長(zhǎng)鏈非編碼RNAs及其相關(guān)信號(hào)通路在結(jié)直腸癌中的作用

孫希珍，龍思丹，姚樹坤,※

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100029； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率極高的惡性腫瘤，在腫瘤相關(guān)性死亡中排第二位[1]。來自我國(guó)177個(gè)癌癥登記處覆蓋1.75億人口的大數(shù)據(jù)分析表明，2011年中國(guó)所有癌癥的5年患病率約為749/10萬(wàn)，其中結(jié)直腸癌的發(fā)病率約為58.3/10萬(wàn)，且城市高于農(nóng)村[2]。目前，臨床結(jié)直腸癌治療以手術(shù)切除聯(lián)合放化療為主，由于腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是結(jié)直腸癌治療失敗的主要原因[3]，故闡明結(jié)直腸癌進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制顯得尤為重要。長(zhǎng)鏈非編碼RNAs(long noncoding RNAs，lncRNAs)由于不能直接編碼蛋白質(zhì)一直被忽略，隨著研究的深入，人們意識(shí)到lncRNAs具有一定的生物學(xué)功能，可能參與了腫瘤的發(fā)生[4]。lncRNAs是指長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的重要轉(zhuǎn)錄RNA分子[5]。隨著全基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，lncRNAs的研究越來越受關(guān)注。這些lncRNAs與DNA、RNA、蛋白質(zhì)分子相互作用，作為DNA轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的必需調(diào)節(jié)劑[6]。文獻(xiàn)報(bào)道，lncRNAs參與了結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移，在上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，血管的生成、侵襲、遷移和增殖等過程中均發(fā)揮作用[7]。現(xiàn)就lncRNAs及其相關(guān)信號(hào)通路在結(jié)直腸癌中的作用予以綜述。

1 lncRNAs概述

lncRNAs是一類不具有編碼蛋白質(zhì)功能的長(zhǎng)鏈RNA，在2002年小鼠全基因組互補(bǔ)DNA文庫(kù)的大規(guī)模測(cè)序過程中首次發(fā)現(xiàn)[8]。與其他非編碼RNA[微RNA(microRNA，miRNA)、核小RNA、環(huán)狀RNA]不同，lncRNAs包含更多的核苷酸，且具有更復(fù)雜的二維三維空間結(jié)構(gòu)，因此lncRNAs除了與其他RNA(包括編碼RNA、非編碼RNA)、DNA相互作用外，還能通過改變自身的空間結(jié)構(gòu)發(fā)揮調(diào)控作用[9-10]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，人類轉(zhuǎn)錄組中至少有91 000個(gè)基因共編碼約58 000個(gè)lncRNAs，其中3 900個(gè)lncRNAs 與疾病相關(guān)基因有重疊[11]。雖然根據(jù)定義lncRNAs 因沒有編碼蛋白質(zhì)的開放閱讀框架不能編碼蛋白質(zhì)，但是非編碼轉(zhuǎn)錄組的真實(shí)維度和復(fù)雜性仍然未知，隨著轉(zhuǎn)錄組測(cè)序深度和質(zhì)量的進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)一些新的lncRNAs被發(fā)現(xiàn)能編碼一些短片段多肽的lncRNAs[12]。目前，根據(jù)lncRNAs的亞細(xì)胞定位、與相鄰或同源蛋白編碼基因的關(guān)系、與其他大分子的相互作用及其生物學(xué)功能，lncRNAs可分為不同類型。基于lncRNAs之間及其與相鄰或同源性蛋白編碼基因的關(guān)系，lncRNAs可分為發(fā)散和收斂型、內(nèi)含子型(lncRNAs從另一個(gè)基因的內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄而來)、基因間型、重疊和反義重疊型、增強(qiáng)子RNA型、miRNA宿主基因型6種[13]。雖然與編碼蛋白質(zhì)的基因相比，lncRNAs的表達(dá)量較低，但是其生物學(xué)功能十分重要[14]。

研究表明，lncRNAs參與了多種生物過程，如基因組印跡、表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、染色體構(gòu)象、細(xì)胞周期調(diào)控、干細(xì)胞分化和變構(gòu)酶活性的變化[15]。lncRNAs 能與蛋白質(zhì)、RNA、DNA相結(jié)合，形成功能復(fù)合體，在多種細(xì)胞過程中發(fā)揮重要的生物學(xué)作用[16-17]。在細(xì)胞核內(nèi)，lncRNAs可以通過與各種轉(zhuǎn)錄因子、染色質(zhì)修飾因子、異質(zhì)性胞核核糖蛋白結(jié)合調(diào)控基因的表達(dá)[18]。同時(shí)作為轉(zhuǎn)錄輔助激活因子，影響DNA甲基化或組蛋白修飾的lncRNAs，也可以在轉(zhuǎn)錄后水平通過影響信使RNA的加工、剪接、翻譯等過程調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。在細(xì)胞質(zhì)中，lncRNAs可作為內(nèi)源性miRNA參與基因的表達(dá)調(diào)控[19-20]。Zhang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAs可作為癌基因或抑癌基因在腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮作用，在膀胱癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等常見惡性腫瘤中通過上調(diào)或下調(diào)相關(guān)基因的表達(dá)發(fā)揮調(diào)控作用，故lncRNAs 有望成為新的腫瘤診療靶點(diǎn)。

2 lncRNAs與結(jié)直腸癌

lncRNAs不僅參與了結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖及腫瘤的轉(zhuǎn)移，還與結(jié)直腸癌的預(yù)后密切相關(guān)[22]。lncRNAs主要通過直接作用于編碼RNA或通過參與不同的信號(hào)通路，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)來發(fā)揮作用。結(jié)直腸癌相關(guān)lncRNA (colorectal cancer-associated lncRNA，CCAL)是結(jié)直腸癌進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)控因子。研究表明，與CCAL表達(dá)少的腫瘤患者相比，CCAL表達(dá)多的腫瘤患者總體生存期較短，對(duì)輔助化療的反應(yīng)較差[23]。CCAL通過作用于激活蛋白2α，進(jìn)一步激活Wnt /β聯(lián)蛋白(β-catenin)信號(hào)通路，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。此外，CCAL還可以通過上調(diào)多藥耐藥基因1/P-gp激活Wnt /β-catenin信號(hào)通路誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞多藥耐藥性的產(chǎn)生[23]。現(xiàn)分別介紹參與結(jié)直腸癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移的lncRNAs及相關(guān)信號(hào)通路。

2.1與結(jié)直腸癌相關(guān)的常見lncRNAs 與正常腸黏組織相比，多種lncRNAs在結(jié)直腸癌中的水平存在差異，可能參與結(jié)直腸癌的發(fā)生過程，如POU6F2-AS1、RAB6C-AS1、DDP10-AS1、HOXA11-AS、LINC00944 HE和FEZF1-AS1在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中有重要作用[24]。其中，F(xiàn)EZF1-AS1能明顯提高結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移能力[25]。隨著全基因組測(cè)的發(fā)展，越來越多的lncRNAs被證明參與了結(jié)直腸癌的發(fā)病過程，目前研究較多的有以下幾種。

2.1.1母系印跡表達(dá)基因3(maternally expressed gene 3，MEG3) MEG3位于人類染色體14q32.3處的DLK1-DIO3基因簇內(nèi)，是一個(gè)富含印跡基因的位點(diǎn)，包含10個(gè)外顯子，編碼長(zhǎng)約1.6 kb的非編碼RNA[26]。MEG3是第一個(gè)能抑制腫瘤生長(zhǎng)的lncRNA，此外還與糖尿病、組織纖維化等有關(guān)[27-28]。母系印跡表達(dá)基因的發(fā)現(xiàn)使非編碼RNA的研究，尤其是lncRNAs與腫瘤之間關(guān)系的研究成為熱點(diǎn)。如MEG3在多種類型的惡性腫瘤中存在表達(dá)異常的情況，包括胃癌、胰腺癌和前列腺癌等，相比正常組織其表達(dá)水平顯著降低甚至完全缺失[29]。

MEG3的作用機(jī)制比較復(fù)雜，有數(shù)據(jù)表明，子宮內(nèi)高血糖引起的MEG3水平升高可能是有益的，其可以減緩糖尿病、高脂血癥等代謝疾病的進(jìn)展[30]。進(jìn)一步研究證明，在所有癌癥病例中，20%的病例是由過量脂肪引起[31]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，成年猴子的適度熱量控制可將癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低50%[32]?？梢姡琈EG3可通過影響代謝抑制腫瘤的發(fā)展。另一方面MEG3通過幾個(gè)獨(dú)立的機(jī)制抑制癌癥的發(fā)生，包括上調(diào)典型的腫瘤抑制因子p53、抑制血管生成和自噬抑制等。實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中MEG3的表達(dá)量明顯低于癌旁組織及正常組織，且與組織低分化、深部腫瘤浸潤(rùn)和晚期腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[33]。p53是結(jié)直腸癌中最重要的抑癌基因，研究表明，上調(diào)MEG3可顯著誘導(dǎo)p53的表達(dá)，提高相應(yīng)蛋白質(zhì)水平，從而達(dá)到抑癌目的[34]。

有研究表明，MEG3可能通過miR-144發(fā)揮作用，MEG3和miR-144有相似的結(jié)合序列位點(diǎn)，兩者之間可以相互作用，敲除MEG3后，miR-144表達(dá)水平升高，表明MEG3可以調(diào)控miR-144的表達(dá)，從而對(duì)下游蛋白通路激活產(chǎn)生影響[35]。此外，抑制MEG3表達(dá)后，細(xì)胞增殖及細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)，MEG3及miR-144同時(shí)抑制后，增殖及遷移能力部分恢復(fù)，進(jìn)一步證明了MEG3參與了結(jié)直腸癌的增殖與轉(zhuǎn)移[35]。

2.1.2尿路上皮癌相關(guān)1(urothelial cancer associated 1, UCA1) UCA1基因與多種腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移有關(guān)，其位于第19號(hào)染色體編碼3個(gè)外顯子。UCA1于2006年首次被發(fā)現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)證實(shí)，UCA1在膀胱癌組織中的表達(dá)高于癌旁正常組織[36]。UCA1有1.4 kb、2.2 kb和2.7 kb 3種轉(zhuǎn)錄本，其中研究最廣泛的為1.4 kb轉(zhuǎn)錄本[37]。UCA1與多種致癌途徑有關(guān)，其中對(duì)腫瘤增殖轉(zhuǎn)移的影響可能是通過阻斷BRG1(brahma related gene 1)與細(xì)胞周期抑制因子p21和p27的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合發(fā)揮作用[38]。此外，UCA1通過影響Wnt6表達(dá)增強(qiáng)腫瘤對(duì)抗癌藥物的耐藥性。在結(jié)腸癌細(xì)胞系中，UCA1可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-143促進(jìn)鼠類肉瘤病毒癌基因表達(dá)，從而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖與侵襲[39]。抑制UCA1表達(dá)可使細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，細(xì)胞周期由G1期進(jìn)入S期依賴于轉(zhuǎn)錄因子E2F的激活，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶-細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物磷酸化使得E2F從復(fù)合物中釋放出來發(fā)揮作用，在這一過程中，UCA1可以促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)，并通過減少細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶-細(xì)胞周期蛋白抑制劑的表達(dá)，從而使細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶持續(xù)磷酸化，減少E2F的釋放，進(jìn)而加速細(xì)胞周期進(jìn)程[40]。

此外研究發(fā)現(xiàn)，UCA1單獨(dú)或與其他lncRNAs一起作為生物標(biāo)志物診斷結(jié)直腸癌具有較高的特異性及敏感性，故具有一定的篩查價(jià)值[41]。

2.1.3結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(colon cancer associated transcript 1，CCAT1) CCAT1位于染色體8q24上，轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度為2 628 nt，是結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展中一條重要的lncRNA[42]。CCAT1有兩種亞型，分別為短鏈的CCAT1-S和長(zhǎng)鏈的CCAT1-L，其中CCAT1-L包含2個(gè)外顯子和1個(gè)多聚腺苷酸結(jié)構(gòu)，在結(jié)直腸癌和胃腺癌中均高表達(dá)，尤其是在細(xì)胞核中，CCAT1-L由位于MYC上游增強(qiáng)子轉(zhuǎn)錄而來，為結(jié)直腸癌特異性表達(dá)的lncRNA，而CCAT1-S可在多種腫瘤的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)[43]。CCAT1在人結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)量為正常人腸黏膜的235倍，在腫瘤發(fā)生各個(gè)時(shí)期均高表達(dá)，并與結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移相關(guān)[44]。CCAT1促進(jìn)了MYC的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，從而進(jìn)一步促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。CCAT1低表達(dá)能減少M(fèi)YC啟動(dòng)子和增強(qiáng)子之間的相互作用，抑制結(jié)直腸癌的進(jìn)展[41]。CCAT1在結(jié)直腸癌中作用機(jī)制的相關(guān)研究越來越多，且臨床已有數(shù)據(jù)表明，lncRNA-CCAT1 在區(qū)分結(jié)直腸癌患者和健康個(gè)體方面準(zhǔn)確性很高[45]。

此外，CCAT1表達(dá)量的高低，在臨床診斷方面有提示作用。有研究顯示，CCAT1在結(jié)直腸癌陽(yáng)性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)患者中的表達(dá)水平高于結(jié)直腸癌陰性淋巴結(jié)及非腫瘤患者的良性淋巴結(jié)患者[46]?？梢?，CCAT1可能參與了結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程，作為診斷的生物標(biāo)志物會(huì)進(jìn)一步提高結(jié)直腸癌分期的準(zhǔn)確性，從而有利于結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療。

2.1.4HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense intergenic RNA，HOTAIR) HOX反義基因HOTAIR在第12號(hào)染色體上，位于HOXC11和HOXC12之間，全長(zhǎng)約2.2 kb，于2007年首次發(fā)現(xiàn)[47]。研究表明，HOTAIR在乳腺癌、肝癌等人類癌癥中的表達(dá)上調(diào)，可作為一種致癌基因，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲[48]。在人體中，HOTAIR 和p21的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Dukes分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、組織學(xué)類型和分化程度有關(guān)[47]。在結(jié)腸癌細(xì)胞系中，下調(diào)HOTAIR的表達(dá)可對(duì)細(xì)胞增殖、侵襲和遷移具有抑制作用，同時(shí)通過上調(diào)p21促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡[49]?？梢?，HOTAIR可能通過上調(diào)p21促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生。

2.1.5分化拮抗非編碼RNA(differentiation antagonizing non-coding RNA，DANCR) DANCR位于人染色體4q12上，在多種腫瘤中扮演了類似癌基因的角色，最早于2012年由Kretz等[50]發(fā)現(xiàn)，起初被認(rèn)為是表皮細(xì)胞去分化的關(guān)鍵，隨后的研究逐漸轉(zhuǎn)移到腫瘤相關(guān)性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，DANCR參與了結(jié)直腸癌的增殖與轉(zhuǎn)移，體外實(shí)驗(yàn)中過表達(dá)的DANCR可促進(jìn)miR-577表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲，而敲低DANCR可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移；在體內(nèi)試驗(yàn)中，DANC0R的過表達(dá)促進(jìn)了結(jié)直腸癌腫瘤生長(zhǎng)和肝轉(zhuǎn)移[51]。此外，DANCR可提高結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲能力，該作用可能與上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)有關(guān)[52]。

2.2lncRNAs與結(jié)直腸癌的耐藥性和放療敏感性 有學(xué)者通過對(duì)比結(jié)直腸癌親本株與長(zhǎng)春新堿耐藥株中l(wèi)ncRNAs的表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，lncRNAs在耐藥株中的表達(dá)譜發(fā)生明顯變化：23種lncRNAs水平顯著升高；20種lncRNAs水平顯著降低[53]。同時(shí)，lncRNA snaR在結(jié)直腸癌5-氟尿嘧啶耐藥株中的表達(dá)較少，過表達(dá)后可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶的敏感性[54]。lncRNA MEG3在接受奧沙利鉑治療無(wú)應(yīng)答的患者中表達(dá)下調(diào)，此外，接受奧沙利鉑治療的結(jié)直腸癌患者血清MEG3表達(dá)減少與化學(xué)反應(yīng)差和存活率低有關(guān)[55]。且在結(jié)腸癌細(xì)胞系中，MEG3顯著下調(diào)，增強(qiáng)了奧沙利鉑誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌細(xì)胞毒性[56]?？梢?，lncRNAs可在一定程度上提高腫瘤的化療敏感性，逆轉(zhuǎn)化療耐藥性。

2.3lncRNAs與調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移的相關(guān)信號(hào)通路

2.3.1Wnt/β-catenin信號(hào)通路 Wnt/β-catenin相關(guān)指標(biāo)的高表達(dá)是結(jié)直腸癌的特征之一，研究表明，β-catenin作為轉(zhuǎn)錄因子與T細(xì)胞因子1和淋巴增強(qiáng)子結(jié)合因子1協(xié)同作用來激活下游靶基因[57]。Wnt 配體與受體卷曲蛋白或低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白結(jié)合會(huì)導(dǎo)致β-catenin復(fù)合體的解離，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的 β-catenin聚積后會(huì)向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，并激活一系列腫瘤相關(guān)基因。研究表明，多種lncRNAs參與了Wnt/β-catenin信號(hào)通路，如CCAL[23]、CASC11[58]、CCAT2[59]、MALAT1[60]和lncRNA-p21[61]等。

2.3.2Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)信號(hào)通路 JAK和STAT是細(xì)胞因子信號(hào)傳遞中的重要分子，JAK 和 STAT除在免疫反應(yīng)中有重要作用外，在腫瘤的起始階段與進(jìn)展階段也有重要作用[62]。JAK/STAT信號(hào)通路的激活能夠抑制細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移[63]。而lncRNAs主要通過調(diào)節(jié)該信號(hào)通路中的相關(guān)蛋白來調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。其中，在磷脂酰肌醇-3-激酶/人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路中主要作用的lncRNAs有DUXAP10、RP11-708H21.4、lncRNA-422[64-66]。此外， PlncRNA-1通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶B的磷酸化來發(fā)揮促癌作用[67]。

2.3.3促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路 研究表明，大多數(shù)人類癌癥與生物分子事件Ras/MAPK信號(hào)通路的激活有關(guān)[68]。Ras/MAPK信號(hào)通路的激活能促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移和分化，在結(jié)直腸癌細(xì)胞中抑制這一信號(hào)通路能抑制腫瘤的發(fā)展[69]。lncRNA CRNDE在Ras/MAPK 信號(hào)通路的激活中有重要作用，而異質(zhì)性胞核核糖蛋白UL2作為該信號(hào)通路的關(guān)鍵因子對(duì)CRNDE的穩(wěn)定性有調(diào)節(jié)作用[70]。Wang等[71]的研究顯示，MAPK/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路的激活受lncRNA NNT-AS1(nicotinamide nucleotide transhydrogenase-antisense RNA1)的調(diào)節(jié)，且MAPK/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路的激活可以導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，加速細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移。

2.3.4p53信號(hào)通路 多種lncRNAs可通過p53信號(hào)通路影響結(jié)腸癌的發(fā)生、遷移、分化，從而間接影響患者治療方式的選擇及預(yù)后。調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子p53是人類癌癥中最常見的突變蛋白，是公認(rèn)的抑癌基因。p53通過高表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、凋亡、自噬和衰老、抑制侵襲、遷移等發(fā)揮腫瘤抑制作用[72]。lncRNAs可影響p53的激活，如 PURPL、ROR、SNHG1、ZFAS1通過抑制p53的表達(dá)而發(fā)揮促腫瘤作用[73-76]。另外，HNF1A-AS1通過下調(diào)miR-34a/沉默信息調(diào)節(jié)因子1/p53信號(hào)通路參與結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移[77]。

2.3.5核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號(hào)通路 在人體中，NF-κB的生物活性功能相對(duì)較強(qiáng)，當(dāng)細(xì)胞受到不同的因素刺激時(shí)，NF-κB將進(jìn)一步激活，且能與人體中的靶基因相互結(jié)合，對(duì)其轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)節(jié)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。同時(shí)，NF-κB能通過間接途徑抑制自身及其他類型的細(xì)胞凋亡，并能調(diào)控相關(guān)基因和蛋白，最終阻止腫瘤細(xì)胞凋亡[78]。lnc-GNAT1-1通過對(duì)RKIP-NF-κB-Snail的抑制作用發(fā)揮抗腫瘤作用，敲除lnc-GNAT1-1基因會(huì)上調(diào)NF-κB基因的表達(dá)，使腫瘤增殖能力增強(qiáng)；同時(shí)，lncRNA GAS5可通過減少NF-κB的磷酸化啟動(dòng)NF-κB信號(hào)通路[79]。

此外，lncRNAs還可以通過磷脂酰肌醇-3-激酶/人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白、Notch等信號(hào)通路影響腫瘤的增殖、凋亡或轉(zhuǎn)移[62，80]。

3 小 結(jié)

隨著基因組學(xué)的發(fā)展，高通量測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，高通量生物組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)以及高通量高內(nèi)涵數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)工具的建立，越來越多的lncRNAs被證實(shí)與結(jié)腸癌有關(guān)。 綜上可知，lncRNAs通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)的信號(hào)通路參與了結(jié)直腸癌的發(fā)病。故對(duì)于結(jié)直腸癌相關(guān)lncRNAs的研究有利于更清楚地揭示結(jié)直腸癌的發(fā)病、侵襲和轉(zhuǎn)移原理，從而為結(jié)直腸癌的治療提供重要靶點(diǎn)。且通過藥物敏感性lncRNAs 的檢測(cè)可為患者提供個(gè)性化的治療方案，加速結(jié)腸癌精準(zhǔn)治療的步伐。未來，結(jié)直腸癌中敏感性很高的lncRNAs有望成為臨床結(jié)直腸癌早期診斷的指標(biāo)。