子宮肌瘤病因?qū)W研究現(xiàn)狀分析

趙月玲 苗振立 路建英

天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 1 科教科 2 婦科 3 產(chǎn)科 300400

作為一種女性育齡期生殖系統(tǒng)良性腫瘤，子宮肌瘤發(fā)生后易產(chǎn)生疼痛、子宮異常出血及盆腔壓迫等癥狀，明顯增加子宮切除風險，對患者生育能力及生殖健康造成影響，加重患者經(jīng)濟負擔。因此，臨床醫(yī)生治療過程中詳細了解子宮肌瘤病因?qū)χ委煼桨傅拇_定尤為重要，但目前尚未完全明確子宮肌瘤的病因。隨著對子宮肌瘤分子生物學機制研究的不斷深入，為子宮肌瘤的研究提供新的思路[1]?，F(xiàn)從子宮肌瘤發(fā)病的危險因素、遺傳學、激素等方面展開綜述。

1 子宮肌瘤的危險因素

1.1 飲食結(jié)構(gòu) 飲食結(jié)構(gòu)的差異將對子宮肌瘤的發(fā)生造成影響，大量食用綠色蔬菜和水果，尤其是柑橘類水果，可促進子宮肌瘤發(fā)生危險性顯著降低。分析其原因為水果和蔬菜中膳食纖維的含量較為豐富，而素食者體內(nèi)未被消化吸收的膳食纖維將對雌激素的重吸收發(fā)揮限制作用。同時有關(guān)研究指出，食用蜂蜜、豆?jié){是子宮肌瘤發(fā)生的危險因素[2]。因此，飲食習慣和結(jié)構(gòu)差異將對未絕經(jīng)婦女體內(nèi)雌激素的代謝造成影響，進而影響子宮肌瘤發(fā)生。

1.2 生活習慣 有關(guān)研究指出，持續(xù)酒精攝入，尤其是啤酒的攝入，以及在<35歲女性中，咖啡因的攝入(≥500mg/d)將明顯增加子宮肌瘤發(fā)生風險[3]。目前尚未完全清楚以上涉及的機制，但多認為攝入飲酒和咖啡因可通過對卵巢功能的影響，改變激素水平和代謝，進而對子宮肌瘤的發(fā)生造成影響。

1.3 精神壓力 日常生活中長時間的精神壓力將明顯升高女性雌激素和孕激素水平，增加子宮肌瘤發(fā)生風險。有關(guān)研究指出，女性受教育程度越高子宮肌瘤發(fā)生風險越高，且精神壓力是該現(xiàn)象發(fā)生的主要原因[4]。同時精神壓力增加將升高女性血壓，特別是舒張壓，進而增加子宮肌瘤發(fā)生風險。

1.4 年齡及其他 隨著年齡的增加，將造成體內(nèi)內(nèi)源性雌激素累積，還可改變自身免疫功能，或是不斷增加暴露于外源性危險因素，進而認為年齡是子宮肌瘤發(fā)生的重要危險因素。同時流產(chǎn)≥2次、宮頸炎、盆腔炎及月經(jīng)紊亂等婦科疾病將明顯增加子宮肌瘤發(fā)生風險。慢性盆腔炎可造成卵巢炎，引起雌激素分泌異常，促進子宮肌瘤生長。人工流產(chǎn)次數(shù)過多可造成子宮內(nèi)膜創(chuàng)傷，引起機體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和激素水平紊亂；同時子宮內(nèi)膜創(chuàng)傷后可增加局部表皮生長因子分泌，促進子宮肌瘤發(fā)生風險增加。

2 遺傳學與子宮肌瘤

2.1 MED12基因突變 有關(guān)研究指出，20%子宮肌瘤患者會出現(xiàn)復發(fā)性染色體異常，且有突變基因MED12在大部分平滑肌腫瘤中被檢出[5]。腫瘤的始發(fā)階段是MED12基因突變發(fā)生的常見時期，且只出現(xiàn)在女性的生殖器腫瘤，進而影響蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡，特別是Wnt信號通路，進而影響癌癥期和胚胎發(fā)育期。在MED12基因中尋找驅(qū)動突變陰性肌瘤和突變陽性肌瘤中，27對子宮肌瘤外顯子數(shù)據(jù)，15對MED12基因突變性為陽性。

2.2 DNA突變和基因多態(tài)性 經(jīng)分子生物標志和基因檢測顯示，子宮肌瘤患者中存在線粒體DNA突變，或(和)存在基因多態(tài)性，占10.4%。而線粒體DNA突變或基因多態(tài)性，將促使女性細胞退化加快，直接影響氧化磷酸化能力，增加子宮平滑肌腫瘤細胞產(chǎn)生。但還需大量研究，對子宮肌瘤患者的線粒體DNA變異進行檢測，對全線立體基因組進行篩查，對子宮肌瘤的分子生物學標志進行評估。

2.3 增殖細胞核抗原(PCNA) 相關(guān)研究顯示，正常子宮平滑肌組織、肌瘤旁平滑肌組織及子宮肌瘤組織中采用免疫組織化學方法檢測PCNA的表達發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤細胞中PCNA呈高表達狀態(tài)[6]。通過建立子宮肌瘤動物模型發(fā)現(xiàn)，在參與調(diào)節(jié)細胞凋亡、DNA修復、細胞生長增殖和分化、細胞周期等過程中p53信號通路有著重要的作用，表明子宮肌瘤發(fā)病過程中細胞內(nèi)外的信號通路有介導作用。

3 激素與子宮肌瘤的關(guān)系

3.1 雌激素 子宮肌瘤對雌激素具有較高的依賴性，且相較于周邊的肌組織，肌瘤中雌激素受體明顯較高。經(jīng)生化、臨床和藥理證實，子宮肌瘤多發(fā)生于生育期間，很少在青春期和絕經(jīng)后期發(fā)生，分析其原因為肌瘤生長中雌激素和孕激素有促進作用，且肌瘤內(nèi)雌二醇水平明顯升高，增加孕激素受體濃度。

3.2 孕激素 在基因經(jīng)典核受體的影響和控制中子宮肌瘤孕激素的行為有著生成和推動作用。線粒體孕激素受體是從人主動脈和脂肪組織互補DNA文庫中克隆到新的孕激素受體，其互補DNA是一個截短的孕激素受體，長約2 230bp，含有氨基酸314個，以npr的外顯子4起始部的內(nèi)含子3為轉(zhuǎn)錄起始部位，其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的N端是一個獨特的線粒體定位序列，含有氨基酸16個。同時此項研究發(fā)現(xiàn)孕激素介導的機制，可能對子宮肌瘤的生長造成影響。通過與鄰近子宮肌層組織相比，在子宮肌瘤組織的邊緣線粒體膜孔蛋白和線粒體孕激素受體水平升高，故因此得出：改變線粒體的活動對子宮肌瘤生長的影響是孕激素介導的機制[7]。

3.3 糖皮質(zhì)激素 有關(guān)研究指出，子宮肌瘤的病因中性激素水平將對肌瘤的生長因子造成直接影響[8]。但隨著研究不斷深入發(fā)現(xiàn)，子宮組織中糖皮質(zhì)激素受體含量較為豐富，但大部分患者均會忽略其在子宮肌瘤發(fā)展中的作用和功能。經(jīng)流式細胞儀證實，糖皮質(zhì)激素對子宮肌瘤細胞中雌激素增殖有著調(diào)節(jié)作用，可促進S期細胞明顯降低。經(jīng)全基因組基因芯片研究，通過比較糖皮質(zhì)激素和雌激素治療子宮肌瘤，對糖皮質(zhì)激素在子宮平滑肌瘤中潛在的作用進行識別，進一步發(fā)現(xiàn)在子宮肌瘤基因的表達和細胞生長中糖皮質(zhì)激素有著調(diào)節(jié)的作用，進而在子宮肌瘤的治療中有著顯著的效果[9]。

3.4 腎上腺髓質(zhì)素 子宮肌瘤中腎上腺髓質(zhì)素表達與內(nèi)皮細胞增殖和血管密度有著密切的關(guān)系，在子宮肌瘤的瘤體中內(nèi)皮細胞增生和血管生成明顯活躍，且其內(nèi)皮增生指數(shù)和微血管密度較正常子宮肌瘤高[10]。因此，可將腎上腺髓質(zhì)素作為治療良性腫瘤抗血管生成的新目標。

3.5 催乳素 子宮肌瘤患者血清催乳素水平較正常人群高，且子宮肌瘤組織局部催乳素濃度、催乳素受體及催乳素受體Mrna水平較周圍正常子宮肌組織高。催乳素可刺激子宮肌瘤細胞，促進有絲分裂性蛋白激酶的活性，造成子宮肌瘤生長。而因在子宮肌瘤組織中局部催乳素濃度較高，且有催乳素受體存在子宮肌瘤組織上，卵巢類固酮激素對其影響不顯著。目前多認為催乳素可通過局部各種因子和局部自分泌/旁分泌途徑的相互作用，促進子宮肌瘤發(fā)生、發(fā)展。

4 生長因子與子宮肌瘤的關(guān)系

4.1 胰島素樣生長因子 胰島素樣生長因子的促有絲分裂能力加強，在子宮肌瘤中其多肽及其受體呈高表達狀況，在子宮肌瘤的病因中有著重要作用。

4.2 轉(zhuǎn)化生長因子β3堿性成纖維生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子β3在子宮肌瘤的病因中有著重要作用，有助于形成細胞外間質(zhì)產(chǎn)物，促進有絲分裂，而在子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展中細胞外基質(zhì)的合成失衡和降解中有著重要作用。

4.3 表皮生長因子 子宮肌瘤有絲分裂活性達最高峰的黃體期間表皮生長因子呈高表達，可刺激平滑肌細胞DNA合成和多倍體化，在肌瘤的形成中發(fā)揮重要作用。

4.4 血管內(nèi)皮生長因子 在多種腫瘤生長過程中，血管內(nèi)皮生長因子是一種較為關(guān)鍵的血管生長多肽，且與鄰近子宮肌層比較，血管內(nèi)皮生長因子在子宮肌瘤中的表達明顯升高。但血清中血管內(nèi)皮生長因子無法準確預測子宮肌瘤具體情況[11]。

5 細胞外基質(zhì)與子宮肌瘤

5.1 1,25二羥基維生素D3在子宮肌瘤生長中1,25二羥基維生素D3有著重要的作用，可抑制體外培養(yǎng)的子宮肌瘤細胞和子宮肌層細胞，且1,25二羥基維生素D3可發(fā)揮對Bcl-2蛋白、細胞周期依賴性激酶、增殖細胞核抗原的調(diào)節(jié)作用，進而有效抑制人類子宮肌瘤細胞癌生長和子宮肌瘤細胞轉(zhuǎn)移酶的表達和活性。

5.2 膠原蛋白 腫瘤細胞過量生產(chǎn)混亂的細胞外基質(zhì)是子宮肌瘤生長的主要原因，細胞外及時異常將造成膠原蛋白亞型和蛋白多糖過度產(chǎn)生，促使促纖維化的細胞因子增加，進而破壞或降低基質(zhì)金屬蛋白。通常情況下，有較低含量的透明質(zhì)酸出現(xiàn)在正常子宮肌層和肌瘤組織中，但硫酸角質(zhì)素、肝素等硫酸化的糖胺聚糖比例較高。而后者在降解釋放細胞因子方面具有重要作用，可刺激膠原蛋白的生物合成，促進腫瘤生長[12]。

6 小結(jié)與展望

子宮肌瘤是不良飲食、生活習慣、遺傳學、激素及細胞外基質(zhì)等多種因素共同作用的結(jié)果，且通常通過對雌孕激素水平和代謝發(fā)揮作用。當然，在子宮肌瘤發(fā)生中可能還有其他機制參與其中，故還需進一步詳細了解子宮肌瘤發(fā)生的相關(guān)因素，并明確其在子宮肌瘤病因中的作用，對可靠、有效治療手段的制定有著重要的作用。