fā)生風險增加。在一項基線研究的后續(xù)隨訪中，對256例腦卒中患者在發(fā)病4年后進行疲勞風險評估，結果顯示有141名幸存者仍出現(xiàn)疲勞，其中合并高血壓、糖尿病、心律失常是PSF的危險因素[31]。這說明，PSF在腦卒中幸存者中普遍存在，而合并血管危險因素會導致幸存者持續(xù)疲勞。長期的血壓高水平使患者心、腦血管結構改變，血管壁因缺氧而發(fā)生變形，管壁增厚，管腔變窄，彈性減退，形成或加重動脈硬化，從而增加患者腦卒中復發(fā)率。有研究顯示，初發(fā)腦卒中患者發(fā)生PSF的比例遠低于反復腦卒中患者[24]。反復腦卒中導致的神經(jīng)、身體健康受損使患者的疲勞程度加重，甚至使患者的疲勞持續(xù)存在。Naess等[32]在青壯年腦梗死患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，糖尿病與PSF存在密切關聯(lián)。糖尿病主要造成的是精神疲勞，因為高血糖有可能直接影響膜脂質過氧化和無氧代謝導致腦細胞裂解，進而產(chǎn)生乳酸性酸中毒和氧自由基中毒使機體產(chǎn)生疲勞感。多項研究顯示，PSF與血糖異常有關[31，33-34]，急性期血糖水平與疲勞嚴重度量表評分呈正相關[33]，表明血糖升高會使急性期患者的疲勞程度加重；同時，急性期高血糖還可以預測腦卒中后6個月及12個月的PSF發(fā)生風險[34]。這提示，對于腦卒中患者應注重合并癥病史的篩查和評估，尤其是合并血管危險疾病的患者。對于合并高血壓的腦卒中患者，提高其依從性，合理控制血壓，減緩血管的損傷速度，降低反復發(fā)作腦卒中的概率，能有效降低發(fā)生PSF的風險。而對于合并糖尿病的腦卒中患者在急性期密切監(jiān)測血糖的變化，合理控制血糖水平可減少腦卒中恢復期PSF的發(fā)生。

3 社會心理因素

3.1 家庭社會支持系統(tǒng) 不良的家庭和社會支持系統(tǒng)使腦卒中患者面臨較大的經(jīng)濟和精神壓力，得不到良好照顧的患者會產(chǎn)生孤獨、無助、焦慮甚至抑郁等負面情緒，誘發(fā)PSF的產(chǎn)生。郭園麗等[35]的研究顯示，PSF與家庭功能呈負相關，家庭功能中的情感反應和溝通評分低下是PSF發(fā)生的危險因素，也是加重PSF嚴重程度的原因之一。高星樂[36]對200例患者的調查研究中，家庭功能障礙與家庭功能良好患者的PSF發(fā)生率分別為58.4%和30.7%。這可能與良好家庭關系和家庭支持能幫助患者順利度過急性期的不良情緒反應有關，能減少PSF的發(fā)生；相反，對于家庭功能障礙的患者，尤其是初次發(fā)作的腦卒中患者，對住院環(huán)境產(chǎn)生恐懼，擔心家庭經(jīng)濟支撐不足和疾病預后不良，加上缺乏家屬的支持與照顧，患者需獨立面對疾病和生活帶來的不良體驗，不利于患者的生理和心理調節(jié)，是發(fā)生PSF的原因之一[36]。這提示，醫(yī)務人員應主動與患者溝通，了解患者的需求，還要鼓勵患者家屬在患者住院治療期間陪伴左右，尤其是急性期，幫助患者度過情緒不穩(wěn)定的關鍵時期，給予關心與幫助可減輕患者的精神壓力，安心配合治療，降低PSF的發(fā)生風險。除家庭結構對PSF有不可忽視的影響外，社會支持同樣承擔著重要角色。研究表明，低水平的社會支持是腦卒中幸存者發(fā)生精神疲勞的危險因素，腦卒中后發(fā)生PSF的患者普遍得到的社區(qū)支持較少，對于社區(qū)腦卒中患者，強大的社會支持系統(tǒng)可大大改善患者的生活質量[37-39]。這提示在治療腦卒中疾病的同時，應調動社會團體及社區(qū)服務中心等資源共同參與PSF的風險管理。目前，我國的社區(qū)健康管理系統(tǒng)尚未完善，家庭醫(yī)師、家庭護士簽約率低，缺乏專業(yè)人員的康復指導和系統(tǒng)康復方案的落實，不利于腦卒中患者康復期的恢復。因此，擴大家庭醫(yī)師、家庭護理服務制度的普及，加快醫(yī)療單位帶動社區(qū)健康風險管理的步伐，建立有效的服務模式，能使患者在回歸社會后保持良好的依從性，是減輕長期疲勞的重要措施，也可能是PSF的新方向。

3.2 情緒障礙 疲勞屬于或部分屬于一種主觀綜合征，很大程度依賴于心理因素。PSF與腦卒中后抑郁存在密切聯(lián)系，尤其在動機降低、活動減少及精神疲勞層面，許多評估抑郁癥的工具均包含疲勞條目[40]。在一項系統(tǒng)評價中，絕大多數(shù)研究認為PSF與腦卒中后抑郁有明顯的關系，有29%～34%的PSF患者感到抑郁[11]。兩者既相互獨立又相互影響，抑郁癥狀(消極情緒、厭倦活動、自我效能減退)會使患者提前退出醫(yī)療活動和社會活動，精神疲勞程度加重；食欲減退會導致患者機體營養(yǎng)不良，加重肢體乏力和能量缺乏，使患者感到身體疲勞[41]。在這些研究中有些并沒有排除腦卒中前的抑郁癥病史。有研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中前抑郁可能與PSF有關[42]；但另一項研究認為兩者沒有聯(lián)系[7]。因此，要探討抑郁與PSF的相關性還需控制腦卒中前的抑郁病史，且在研究過程要嚴格區(qū)分疲勞和抑郁癥，因為PSF患者也常伴有情緒低落，但不一定存在抑郁癥。據(jù)了解腦卒中患者常容易混淆抑郁和疲勞[43]。這提示在研究過程中，需多次重復采用疲勞和抑郁測評工具對患者的情感障礙進行評估，避免混雜。

4 生物學因素

促炎反應可能是導致腦卒中后短期疲勞的原因。作為腦卒中患者的一種臨床指標,C反應蛋白除對疾病發(fā)生發(fā)展及結局具有預測作用外,還可預測疲勞的發(fā)生。McKechnie等[44]研究發(fā)現(xiàn)，具有高水平C反應蛋白的患者存在PSF。李欣等[45]的一項臨床對照試驗也顯示，缺血性腦卒中疲勞組患者的血清C反應蛋白水平顯著高于非疲勞組，且疲勞嚴重度量表的評分與C反應蛋白水平呈正相關，提示腦卒中后疲勞的發(fā)生可能與血清中C反應蛋白水平升高有關，故對于血清C反應蛋白水平升高的腦卒中患者應加以重視。同時，細胞因子在PSF中也承擔著重要角色，包括白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子。有研究顯示，高水平的白細胞介素-1β及低水平的白細胞介素-9和白細胞介素-ra與PSF的發(fā)生密切相關[34]。席愛萍等[46]的研究進一步說明了白細胞介素-1β可作為預測缺血性腦卒中是否發(fā)生PSF的重要指標。白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6作為下丘腦-垂體-腎上腺素軸活性強有力的刺激因子，以升高促腎上腺皮質激素為特征，高皮質醇血癥合并高細胞因子血癥可導致軀體的疲勞。此外，谷氨酸與PSF也存在一定關聯(lián)。一項小型研究顯示，輕微腦卒中1周后血中的谷氨酸水平與發(fā)病6個月的疲勞程度相關，而白細胞介素-1、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α可直接抑制星形膠質細胞對谷氨酸的攝取，也可通過參與氧化應激損害星形膠質細胞攝取谷氨酸的能力，降低大腦對信息的采集與處理能力，是精神疲勞產(chǎn)生的重要原因[47]。可見，預測PSF的發(fā)生需監(jiān)測患者的生化指標，尤其是炎癥因子，控制急性期的炎癥反應，緩沖機體的應激反應，可能降低PSF的風險。

5 小 結

PSF的主要影響因素包括一般人口學資料、生理因素、社會心理因素和生物學因素，其中女性、年齡偏小、腦卒中病灶部位、遺留功能障礙、合并血管危險疾病等可能是PSF的危險因素。雖然性別、年齡、腦卒中病灶、生物學因素是不可改變的因素，但若能早期識別高危人群，加以重視，并通過積極的康復、家庭社會支持系統(tǒng)，改善功能障礙和情緒紊亂，能有效減少PSF的發(fā)生。在今后的研究工作中，需進一步了解PSF的發(fā)病機制，并通過醫(yī)療單位、患者自身及家庭單位共同合作，減少PSF帶來的不良影響，從而改善腦卒中患者的生活質量。