噪聲性聾的治療研究進展

郭曉安，施 磊

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，沈陽 110001)

噪聲性聾，也稱噪聲性聽力損傷，初期表現(xiàn)為聽覺敏感度及分辨力下降、暫時性聽閾升高，遠離噪聲后可逐漸恢復(fù)，嚴重者可能出現(xiàn)進行性感音性聾，并伴有耳鳴、頭暈、失眠等全身癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。其主要發(fā)病機制為損害性噪聲會導(dǎo)致耳蝸內(nèi)細胞組織的機械性損傷[1]，如強噪聲能使內(nèi)外淋巴液形成渦流，沖擊內(nèi)耳螺旋器、基膜及蓋膜，造成毛細胞及螺旋神經(jīng)細胞壞死或凋亡、靜纖毛倒伏或缺失、前庭窗破裂、螺旋器剝離，甚至內(nèi)毛細胞和螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元細胞之間突觸的不可逆性損傷等[2]。這些機械性損傷會引發(fā)一系列代謝功能改變，如毛細胞內(nèi)氧自由基的過度表達和堆積；細胞中鈣離子濃度超載，影響線粒體的氧化磷酸化合成ATP；內(nèi)毛細胞底部Ⅰ型傳入神經(jīng)末梢過量分泌的谷氨酸被破壞；耳蝸外側(cè)壁緊密連接蛋白表達受到抑制等[3]。目前，噪聲性聾已困擾臨床廣大患者，因此探尋其有效治療方法至關(guān)重要。現(xiàn)就噪聲性聾的治療研究進展予以綜述。

1 藥物治療

1.1激素類藥物

1.1.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是一類由腎上腺皮質(zhì)中束狀帶分泌的甾體激素，其因具有免疫抑制、抗炎、抗氧化、抗休克等作用而被廣泛應(yīng)用于臨床[4]。在長期噪聲刺激下，內(nèi)耳的組織細胞會產(chǎn)生白細胞介素1β、白細胞介素6等促炎性細胞因子，而糖皮質(zhì)激素能抑制炎性細胞因子的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎效應(yīng)[5-6]；同時，糖皮質(zhì)激素能與細胞中的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，抑制炎性介質(zhì)和一氧化氮合酶的合成，從而減輕血管壁水腫，改善微循環(huán)[7-8]；此外，糖皮質(zhì)激素還可以減弱血管對縮血管物質(zhì)的敏感性、擴張痙攣血管，增加內(nèi)耳血流量[9]。噪聲可使耳蝸產(chǎn)生大量活性氧類，損傷耳蝸內(nèi)組織細胞，而糖皮質(zhì)激素可通過提高谷胱甘肽水平，清除過量的活性氧類發(fā)揮抗氧化作用[10]。

糖皮質(zhì)激素對噪聲性聾的防治作用已在動物實驗中得到證實，Chen等[11]研究發(fā)現(xiàn)，向小鼠耳蝸外淋巴灌注地塞米松后，聽性腦干反應(yīng)閾移及外毛細胞損傷程度均明顯降低，耳蝸聽神經(jīng)元損傷減輕，證實地塞米松對小鼠噪聲性聾具有保護作用。目前，糖皮質(zhì)激素在臨床的常用給藥途徑有口服、靜脈滴注、鼓室內(nèi)給藥、耳后注射等[12]。雖然口服、靜脈滴注及鼓室內(nèi)給藥均可繞過血-迷路屏障，但以鼓室內(nèi)給藥到達內(nèi)耳的濃度最高[13-14]，而通過耳后骨膜下注射給藥，由于一部分血液通過乙狀竇擴散至淋巴液及聽泡，藥物可以在乙狀竇中持續(xù)存在并保持較高濃度，所以是一種更為直接有效的給藥方式[15]。

1.1.2雌激素 雌激素及其受體廣泛存在于內(nèi)耳內(nèi)外毛細胞、血管紋細胞、螺旋神經(jīng)節(jié)細胞、前庭神經(jīng)節(jié)細胞及內(nèi)淋巴囊中，且雌激素能在內(nèi)耳發(fā)揮其清除自由基、改善微循環(huán)、保護線粒體功能等作用，從而保護聽覺系統(tǒng)[16-17]。但機體長期使用雌激素會帶來嚴重不良反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)，植物雌激素染料木素是大豆異黃酮的主要活性成分，具有類雌激素作用，既可避免雌激素的不良反應(yīng)，又對噪聲性聾有預(yù)防作用[18-19]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露后使用染料木素，豚鼠的聽性腦干反應(yīng)閾值明顯下降，毛細胞缺失減少，排列較整齊[18]。其機制可能為染料木素能通過營養(yǎng)神經(jīng)、保護內(nèi)耳琥珀酸脫氫酶活性和線粒體功能等作用防治噪聲性聾[20]。

1.2改善內(nèi)耳微循環(huán)類藥物

1.2.1銀杏葉提取物 銀杏葉提取物可有效清除活性氧自由基，減輕內(nèi)耳細胞膜的過氧化損傷，從而保護內(nèi)耳神經(jīng)細胞的代謝及代償功能[21]。此外，銀杏葉提取物還可通過拮抗血小板活化因子來抑制血小板的聚集作用，使血管張力與通透性降低，進而改善內(nèi)耳循環(huán)血量，預(yù)防微血栓的形成，減輕組織水腫[22]。動物實驗證實，銀杏葉提取物對于脈沖所致噪聲性聾大鼠具有治療作用，其可顯著改善聽功能，提高毛細胞存活率，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)[23]。

目前，銀杏葉提取物的常用給藥途徑為口服和靜脈滴注，其中靜脈給藥對治療噪聲性聾更有效，并可在一定程度上改善耳鳴癥狀[24]。若聯(lián)合星狀神經(jīng)節(jié)阻滯其治療效果更明顯，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯即使用1%利多卡因快速阻滯頸部交感神經(jīng)，從而擴張血管、增加內(nèi)耳血流，同時對機體的免疫、神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)起調(diào)節(jié)作用，有助于維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[25]。此外，噪聲性聾患者在高壓氧治療的基礎(chǔ)上，配合銀杏葉提取物及星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療效果顯著[26]。

1.2.2前列地爾 前列地爾是一種臨床常用的血管擴張劑及抑制血小板聚集劑。研究證明，前列地爾能升高血小板內(nèi)環(huán)腺苷酸水平，抑制血栓素的生成，從而有效擴張血管[27]；能促進纖溶酶原激活因子的產(chǎn)生，進而溶解血栓并預(yù)防血栓再發(fā)生[28]；能改善紅細胞的形態(tài)，使其易于通過內(nèi)耳毛細血管，降低微循環(huán)阻力[29]；能降低自由基水平，抑制過氧化反應(yīng)，保護神經(jīng)細胞[30]。目前，前列地爾注射液在突發(fā)性耳聾的治療上已廣泛應(yīng)用，而在噪聲性聾治療方面，前列地爾聯(lián)合三磷酸胞苷二鈉可為神經(jīng)細胞供能，并有效促進神經(jīng)細胞代謝，改善內(nèi)耳微循環(huán)，進而增強耳蝸毛細胞活性，對噪聲性聾療效顯著[31]。

1.2.3中藥 丹參、葛根和川芎等中草藥因具有良好的活血化瘀、改善微循環(huán)作用，已廣泛應(yīng)用于臨床。其中，丹參的有效成分為丹參酮ⅡA及丹酚酸B，通過血-迷路屏障進入到內(nèi)耳，能作為抗氧化劑清除內(nèi)耳氧自由基，避免自由基對耳蝸組織的繼發(fā)性損傷[32-34]。楊傳紅等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與服用安慰劑的對照組相比，于噪聲暴露前后口服丹參片的觀察組在噪聲暴露6 h后其高頻聽閾及暫時性閾移均明顯降低，證明丹參可降低脈沖噪聲所致的高頻暫時性閾移，這在一定程度上可能對預(yù)防急性聲損傷具有潛在意義。此外，丹參注射液聯(lián)合低分子右旋糖酐，或是聯(lián)合星狀神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)治療噪聲性聾效果更佳[36]。

葛根素是中藥葛根中的一種異黃酮類衍生物。動物實驗發(fā)現(xiàn)，葛根素可擴張內(nèi)耳血管，改善內(nèi)耳組織缺血及氧氣供應(yīng)，清除自由基，拮抗細胞毒性，同時抑制血小板聚集，促使受損血管內(nèi)皮組織功能恢復(fù)，進而治療噪聲性聾[37]。此外，臨床研究證實葛根素對噪聲性聾的防治效果優(yōu)于丹參，治療后患者癥狀有明顯改善，且鼓室注射效果更佳[38-39]。

川芎中所含的川芎嗪能通過豚鼠血-迷路屏障進入耳蝸外淋巴液，直接作用于耳蝸及聽神經(jīng)，從而發(fā)揮活血化瘀、改善內(nèi)耳微循環(huán)的作用，其可防治低壓噪聲暴露所致的豚鼠聽閾閾移[40]。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，川芎嗪聯(lián)合天宗穴注射對耳鳴有較好的效果[41]。

1.2.45型磷酸二酯酶抑制劑 5型磷酸二酯酶是超家族酶的一員，其功能主要為促進第二信使環(huán)鳥苷酸轉(zhuǎn)化為鳥苷一磷酸，而5型磷酸二酯酶抑制劑可降低5型磷酸二酯酶的活性，使細胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸增加，環(huán)鳥苷酸激活鈣通道，使血管平滑肌舒張[42]。研究發(fā)現(xiàn)，5型磷酸二酯酶對噪聲性聾具有一定程度的保護作用，其機制可能為5型磷酸二酯酶抑制劑通過增加環(huán)鳥苷酸，促進血管平滑肌舒張，增加內(nèi)耳血流量，進而保護噪聲導(dǎo)致的聽力損失[43]。

1.3營養(yǎng)神經(jīng)藥物

1.3.1神經(jīng)生長因子 神經(jīng)生長因子具有營養(yǎng)和保護中樞及外周神經(jīng)元的作用，而神經(jīng)元損傷能促使其發(fā)育、分化、生長及再生[44]。神經(jīng)生長因子在內(nèi)耳中不僅能發(fā)揮維持聽神經(jīng)活性、保護并促進其損傷后修復(fù)的作用，還能有效清除自由基，阻斷細胞凋亡路徑，從而減輕噪聲性損害[45]。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)生長因子對強噪聲暴露下豚鼠內(nèi)耳聽功能及毛細胞具有一定保護作用，能修復(fù)短時間內(nèi)缺血引起的毛細胞可逆性損傷，保護耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)[46]。此外有研究證實，穴位注射能使神經(jīng)生長因子進入內(nèi)耳外淋巴，延長作用時間，有效改善內(nèi)耳微環(huán)境和組織細胞的缺血缺氧狀態(tài)[47]。

1.3.2維生素 甲鈷胺為內(nèi)源性輔酶B12，其不僅參與了一碳單位循環(huán)過程，在同型半胱氨酸合成蛋氨酸的過程中起輔酶作用，還增加了髓鞘脂質(zhì)中的磷脂和蛋白質(zhì)合成，促進神經(jīng)細胞核酸和蛋白質(zhì)的合成，從而促進髓鞘的形成，提高神經(jīng)纖維的興奮性并修復(fù)損傷的神經(jīng)纖維[48]。目前，甲鈷胺分散片已廣泛應(yīng)用于臨床治療突發(fā)性耳聾[49]，其不僅能有效改善感音性聽力下降及耳鳴癥狀，對噪聲引起的進行性感音性聾也具有一定防治作用。

維生素B1可以在體內(nèi)形成硫胺素焦磷酸，參與糖代謝中的丙酮酸及酮戊二酸的氧化脫羧反應(yīng)，進而調(diào)控體內(nèi)糖代謝，因此其可提高神經(jīng)營養(yǎng)代謝能力，具有保護神經(jīng)系統(tǒng)的作用[50]。維生素B6在神經(jīng)系統(tǒng)中參與了多種神經(jīng)介質(zhì)(5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素等)的合成[51]；維生素E具有抗自由基氧化、抑制血小板聚集、保護生物膜等作用[52]。因此，維生素家族是治療噪聲性聾的重要輔助藥物。

1.3.3依達拉奉 依達拉奉是世界上首個被認可的神經(jīng)保護劑，其具有清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而減少細胞氧化損傷的作用。研究發(fā)現(xiàn)，依達拉奉能有效清除噪聲和耳毒性產(chǎn)生的自由基，保護耳蝸聽覺功能[53]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，給予噪聲性聾豚鼠依達拉奉3 d后，其聽性腦干反應(yīng)閾值明顯下降，耳蝸外細胞排列整齊，故認為依達拉奉能有效清除噪聲暴露后耳蝸組織產(chǎn)生的自由基，對噪聲性聽力損害有一定的防治作用[54]。

2 氣體治療

2.1高壓氧 高壓氧治療是目前噪聲性聾的常用治療方法之一，其可有效提高內(nèi)耳組織血氧含量及氧分壓，增加血氧彌散距離，糾正內(nèi)耳缺氧環(huán)境，同時促進神經(jīng)功能恢復(fù)，改善內(nèi)耳聽器功能[55]。李歡等[56]通過實驗發(fā)現(xiàn)，對噪聲暴露7 d后的豚鼠給予高壓氧，可有效減少自由基產(chǎn)生，減輕繼發(fā)代謝性損傷，從而改善聽力功能。雖然現(xiàn)在臨床普遍常規(guī)使用藥物治療，但高壓氧作為輔助治療手段，不僅能更快地恢復(fù)聽功能，還能緩解耳鳴、眩暈等伴隨癥狀，臨床應(yīng)用價值較高，效果理想且安全可靠[57]。

2.2氫氣 氫氣是已知的密度最小的氣體，其無色透明、無臭無味、具有一定的還原性。研究表明，氫氣可選擇性降低自由基誘導(dǎo)的細胞毒性，減輕氧化應(yīng)激損傷[58]。在耳科學(xué)方面，氫氣可以降低8-羥基脫氧鳥苷水平，減少氧化DNA損傷，緩解毛細胞水腫，改善毛細胞功能，進而防治噪聲性聾[59-61]。在動物實驗中，氫氣常用的給藥途徑為口服氫水、腹腔注射飽和氫氣0.9%NaCl注射液及吸入氫氣[59,61-62]。目前，還未有氫氣應(yīng)用于耳科學(xué)的相關(guān)報道，但其作為安全且可靠的新型抗氧化劑，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

3 輔助治療

3.1星狀神經(jīng)節(jié)阻滯 星狀神經(jīng)節(jié)阻滯是指局部麻醉星狀神經(jīng)節(jié)表面，使交感神經(jīng)得以放松，擴張血管，從而緩解耳蝸血管痙攣，改善內(nèi)耳血流量[63]。臨床多采用1%利多卡因阻滯星狀神經(jīng)節(jié)，注射5 min后患者出現(xiàn)霍納綜合征，即表現(xiàn)為眼瞼下垂、瞳孔縮小、面部無汗、口干等癥狀，提示阻滯成功。利多卡因不僅能阻滯相關(guān)交感神經(jīng)，還能直接起到擴張耳蝸血管的作用，且其調(diào)節(jié)離子通道和清除氧自由基的作用可使毛細胞損傷減少[64]。

3.2針灸 針灸治療能使內(nèi)耳毛細血管通透性增加，解除缺血早期引起的微血管痙攣；能激活纖溶系統(tǒng)抗血小板聚集作用，降低血液黏稠度；還能刺激聽覺神經(jīng)，干擾其異常放電，從而改善內(nèi)耳微循環(huán)及缺氧狀態(tài)，提高毛細胞敏感性，有助于聽功能的恢復(fù)[65]。馬重兵等[66]研究認為，針刺可有效改善噪聲引起的聽覺傳導(dǎo)通路損害和血液供應(yīng)，起到防治噪聲性聾、恢復(fù)聽力的作用。

4 其 他

4.1基因治療 Hath-1(human atonal homologue 1)基因即果蠅atonal基因的同源基因，其編碼的轉(zhuǎn)錄因子參與多系統(tǒng)發(fā)育的調(diào)節(jié)，也是調(diào)控內(nèi)耳毛細胞分化的關(guān)鍵基因。陳偉等[67]利用腺病毒載體將Hath-1基因?qū)朐肼曅悦@豚鼠的耳蝸內(nèi)發(fā)現(xiàn)，Hath-1基因治療組豚鼠的聽性腦干反應(yīng)閾值下降，波形分化良好，且聽功能得到明顯改善；通過電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，Hath-1基因過表達后大量內(nèi)、外毛細胞再生，其均具有正常毛細胞的形態(tài)，且能表達毛細胞的特異標(biāo)志物，證實Hath-1基因能改善聽閾及誘導(dǎo)毛細胞的再生。

4.2干細胞移植治療 間充質(zhì)干細胞是一類具有細胞替代治療潛質(zhì)的干細胞，主要來源于骨髓[68]。Choi等[69]研究發(fā)現(xiàn)，定植于內(nèi)耳的間充質(zhì)干細胞能夠修復(fù)甚至代替損傷的螺旋神經(jīng)元細胞，且對藥物性聾豚鼠的聽力水平有所改善。研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞可經(jīng)靜脈遷移并定植于耳蝸，恢復(fù)部分缺失的毛細胞及螺旋神經(jīng)節(jié)細胞，且能分化并表達它們的相關(guān)抗體，提示干細胞移植治療有助于內(nèi)耳組織的修復(fù)及再生[70]。

4.3新型納米粒內(nèi)耳傳遞治療 雖然目前治療噪聲性聾的給藥途徑，大多可通過血腦屏障到達內(nèi)耳發(fā)揮效應(yīng)。但其同時將影響周圍組織結(jié)構(gòu)，并可能導(dǎo)致不同程度的不良反應(yīng)。而與游離藥物相比，納米粒能改變藥物進入細胞的方式，其通過將一些低滲透性、易降解及生物半衰期短的藥物載入納米粒中，促進藥物在上皮屏障的轉(zhuǎn)運[71]。Kayyali等[72]的最新研究成果——新型納米粒內(nèi)耳傳遞系統(tǒng)，通過將治療噪聲性聾藥物靶向傳遞至內(nèi)耳毛細胞，已取得良好治療效果。這為治療噪聲性聾將藥物輸送進內(nèi)耳的有益嘗試及新突破，并有望成為治療內(nèi)耳疾病的新給藥模式。

5 小 結(jié)

目前，由于噪聲性聾的發(fā)病機制尚未完全明確，故對于其治療臨床多只能采用治療感音神經(jīng)性聾的經(jīng)驗療法，缺少針對性的治療手段。在治療噪聲性聾時，需根據(jù)患者的病情酌情調(diào)整用藥方案，條件允許時可聯(lián)合輔助治療手段效果更佳，包括高壓氧、星狀神經(jīng)節(jié)阻滯、中醫(yī)針灸及中藥治療等。未來，應(yīng)進一步研究噪聲性聾的發(fā)病機制，同時提升科研技術(shù)、加快新藥研發(fā)，從而為治療噪聲性聾提供更有效、安全的治療方案。