沙利度胺在腫瘤治療中的應(yīng)用及進(jìn)展

陳明明

廣西北流市人民醫(yī)院 537400

沙利度胺最早在50年代推出，剛開始主要治療妊娠引起的惡心、嘔吐，但后來因服用沙利度胺的孕婦生下以往極其罕見的海豹肢畸形兒，沙利度胺曾被迫退出國際市場(chǎng)。近年來，隨著各種臨床研究的開展，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)沙利度胺在免疫、抗炎、抗血管生成方面具有良好的療效。目前臨床上沙利度胺廣泛用于免疫風(fēng)濕性疾病、血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的治療?，F(xiàn)就沙利度胺在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用及進(jìn)展綜述如下。

1 沙利度胺在腫瘤治療中的藥理作用

1.1 鎮(zhèn)靜、止吐 沙利度胺能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、止吐，抗焦慮、抗焦躁作用。許多惡性腫瘤患者在治療過程常伴有失眠、疼痛、焦慮等負(fù)面情緒，而且在化療中常出現(xiàn)惡心、嘔吐現(xiàn)象，沙利度胺可有效緩解上述癥狀。

1.2 抑制血管生成 一些細(xì)胞因子如血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細(xì)胞因子，均是血管生成的刺激劑，它們和特異性受體結(jié)合刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。腫瘤的轉(zhuǎn)移和細(xì)胞的惡變與腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘連、血管的生成有關(guān)。沙利度胺能減少血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細(xì)胞因子的分泌從而抑制血管生成。

2 沙利度胺在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用

2.1 用于化療后惡心嘔吐 眾所周知，化療引起的延遲惡心、嘔吐是影響腫瘤患者生活質(zhì)量的首要因素，一項(xiàng)針對(duì)沙利度胺的隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(CLOG1302研究)，入組病例656例，結(jié)果顯示，沙利度胺有效預(yù)防高致吐性化療藥物所致延遲性惡心、嘔吐，并改善了癌癥患者的食欲和生活質(zhì)量[1]。曹一鑫等[2]用沙利度胺加5-HT3受體抑制劑治療常規(guī)化療引起的惡心、嘔吐對(duì)比單用5-HT3受體抑制劑的患者，在控制化療引起的惡心有效率是90% VS 50%，控制嘔吐的有效率為93.3% VS 60%，取得良好的療效。王雨等[3]選60例在上一次化療中出現(xiàn)Ⅲ度遲發(fā)性嘔吐的患者，隨機(jī)分觀察組和對(duì)照組，觀察組用沙利度胺，對(duì)照組用胃復(fù)安，化療結(jié)束后開始口服，以嘔吐程度下降1級(jí)為有效，二者有效率60% VS 30%(P值<0.05)。趙微等[4]在腫瘤化療患者中隨機(jī)選39例作為觀察組，化療同時(shí)予沙利度胺聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松治療，另外選39例作為對(duì)照組，化療同時(shí)予托烷司瓊、地塞米松治療，用藥后觀察組在惡心、嘔吐、厭食癥改善方面大大優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因厭食癥好轉(zhuǎn)，還可促使患者盡快康復(fù)。陳奕霖等[5]應(yīng)用沙利度胺治療化療引起的惡心、嘔吐，結(jié)論是比單用5-HT3受體抑制劑緩解率更高，起效更快，患者依從性更好。在2017年CSCO年會(huì)上，中國醫(yī)科大學(xué)劉云鵬做了“沙利度胺，止吐作用的重生？——治療化療相關(guān)惡心、嘔吐的療效與安全性”報(bào)告，研究共52例患者入組，結(jié)論是沙利度胺預(yù)防m(xù)FOLFOX7誘導(dǎo)的延遲性惡心、嘔吐療效顯著，耐受性較好。

2.2 癌癥所致厭食癥和惡病質(zhì) 癌癥所致厭食癥和惡病質(zhì)是一種復(fù)雜的綜合征，是晚期腫瘤患者最常見的一種并發(fā)癥，不僅對(duì)放療、化療的反應(yīng)較差，生存期縮短，而且生活質(zhì)量也受到嚴(yán)重影響。其機(jī)制可能與體內(nèi)由代謝異常、宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子、體循環(huán)中腫瘤產(chǎn)生的分解代謝因子、攝食減少等因素引起，沙利度胺可改善癌癥所致厭食癥和惡病質(zhì)。Davis 等[6]給予癌癥患者沙利度胺(睡前口服 50mg) 治療2周，無效患者增加劑量(睡前口服 100mg) 治療2周。結(jié)果顯示，沙利度胺可有效治療大多數(shù)癌癥患者的厭食癥，同時(shí)可改善睡眠質(zhì)量。張莉莉等[7]選取72例晚期惡性腫瘤患者隨機(jī)分為治療組和安慰組，安慰組予一般的對(duì)癥治療和營養(yǎng)支持，治療組在此基礎(chǔ)上給予沙利度胺 100mg/d，于晚上睡覺前服用。結(jié)果治療組的體質(zhì)量、KPS 評(píng)分、飲食改善和睡眠改善均高于安慰組(P<0.05)，血中IL-6 和 TNF-α 的水平均有所下降(P<0.05)，結(jié)論是沙利度胺能刺激晚期惡性腫瘤患者的食欲，增加體質(zhì)量，改善睡眠。趙艷等[8]將66例肺癌化療患者隨機(jī)分成對(duì)照組與觀察組，對(duì)照組在化療期間給予對(duì)癥支持等常規(guī)治療；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，口服沙利度胺片，結(jié)果：觀察組ECOG評(píng)分改善率為36.4%，食欲與體重改善率為39.4%，明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組惡心嘔吐等不良反應(yīng)為33.3%，對(duì)照組為57.6%，觀察組明顯輕于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論：肺癌化療中應(yīng)用沙利度胺生活質(zhì)量明顯改善，食欲與體質(zhì)量也明顯改善。

2.3 應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤(MM) 1999年Singhal等[9]首次用沙利度胺單藥治療難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者，結(jié)果總有效率達(dá)32%，其中完全緩解2例。其后國外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的開展驗(yàn)證了沙利度胺無論是單藥還是聯(lián)合用藥對(duì)多發(fā)性骨髓瘤均具有良好的療效。我國的王英惠等[10]采用沙利度胺與VTD方案聯(lián)合，23例初治MM患者ORR達(dá)82.6%，CR率17.4%，相比單純VAD方案組ORR55.0%，CR率5%，在ORR上二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前MM的治療由于新藥的問世取得了較大進(jìn)展，自體造血干細(xì)胞移植也可以進(jìn)一步提高療效，延長患者生存期，但新藥(來那度胺、硼替佐米)較昂貴，我國大部分的MM患者難以承受，而骨髓移植對(duì)年齡大、體質(zhì)差的患者難以耐受，同時(shí)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也較重，沙利度胺聯(lián)合化療不失為一種經(jīng)濟(jì)而優(yōu)越的方案。

2.4 應(yīng)用于實(shí)體瘤

2.4.1 原發(fā)性肝癌。國家癌癥中心發(fā)布的2018年全國最新癌癥報(bào)告顯示：原發(fā)性肝癌占我國癌癥發(fā)病率男性第三位、死亡率男性第二位，女性第三位，每年新發(fā)病例占全球55%，5年生存率僅5%左右， 大多患者就診時(shí)已失去手術(shù)的機(jī)會(huì)，晚期肝癌傳統(tǒng)的治療手段包括經(jīng)皮肝動(dòng)脈栓塞化療、放療、局部射頻消融、全身化療及以索拉非尼、阿帕替尼為代表的分子靶向治療，治療效果欠佳。在我國原發(fā)性肝癌大部分伴肝硬化背景，Peng Lv等[11]通過臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)沙利度胺能明顯改善肝硬化程度，其抗血管生成的作用，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)能抑制腫瘤生長。2012 年 Yang-Yuan Chen 等[12]發(fā)表了一項(xiàng)以沙利度胺為基礎(chǔ)的多學(xué)科治療晚期肝癌的回顧性分析。在診斷為 HCC 的53例患者中，服用沙利度胺至少 2 個(gè)月，6 例達(dá)到緩解(11.3%)，其 中，1 例(1.9%)完全緩解(CR)，5 例(9.4%)部分緩解(PR)。疾病控制率(CR+PR+SD)為 28.3%，中位生存期(OS)為 10.5個(gè)月。1年和 2 年生存率分別為 45% 和 20%。1 例完全緩解者 OS 長達(dá) 66.8 個(gè)月。16 例(30.2%)血清 AFP下降幅度超過 50%。高葉梅等[13]回顧性分析70例晚期肝癌患者的資料，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各35例，兩組患者均采用FOLFOx4方案化療，觀察組同期行沙利度胺聯(lián)合化療，1個(gè)月后確定療效，結(jié)果:觀察組患者近期緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者化療后VEGF含量均下降，觀察組患者下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以上研究均顯示沙利度胺對(duì)于肝癌有較好的療效。

2.4.2 肺癌。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的《2017中國腫瘤登記年報(bào)》顯示，肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，死亡率也占第一位。預(yù)計(jì)到2025年，我國肺癌患者將達(dá)到100萬，成為世界第一肺癌大國。吳倩等[14]將75例Ⅲb、Ⅳ期老年非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為2組，聯(lián)合治療組42例患者應(yīng)用替吉奧聯(lián)合沙利度胺治療，對(duì)照組33例患者應(yīng)用單藥替吉奧化療。結(jié)果聯(lián)合治療組有效率為64.3%，高于對(duì)照組的39.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。國內(nèi)還有多項(xiàng)研究表明利度胺聯(lián)合化療在有效率和臨床獲益率方面較單純化療均有較大的優(yōu)勢(shì)，說明對(duì)國內(nèi)患者來說，沙利度胺聯(lián)合化療可能增加有效率和臨床獲益率。

2.4.3 軟組織肉瘤。晚期軟組織肉瘤通常采用以化療為主的綜合治療，但經(jīng)二線方案化療失敗的軟組織肉瘤目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，蔡銘泉等[15]將22 例二線方案化療失敗的晚期軟組織肉瘤患者口服沙利度胺，100mg/d晚睡前頓服，1周后加量至200mg/d，維持治療至疾病進(jìn)展，同時(shí)每日口服阿司匹林75mg。每2個(gè)月評(píng)價(jià)療效、毒副反應(yīng)，結(jié)果2例(9.1%)部分緩解(PR)，4例(18.2%)病變穩(wěn)定(SD)，疾病控制率(DCR)為27.3%，中位無進(jìn)展生存期為1個(gè)月，中位總生存期為5個(gè)月，3例(13.6%) 生活質(zhì)量改善，5例(22.7%)穩(wěn)定。主要不良反應(yīng)為便秘、疲乏、嗜睡，多為1～2級(jí)，其他不良反應(yīng)少見。結(jié)論是單藥沙利度胺治療軟組織肉瘤具有一定療效，可提高部分患者的生活質(zhì)量。

2.4.4 腎癌。腎癌是泌尿系最常見的惡性腫瘤，確診時(shí)有30%～60%已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，失去根治切除機(jī)會(huì)，而且腎癌對(duì)放、化療均不敏感，既往多使用干擾素(IFN-2α)和白介素(IL-2)為主的生物治療，近年來5-FU聯(lián)合IFN-2α、IL-2的生物化療是其主要治療手段，袁志平等[16]將晚期腎癌患者61例分兩組:對(duì)照組23例行生物化療，實(shí)驗(yàn)組38例行生物化療加沙利度胺治療。所有患者均行病腎姑息切除術(shù)或腎動(dòng)脈栓塞術(shù),術(shù)后1～2周開始生物化療。生物化療方法:IL-2 200萬U/次,3次/周，皮下注射;IFN-2α 300萬U/次,3次/周，皮下注射;IL-2和IFN-2α均用42周。5-FU 500mg加入5%葡萄糖液500ml緩慢靜脈滴注(4～6h),第1～5天,21d為1個(gè)周期,共4～6周期。沙利度胺用法為400mg/d,分2次口服,服用1年或至病情進(jìn)展。結(jié)果近期療效兩組均無CR病例,對(duì)照組PR 5例,有效率(CR+PR)21.7%;實(shí)驗(yàn)組PR 18例,有效率(CR+PR)47.4%,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：生物化療加沙利度胺對(duì)晚期腎癌的治療與生物化療相比,能提高近期療效并延長疾病無進(jìn)展時(shí)間。

2.4.5 前列腺癌。Romero等[17]對(duì)39例激素治療無效、轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)，給予地塞米松(0.75rag，2次/d)+沙利度胺(100～400mg/d)治療，結(jié)果50%以上出現(xiàn)前列腺特異抗原(PSA)降低但放射檢查無進(jìn)展，14例PSA降低但有放射學(xué)或其他進(jìn)展達(dá)12周。中位無進(jìn)展生存84d，5例出現(xiàn)非致命性血栓形成，1例PSA和放射學(xué)完全有效，4例有效者耐受治療無進(jìn)展達(dá)1年以上。

3 沙利度胺的不良反應(yīng)

沙利度胺的不良反應(yīng)較多，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為致畸作用，所以懷孕、哺乳期婦女禁用。其次為周圍神經(jīng)病變，且緩解緩慢甚至是不可逆的，故應(yīng)密切監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)功能。皮疹是比較常見的不良反應(yīng)，但一般可耐受。血栓形成也是沙利度胺毒性之一，在沙利度胺與皮質(zhì)激素(如地塞米松) 合用時(shí)要警惕靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生。其他常見不良反應(yīng)有嗜睡、便秘、頭暈及中性粒細(xì)胞減少。不常見不良反應(yīng)包括低血壓、頭痛、周圍性水腫、體質(zhì)量增加、惡心、閉經(jīng)、瘙癢、情緒變化及變態(tài)反應(yīng)等。

4 小結(jié)

沙利度胺最初只能批準(zhǔn)用于麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑病和多發(fā)性骨髓瘤，但由于其抗血管生成的特點(diǎn)，隨著臨床研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在多種實(shí)體腫瘤治療過程中取得一定療效，其最初的鎮(zhèn)靜、止吐作用也用于防治放、化療后的惡心、嘔吐。此外沙利度胺可減少癌癥惡液質(zhì)患者體質(zhì)量丟失和增加無脂肪體質(zhì)量的藥物?？傊忱劝放R床應(yīng)用較為廣泛，在精準(zhǔn)治療時(shí)代，是否可以像抗血管靶向藥物一樣篩選出對(duì)沙利度胺治療更有效的人群及腫瘤亞型，值得臨床的進(jìn)一步研究。但沙利度胺的不良反應(yīng)頗多，隨著其臨床應(yīng)用的日益廣泛，用藥安全問題也逐漸引起重視。因此，在開展更多的臨床試驗(yàn)同時(shí)，也要充分了解其不良反應(yīng)，來確定最佳用藥方案。