非編碼RNA與肝纖維化的研究進展

樊政華,張偉輝

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院微創(chuàng)膽道外科，哈爾濱 150001)

肝纖維化是指各種內(nèi)源性和外源性損傷因子如炎癥、細菌、病毒感染、酒精及藥物毒性或遺傳因素等作用于肝臟細胞導致的肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生、細胞外基質(zhì)沉積、肝星狀細胞(hepatic stellate cell，HSC)活化的病理過程，是多種慢性肝病，包括病毒性肝炎、酒精性脂肪肝以及膽汁淤積性肝病向肝硬化轉(zhuǎn)變的必經(jīng)階段。HSC的激活在肝纖維化過程中起主導作用[1]。在正常情況下，HSC通常保持靜止狀態(tài)，其增殖活性及合成膠原的能力較低。但在損傷因子的作用下，HSC可激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維樣細胞。肌成纖維樣細胞可以分泌促成纖維介質(zhì)，如轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、結(jié)締組織生長因子、金屬蛋白酶組織抑制物等，并生成膠原、纖維連接蛋白以及層粘連蛋白等細胞外基質(zhì)，從而在肝纖維化的發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

非編碼RNA(non-coding RNAs，ncRNA)是指基因轉(zhuǎn)錄過程中不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子,包括微RNA(microRNA,miRNA)、長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA,lncRNA)、小核RNA(small nuclearRNA，snRNA)、核仁小分子RNA(small nucleolar RNA,snoRNA)、小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)等。ncRNA與穩(wěn)定存在、編碼蛋白質(zhì)的信使RNA(messenger RNA,mRNA)不同，ncRNA數(shù)目龐大、功能多樣，廣泛參與轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、染色質(zhì)修飾、蛋白質(zhì)功能調(diào)控等過程。許多ncRNA參與調(diào)控肝纖維化的發(fā)展，其在肝纖維化中的作用機制已成為當前研究的熱點?，F(xiàn)就ncRNA在肝纖維化過程中的作用予以綜述。

1 肝纖維化過程中miRNA的作用機制

miRNA是一類長約22個核苷酸的內(nèi)源性單鏈非編碼RNA分子，其在肝纖維化中通過調(diào)控TGF-β/Smads蛋白、Hedgehog(Hh)、Wnt蛋白、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)、核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)、含半胱氨酸的胱天蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)等信號通路，對HSC的活化、增殖、凋亡、細胞外基質(zhì)沉積以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等多個方面起調(diào)節(jié)作用[2]。

1.1 miRNA通過TGF-β信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)控肝纖維化 TGF-β是一組可調(diào)節(jié)細胞生長分化的多功能蛋白，可激活其下游信號分子Smads蛋白與膜受體結(jié)合并進入細胞核內(nèi)，通過調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，影響肝纖維化過程。Murakami等[3]的研究表明，miR-199和miR-200家族都與肝纖維化有關(guān)，miR-199 a*和miR-200 b可通過其候選靶點TGF-β誘導因子與Smads特異性e3泛素蛋白連接酶2結(jié)合，從而影響HSC的增殖、活化以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，調(diào)節(jié)肝纖維化的發(fā)展。Sun等[4]的研究顯示，miR-200a的表達水平在TGF-β1誘導的HSC激活和四氯化碳誘導的大鼠肝纖維化中降低，而miR-200a的過表達可顯著降低TGF-β1誘導的α-平滑肌激動蛋白(α smooth muscle actin，α-SMA)的表達水平，轉(zhuǎn)染miR-200a后可與其下游β-聯(lián)蛋白和TGF-β2靶向結(jié)合，并抑制mRNA和蛋白質(zhì)的表達，阻礙HSC增殖活化。Ji等[5]研究發(fā)現(xiàn)，miR-27a可作用于其下游分子靶點Smad5及TGF-β通路中腺嘌呤核苷三磷酸-檸檬酸合酶的mRNA，促進HSC活化，降低細胞質(zhì)脂滴，加劇肝纖維化的發(fā)展。miR-155在多個水平影響肝纖維化，可通過血小板衍生因子、Smad2/3以及CCAAT增強子結(jié)合蛋白β的直接和間接靶點發(fā)揮作用[6]。miR-16的表達水平在丙型肝炎病毒感染誘導的肝纖維化組織細胞中上調(diào)，并通過靶向肝細胞生長因子和Smad7負向調(diào)節(jié)肝纖維化的進展[7]。在四氯化碳誘導的小鼠肝纖維化中，miR-30c和miR-193的表達下調(diào)，通過調(diào)節(jié)鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子和TGF-β2參與肝纖維化的發(fā)展[8]。miR-17-5p通過抑制Smad7的表達調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導途徑，進而影響Ⅰ型膠原和α-SMA的合成，促進HSC的增殖和活化[9]。Zhao等[10]的研究表明，miR-101對TGF-β1誘導的肝細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程有明顯的抑制作用，可通過結(jié)合TGF-βⅠ型受體和鋅指轉(zhuǎn)錄因子9的mRNA，減少TGF-βⅠ型受體、TGF-β1、血小板衍生生長因子、結(jié)締組織生長因子以及纖維化相關(guān)的炎癥因子如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-1及Ⅰ型膠原的產(chǎn)生。另外，miR-101還能靶向結(jié)合ZEB1(zinc finger E-box binding homeobox 1) mRNA的3′-非翻譯區(qū)，抑制ZEB1的表達，影響肝纖維化發(fā)展。Ogawa等[11]的研究顯示，TGF-β可通過Smad3與miR-29基因啟動子結(jié)合，誘導miR-29下調(diào)，而Smad7基因敲除后能增強TGF-β對miR-29的抑制作用。

在肝纖維化中，miR-29b具有抑制TGF-β1的作用，miR-29 b可通過直接與HSC中Ⅰ型膠原蛋白基因3′-非翻譯區(qū)和特異性蛋白1基因3′-非翻譯區(qū)結(jié)合，共同抑制Ⅰ型膠原的表達，從而激活HSC[12]。miR-30通過抑制TGF-β信號通路靶基因Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子11促進Smad7的表達，使HSC增殖和遷移的能力減弱，逐漸由激活狀態(tài)轉(zhuǎn)化為失活狀態(tài)，由此抑制肝纖維化的發(fā)展[13]。Lakner等[14]將活化的HSC中miR-19b的表達水平提高后，TGF-β信號轉(zhuǎn)導途徑中TGF-βⅡ型受體和Smad3的表達明顯下降，miR-19b可與TGF-βⅡ型受體的3′-非翻譯區(qū)直接結(jié)合，減少Ⅰ型膠原及α1和α2前膠原mRNA的表達，抑制纖維化過程中HSC的激活。He等[15]發(fā)現(xiàn)，miR-146a的表達在肝纖維化過程中以劑量依賴性方式下調(diào)，在TGF-β1刺激的HSC中，miR-146a可顯著降低Smad4蛋白的表達，表明miR-146a可通過靶向Smad4在TGF-β1誘導期間作為新型調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)HSC的活化。Wang等[16]研究了miR-181a/b對HSC T6增殖的影響發(fā)現(xiàn)，TGF-β1處理的HSC T6中miR-181a/b(特別是miR-181b)顯著上調(diào),miR-181b可通過調(diào)節(jié)細胞周期調(diào)節(jié)因子p27促進HSC增殖。Iizuka等[17]研究顯示，在肝纖維化大鼠肝組織中miR-214-5p的表達顯著上調(diào)，其過表達可激活TGF-β信號轉(zhuǎn)導途徑，其機制與Twist-1基因表達上調(diào)有關(guān)。

1.2 miRNA通過Hh信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)控肝纖維化 Hh信號轉(zhuǎn)導途徑由Hh配體SHH、IHH，膜蛋白受體1、膜蛋白受體2、Smoothened(SMO)以及3種鋅指轉(zhuǎn)錄因子(Gli1、Gli2和Gli3)等組成，在肝纖維化中與HSC的增殖活化密切相關(guān)。Yu等[18]研究表明，miR-152參與其靶基因DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA-methyltransferase，DNMT)1 mRNA的降解和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，促進了Hh信號途徑的負調(diào)節(jié)因子膜蛋白受體1啟動子的去甲基化，從而抑制肝纖維化中上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。Kumar等[19]研究顯示,在膽總管結(jié)扎術(shù)誘導的小鼠肝纖維化中，miR-29b1可通過調(diào)控Ⅳ型膠原蛋白、C-myc癌基因、血小板衍生生長因子β、PI3K/Akt等多種促纖維化基因，抑制Hh信號轉(zhuǎn)導途徑的活化及肝細胞外基質(zhì)沉積，影響肝纖維化的發(fā)展。大鼠的HSC活化后，miR-200a的表達下調(diào)，其可通過調(diào)節(jié)鋅指轉(zhuǎn)錄因子Gli2、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、Wnt/β-聯(lián)蛋白以及TGF-β等信號轉(zhuǎn)導途徑，抑制Hh信號轉(zhuǎn)導，減少相關(guān)基因的表達，影響肝纖維化過程[20]。Hyun等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，在活化的HSC中，miR-378a-3p的表達水平與Hh信號轉(zhuǎn)導途徑中鋅指轉(zhuǎn)錄因子Gli3的表達呈負相關(guān),miR-378a-3p可通過靶向調(diào)節(jié)Gli3的活性，影響HSC的增殖活化。

1.3 miRNA通過Wnt信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)控肝纖維化 Wnt是一類分泌型糖蛋白，由HSC以自分泌的方式釋放到細胞外，Wnt通過結(jié)合HSC膜上的卷曲蛋白/低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)HSC的活化[22]。Wnt/β-聯(lián)蛋白信號通路主要由Wnt蛋白、Dishevelled(Dsh或Dvl)蛋白、特異受體卷曲蛋白、糖原合成酶激酶-3β、β-聯(lián)蛋白及T細胞因子(T cell factor，TCF)/LEF(lymphoid enhancer factor)轉(zhuǎn)錄因子家族等構(gòu)成。miR-146a-5p抑制HSC活化和增殖的機制是負向調(diào)控Wnt1和Wnt5a的表達，通過降低α-SMA、Ⅰ型膠原、MMP-2的表達，增加Smad7的表達，抑制肝纖維化的發(fā)生[23]。在肝纖維化中miR-145通過抑制靶基因轉(zhuǎn)錄因子ZEB2的表達，抑制Wnt/β-聯(lián)蛋白通路中β-聯(lián)蛋白及其下游基因細胞周期蛋白D1和C-myc癌基因影響HSC的增殖活化[24]。在激活的HSC中miR-378a-3p的表達下調(diào)，其通過抑制靶基因Wnt10a，促進Wnt/β-聯(lián)蛋白通路中β-聯(lián)蛋白的磷酸化和糖原合成酶激酶-3的表達，影響肝纖維化的發(fā)生[25]。

1.4 miRNA通過PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)控肝纖維化 PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導途徑廣泛存在于各種細胞,通過調(diào)節(jié)下游相關(guān)蛋白的表達介導細胞的增殖、活化、遷移、存活以及凋亡。人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten gene,PTEN)是PI3K/Akt信號通路的負向調(diào)節(jié)因子,在肝纖維化中其編碼的產(chǎn)物可使肌醇三磷酸去磷酸化為肌醇二磷酸，從而抑制Akt的活化，進而抑制HSC增殖，誘導HSC凋亡[26]。Bian等[27]研究表明，PTEN表達的缺失可因基因突變(如缺失或插入)或表觀遺傳學改變(包括啟動子高度甲基化)所致，采用DNA甲基化抑制劑5-aza-2′-脫氧胞苷可阻斷DNA的甲基化，抑制HSC-T6細胞增殖，下調(diào)Ⅰ型膠原和α-SMA基因的表達，且DNMT1的上調(diào)可導致PTEN基因啟動子甲基化，導致PTEN基因表達下調(diào)，HSC活性增強。

Garzon等[28]的研究顯示，miR-29b不僅可通過直接靶向DNMT3a和DNMT3b而促進DNA低甲基化,還可通過下調(diào)DNMT1基因的轉(zhuǎn)激活因子Sp1，間接降低DNMT1的表達，從而促進DNA低甲基化。在肝纖維化過程中，miR-29b在體內(nèi)和體外的表達均有所下降，其可通過直接作用于靶基因DNMT3b導致PTEN的甲基化狀態(tài)缺失，由此抑制Ⅰ型膠原、Ⅱ型膠原、Ⅲ型膠原及α-SMA的表達，降低HSC的活化[29]。在四氯化碳處理的小鼠中，miR-29b的引入使α-SMA、Ⅰ型膠原以及金屬蛋白酶組織抑制物-1的表達明顯下調(diào)，miR-29b顯著降低HSC細胞和纖維化動物模型中PI3K調(diào)節(jié)亞基1、Akt3和p-Akt3蛋白的表達，導致PI3K/Akt信號通路失活，誘導HSC凋亡[30]。

Wei等[31]的研究表明，miR-21可使PTEN的表達降低，而PTEN的失活會增加p-Akt及α-SMA、Ⅰ型膠原和MMP-2的表達,使HSC轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞、細胞外基質(zhì)重塑及間質(zhì)纖維化，從而影響肝纖維化的發(fā)生。在肝纖維化過程中，miR-181b可通過調(diào)節(jié)PTEN參與PTEN/Akt信號通路以激活HSC，也可通過抑制p27蛋白促進HSC的增殖活化[32]。在HSC活化過程中，miR-200b可通過調(diào)節(jié)靶基因FOG2(friend of GATA 2)促進HSC增殖和遷移，從而增強PI3K/Akt信號通路中Akt的磷酸化，影響肝纖維化的發(fā)生[33]。miR-222可作用于絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶2A 55 kDa調(diào)節(jié)亞基Bα mRNA的3′非翻譯區(qū)，導致絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶2A 55 kDa調(diào)節(jié)亞基Bα表達的降低，從而激活Akt信號轉(zhuǎn)導途徑，抑制HSC細胞凋亡[34]。miR-222的表達在膽管閉鎖肝纖維化患者的肝臟中顯著升高，而miR-222抑制劑可抑制人HSC LX-2細胞的增殖，這間接支持了miR-222參與激活Akt信號轉(zhuǎn)導途徑[35]。Li等[36]研究顯示，miR-33a的表達與Ⅰ型膠原增殖及α-SMA的表達密切相關(guān)，轉(zhuǎn)染miR-33a抑制劑后，其潛在靶點過氧化物酶體增殖物激活受體α mRNA和蛋白的表達顯著增加,影響PI3K/Akt信號通路的激活，減少HSC相關(guān)細胞外基質(zhì)的合成,抑制肝纖維化的發(fā)生。

1.5 miRNA通過NF-κB信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)控肝纖維化 NF-κB是一類核蛋白因子,參與免疫反應、炎癥反應、細胞增殖以及分化等生物過程。NF-κB家族主要由p50、p52、RelA(P65)、RelB和cRel組成，其形成同源二聚體或異二聚體，其中p50-RelA(又稱p50-p65)是NF-κB中含量最多的一種。在靜止狀態(tài)的細胞中，大部分的NF-κB二聚體通過與NF-κB抑制蛋白(inhibitor-κ binding protein，IκB)α、IκBβ、IκBε中的某一個結(jié)合，而處于無活性狀態(tài)，可通過降解IκBs的方式活化NF-κB，IκBs可被IκBs激酶磷酸化，活化的NF-κB轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)與DNA結(jié)合，并作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用。NF-κB是炎癥反應的重要介質(zhì)，可通過激活細胞因子級聯(lián)反應以及產(chǎn)生其他促炎介質(zhì)促進HSC激活，促進肝細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,從而導致肝纖維化。一些miRNA可調(diào)節(jié)NF-κB的表達。

Feng等[37]研究了miR-126在HSC活化過程中的作用,上調(diào)miR-126的表達在轉(zhuǎn)錄后水平明顯抑制了其下游靶點IκBa的表達，導致NF-κB激活，并促進其下游信號因子如TGF-β1、Ⅰ型膠原等的表達；而抑制miR-126后可使IκBa蛋白上調(diào)，抑制NF-κB活化，導致肝纖維化的發(fā)生。Hyun等[21]發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化中miR-378a-3p的表達下調(diào)，使用SMO基因激活NF-κB后可抑制miR-378a-3p的轉(zhuǎn)錄表達，miR-378a-3p的減少則可引起鋅指蛋白Gli3和Gli2表達的增加，從而促進Hh信號蛋白的表達，加速肝纖維化的形成。

1.6 miRNA通過胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)控肝纖維化 ERK包括ERK1和ERK2，是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，參與調(diào)節(jié)各種生物效應如細胞增殖、分化、凋亡。Dai等[38]發(fā)現(xiàn)，ERK1信號通路通過促進有絲分裂和纖維化促進HSC活化，并在肝實質(zhì)上皮細胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中加速成纖維細胞的轉(zhuǎn)變；抑制ERK1信號通路可能起到抑制肝纖維化發(fā)展的作用。Ye等[39]的研究表明，miR-155可直接與TCF4 mRNA的3′-非翻譯區(qū)和血管緊張素Ⅱ受體1結(jié)合，TCF4是促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)錄因子，血管緊張素Ⅱ受體1可增強ERK1信號通路活性，TCF4和血管緊張素Ⅱ受體1可能是miR-155的靶基因，通過調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程和ERK1信號轉(zhuǎn)導途徑促進肝纖維化。Zhao等[40]研究顯示，在肝硬化患者和大鼠血清和肝組織中miR-21的含量顯著升高，miR-21可通過靶向抑制側(cè)支發(fā)芽因子同源物2的表達刺激HSC活化，以增強ERK1信號，同時還可通過下調(diào)肝細胞核因子4α的表達，觸發(fā)肝細胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，從而促進成纖維細胞的積累，影響肝纖維化進展。

1.7 miRNA通過caspase信號途徑調(diào)控肝纖維化 caspase是一類富含半胱氨酸的蛋白酶家族，通常在細胞中以無活性的酶原形式存在，其內(nèi)部特異的天冬氨酸殘基部位經(jīng)裂解加工后可引起酶原激活，并誘導HSC凋亡。Guo等[41]研究顯示，在大鼠靜止期和活化期HSC中miR-15b和miR-16的表達水平與B細胞淋巴瘤-2基因水平呈負相關(guān)，其可能通過靶向B細胞淋巴瘤-2和caspase信號轉(zhuǎn)導途徑而對HSC的凋亡起關(guān)鍵作用。

2 在肝纖維化過程中l(wèi)ncRNA的作用機制

lncRNA廣泛存在于真核細胞內(nèi)，是一種由聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的長度超過200個核苷酸的非編碼RNA，本身并不編碼蛋白質(zhì)，但其在肝臟纖維化過程中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-MALAT1不僅作為內(nèi)源競爭性RNA通過堿基互補配對與miR-101或PrimiR-101b結(jié)合，而且還能促進靶基因Rac1的表達[42]。lncRNA-MALAT1還可與組蛋白去乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)因子結(jié)合以抑制其降解，從而促進HSC的活化[42]。研究表明，漿細胞瘤變異易位1通過競爭性結(jié)合miR-152抑制膜蛋白受體1的表達，從而激活Hh和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化信號通路，從而促進HSC的活化，影響肝纖維化的形成[43]。Zhang等[44]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA生長停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5通過RNA誘導的沉默復合體負向調(diào)節(jié)miR-21，而miR-21可通過調(diào)節(jié)PTEN以及Akt通路，上調(diào)MMP-2的表達，進而參與肝纖維化。lncRNA 生長停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5還可競爭性結(jié)合miR-222，使其靶基因周期素依賴激酶抑制劑p27的表達上調(diào)，從而抑制HSC活化及肝纖維化的發(fā)生[45]。

Zhou等[46]研究發(fā)現(xiàn)，甲基化CpG結(jié)合蛋白2過表達會降低HSC中l(wèi)ncRNA H19的水平，敲除甲基化CpG結(jié)合蛋白2可降低其表達。同時，敲除lncRNA H19可增加胰島素樣生長因子1受體蛋白的表達水平，過表達則可減少。因此，lncRNA H19對肝纖維化的發(fā)展具有雙重調(diào)節(jié)作用。Bian等[47]研究表明，miR-148b模擬物的轉(zhuǎn)染降低了HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA的熒光素酶活性，明顯抑制了lncRNA HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA介導的HSC活化。敲除miR-148b后，lncRNA HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA的表達增加，表明 HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA和miR-148b是相互作用的靶點，并且雙向調(diào)控著HSC的活化。lncRNA人母系表達基因3能夠激活p53，并且活化的p53轉(zhuǎn)移至線粒體外膜與Bcl-2家族成員相互作用，使細胞色素C的釋放增加，激活caspase及p53/caspase-3信號轉(zhuǎn)導途徑以誘導HSC失活，從而抑制肝纖維化的發(fā)展[48]。有研究發(fā)現(xiàn)，被TGF-β活化的lncRNA在肝纖維化患者肝組織和血漿中的表達顯著增加，被TGF-β活化的lncRNA可與TGF-β受體Ⅱ、Smad2競爭性結(jié)合miR-425-5p以促進膠原形成及HSC活化，從而影響肝纖維化的發(fā)生[49]。lncRNA-Alu調(diào)控的p21轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(Alu-mediated p21 transcriptional reyulator,APTR)的表達在活化的HSC和肝硬化患者的血清中明顯增加，沉默APTR能夠解除HSC內(nèi)TGF-β1誘導的α-SMA表達的上調(diào)；敲除APTR能夠抑制體內(nèi)HSC的激活和膠原的累積，同時其細胞周期和細胞增殖也被抑制，而這種作用可通過沉默p21緩解，說明APTR可通過抑制p21的轉(zhuǎn)錄促進HSC的激活和增殖，影響肝纖維化的發(fā)生[50]。

3 問題與展望

除miRNA、lncRNA外，其他ncRNA如snRNA、snoRNA、siRNA等也在肝纖維化中發(fā)揮著重要作用，但由于數(shù)目眾多，并且ncRNA可作用于不同的靶基因調(diào)節(jié)肝纖維化，而相同的靶基因又受到不同ncRNA的影響,其關(guān)系錯綜復雜，目前研究尚處于初期階段。因此，篩選在肝纖維化過程中發(fā)揮重要作用的ncRNA，了解其調(diào)控機制，根據(jù)基因靶點、環(huán)節(jié),研發(fā)更為安全、高效、有針對性的藥物,將對肝纖維化及肝硬化的預防和治療產(chǎn)生深遠影響，為闡述慢性肝病的病理生理過程提供新思路，也為慢性肝病的治療提供新方向。