高截留量血液透析治療骨髓瘤管型腎病的研究進展

陳 彤，徐鵬程

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 a.血液內科，b.腎臟內科，天津 300052)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，約50%新診斷MM患者有不同程度的腎損害，約20%有嚴重的急性腎損傷，約10%需要透析替代治療[1]。MM合并嚴重腎損傷，與患者預后不良關系密切[2]。MM腎損傷的最主要機制是異常增生的漿細胞可以產生大量的血清游離輕鏈(serum free light chain，sFLC)，而過多的sFLC可阻塞MM患者的腎小管，誘發(fā)骨髓瘤管型腎病(myeloma cast nephropathy，MCN)[3]。高截留量血液透析(high cut-off haemodialysis，HCO-HD)是一種新興的血液凈化治療模式，近年來對其在MCN治療中的研究較多，現就HCO-HD治療MCN的研究進展予以綜述。

1 通過清除sFLC治療MCN的理論依據

MM造成的腎損害形式多樣，其中以MCN最常見，且對腎功能損害最嚴重。MCN主要由sFLC增多導致尿液中排出大量的本周蛋白所致[4]。sFLC有κ和λ兩種亞型，κ型在血清中主要以單體形式存在，分子量為22 500；而λ型在血清中多以二聚體形式存在，分子量約為45 000，由于λ型sFLC分子量更大，故理論上λ型sFLC更容易引起MCN，但實際上sFLC與MCN的關系比較復雜，臨床上有些患者sFLC水平很高，但仍未發(fā)生明顯腎損傷，而有些患者sFLC水平較低，腎損傷卻較重。將不同患者sFLC注射入大鼠建立的MCN模型發(fā)現，不同患者引起大鼠腎損傷所需要的sFLC水平存在明顯差異，可見，除sFLC水平外，sFLC本身的特性也是決定是否發(fā)生MCN的重要因素[5]。雖然sFLC的水平與腎損傷的嚴重程度不完全呈線性關系，但sFLC的有效清除與MCN患者預后的改善仍具有明確相關性。Hutchison等[6]對39例均接受以硼替佐米和沙利度胺為基礎的藥物治療的MCN患者進行回顧性分析，其中24例需要透析替代治療，部分患者還接受了血漿置換治療，比較治療第12天、第21天sFLC水平與腎功能恢復情況的關系發(fā)現，治療后sFLC水平越低，腎臟恢復情況越好，治療第12天sFLC水平減少>50%的患者腎臟恢復的可能性是sFLC減少<50%患者的7倍。García de Veas Silva等[7]對180例MM患者隨訪18～61個月(中位時間35個月)發(fā)現，sFLC水平與MM的遠期預后密切相關。Yadav等[8]納入1 595例新診斷MM患者(全部來自一項關于MM治療的大型臨床研究MRC Myeloma Ⅸ，入選MM患者不包括已接受透析的患者)，根據腎小球濾過率將所有患者分成腎功能正常組[腎小球濾過率≥60 mL/(min·1.73 m2)]、腎功能輕度至中度損傷組[腎小球濾過率為30～59 mL/(min·1.73 m2)]和腎功能嚴重損傷組[腎小球濾過率<30 mL/(min·1.73 m2)]，對sFLC水平與腎功能之間的關系進行多因素相關分析發(fā)現，高水平sFLC、女性和高齡是患者出現嚴重腎損傷的危險因素，但并未發(fā)現sFLC亞型與腎損傷的明確關系，同時還利用受試者工作特征曲線分析發(fā)現，MM患者sFLC>0.8 g/L時，極易造成腎損傷[9-10]。

2 HCO-HD清除sFLC的原理

由于sFLC分子量大，普通透析難以清除，故早期主要通過血漿置換方式進行清除。血漿置換雖可有效清除sFLC，但需要大量的血漿，因此很難常規(guī)應用。此外，由于每次血漿置換使用的血漿量有限，并不像血液透析可以在一次治療中反復進行體外循環(huán)，因此，實際上血漿置換對sFLC的清除率并不高。HCO-HD是一種使用高截留量膜透析器進行透析的血液凈化方式。高截留量膜也稱超高通量膜或大孔徑膜，主要材料有酚酞聚醚砜/聚乙烯吡咯烷酮、聚砜及三醋酸纖維素等，膜孔徑通常為8～10 nm，是傳統(tǒng)高通量透析(high flux haemodialysis，HF-HD)膜孔徑(3～6 nm)的2～3倍，是血漿分離器膜孔徑(0.2 μm)的1/20[11]。HCO-HD最初只用于清除嚴重膿毒癥患者的炎性介質，后來應用領域不斷擴大。目前，最常用的HCO-HD透析器為瑞典金寶公司的Gambro HCO 1100和Gambro HCO 2100兩種透析器，前者孔徑8 nm，膜面積1.1 m2，體外超濾系數36 mL/(mmHg·h)，后者孔徑10 nm，膜面積2.1 m2，體外超濾系數52 mL/(mmHg·h)。高截留量膜在體外實驗中所測得的分子截留量為60 000～150 000，而實際血液透析過程中的分子截留量則為50 000～60 000，故理論上能夠有效清除sFLC。HCO-HD 清除sFLC的效果在體外實驗中通過與普通透析進行比較證實，將普通透析器Toray BK-F 2.1和高截留量透析器Gambro HCO 1100分別連接到Gambro AK 90血液透析機上，并用1 L 0.9%氯化鈉溶液進行預沖，然后將含有1 000 mg κ和λ兩種亞型的總體積1 L的人血清用于透析，每次透析4 h，血清流速設定為300 mL/min，透析液流速設定為500 mL/min，跨膜壓力設定為0～10 mmHg，透析過程中通過不斷補充κ型和λ型sFLC以及0.9%氯化鈉溶液以便維持血清中sFLC的濃度不變，結果發(fā)現，Gambro HCO 1100透析器對κ型和λ型sFLC的清除率均明顯高于Toray BK-F 2.1透析器[12]。

3 HCO-HD治療MCN的臨床研究

3.1HCO-HD治療MCN的觀察性研究 體外實驗中，HCO-HD能有效地清除sFLC。不斷有學者對HCO-HD在MCN治療中的價值進行研究，Hutchison等[12]研究發(fā)現，HCO-HD清除體內sFLC的效率很高，使用Gambro HCO 1100透析器2 h內即可清除35%～70%的體內sFLC，但是由于會發(fā)生sFLC的體內重新分布，停止透析后sFLC水平會再次上升，而配合以地塞米松為基礎的藥物化療則可以防止sFLC水平反彈，在5例接受HCO-HD聯合藥物治療的MCN患者中，3例患者成功脫離透析，其中1例在6周的治療時間內共清除了1.7 kg的sFLC。Hutchison等[13]觀察HCO-HD聯合化療對19例MCN患者的療效發(fā)現，最終脫離透析的比例達73.68%，且脫離透析患者較透析依賴患者生存期更長。Hutchison等[14]對9個國家16家治療中心的67例MCN患者接受化療+強化HCO-HD治療大樣本量觀察性研究發(fā)現，HCO-HD的中位治療次數為11次，最終63%的患者成功脫離透析，并且HCO-HD治療的時機越早，患者脫離透析的概率越高。國外很多學者也對HCO-HD在MCN治療領域進行過一些探索[15-24]。以上研究表明，HCO-HD可使半數以上MCN患者成功脫離透析，但大多數研究均缺少對照組，故不能說明HCO-HD是否優(yōu)于傳統(tǒng)透析。目前，有兩項觀察性研究比較了HCO-HD和傳統(tǒng)透析在治療MCN方面的優(yōu)劣，Gerth等對59例[42例使用HCO-HD(采用Gambro HCO 1100透析器)，17例使用HF-HD]MCN患者進行回顧性分析發(fā)現，HCO-HD較HF-HD清除sFLC速度明顯更快，若達到sFLC<1 000 mg/L的水平，所需中位時間僅為14.5 d，而HF-HD需36 d，治療結束時兩組患者腎功能恢復率分別為64.3%和29.4%，差異有統(tǒng)計學意義。多因素相關分析顯示，發(fā)病時血尿酸水平和是否采用HCO-HD治療是影響腎臟預后的影響因素[25]。一項納入19例MCN患者[12例采用HCO-HD(采用Gambro HCO 1100透析器和Gambro HCO 2100透析器)，7例采用普通血液透析]的回顧性對照研究發(fā)現，HCO-HD組患者在治療第3個月、第6個月和第12個月時的腎功能恢復率均較對照組高；治療12個月時，25%的HCO-HD組患者存活，而普通透析組全部死亡，表明HCO-HD可通過改善腎功能間接提高MCN的生存率[26]。由此可見，HCO-HD治療MCN可能優(yōu)于傳統(tǒng)透析。

我國對HCO-HD治療MCN的研究開展也較早，但目前主要為小樣本量的個案報道，均提示HCO-HD能有效清除sFLC，并未與普通透析對比，且所有患者(6例)的腎功能都未獲得有效恢復，結果與上述國外報道不符，目前尚不能確定是由于病例選擇差異還是與不同國家人群的異質性有關，仍需今后進一步研究證實[27-30]。

3.2隨機對照試驗

3.2.1歐洲延長透析清除sFLC研究 HCO-HD可有效治療MCN，但其是否優(yōu)于傳統(tǒng)透析仍需隨機對照試驗的證實。歐洲延長透析清除sFLC研究將90例經腎活檢證實的MCN患者隨機分為HF-HD組和HCO-HD組，HCO-HD組采用兩個Gambro HCO 1100透析器組成的序貫透析治療，根據患者病情確定最佳透析方案，所有患者同時聯合硼替佐米、阿霉素和地塞米松化療，最多化療8次，主要終點事件為3個月時脫離透析，次要終點包括透析時長、sFLC的清除率、MM緩解率以及患者的生存率，但是研究結論并不支持之前所有的觀察性研究結果，第一次透析治療后，HCO-HD組sFLC的清除率(κ型和λ型sFLC的清除率分別為75.6%和71.2%)明顯高于HF-HD組(κ型和λ型sFLC的清除率分別為20.2%和9.1%)；治療3周后，兩組間sFLC的清除率比較差異無統(tǒng)計學意義；治療3個月時，HCO-HD組55.8%的患者和HF-HD組51.6%的患者腎功能得到恢復，差異無統(tǒng)計學意義，且HCO-HD組患者的肺感染發(fā)生率高于HF-HD組患者(27.9%比6.4%,P=0.014)；隨訪2年時Kaplan-Meier生存分析顯示，HCO-HD組58.1%患者腎功能恢復，總生存率為55.8%，而HF-HD組66%的患者腎功能恢復，總生存率為76.6%，故認為與HF-HD相比，HCO-HD并不能提高MCN患者的腎臟恢復率，且總體生存率也較低[31]。

3.2.2MCN合并腎衰竭患者的研究 關于HCO-HD對MCN治療效果的研究結論不盡相同。一項納入2011年7月至2016年6月在48家法國醫(yī)學中心治療的94例經腎活檢確診的MCN患者研究中，所有患者接受連續(xù)至少10 d以上，每次持續(xù)5 h的強化透析治療，將患者隨機分為HCO-HD治療組(46例，采用Gambro HCO 2100透析器)和傳統(tǒng)HF-HD組(48例)，所有患者同時接受硼替佐米和地塞米松化療，主要終點事件為3個月時脫離透析，次要終點為6個月和12個月時脫離透析、透析或化療相關并發(fā)癥以及患者死亡，結果發(fā)現，與HF-HD相比，HCO-HD對降低sFLC有明顯優(yōu)勢，首次透析后HCO-HD組sFLC清除率達到68%，而HF-HD組sFLC清除率只有31%；治療3個月時，HCO-HD組41.3%的患者脫離透析，HF-HD組33.3%的患者脫離透析，前者雖高于后者，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.42)；治療6個月時，HCO-HD組56.5%的患者脫離透析，HF-HD組35.4%的患者脫離透析，前者高于后者(P=0.04)；治療后12個月時，兩組分別有12例和9例患者死亡，差異無統(tǒng)計學意義，且HCO-HD組60.9%的患者脫離透析，而HF-HD組只有37.5%的患者脫離透析，前者明顯高于后者(P=0.02)；研究過程中，HCO-HD組43%的患者出現透析相關并發(fā)癥，39%出現化療相關并發(fā)癥，而HF-HD組則有39%的患者出現透析相關并發(fā)癥，37%出現化療相關并發(fā)癥，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義[32]。與歐洲延長透析清除sFLC研究相比，MCN合并腎衰竭患者的研究在主要終點事件(3個月時脫離透析)沒有得出HCO-HD更優(yōu)的預期結論，但在其他方面，HCO-HD較HF-HD更有優(yōu)勢，且未發(fā)現HCO-HD較HF-HD會引起更多的并發(fā)癥。MCN合并腎衰竭患者的透析方案實際是每日連續(xù)透析方案，較歐洲延長透析清除sFLC研究采用的透析方案強度更大，研究結果更接近預期，提示HCO-HD在MCN治療中的優(yōu)勢可能需要通過加大治療強度才能體現。另外，MCN合并腎衰竭患者的研究認為，由于根據既往的觀察性研究，對HCO-HD相比HF-HD的優(yōu)勢預判過大，研究樣本量設計較少，這可能是導致治療3個月時HCO-HD組和HF-HD組腎臟恢復率比較差異無統(tǒng)計學意義的原因，因此提出還需要更大樣本量的隨機對照試驗研究驗證[32]。

4 HCO-HD的費用和效果分析

HCO-HD單次治療費用較普通HF-HD高，但HCO-HD清除sFLC效率較高，因此治療MCN的費效比較高。Grima等[33]比較HCO-HD和普通透析治療效果后發(fā)現，單次HCO-HD的治療費用較高，接受HCO-HD治療的MCN患者脫離透析治療的預期比例為62.7%，而接受普通透析的MCN患者預期脫離透析比例只有16.48%，且前者更早獲得腎功能恢復，據估算，平均每例患者接受HCO-HD治療的總費用為24 845英鎊，而普通透析為31 345英鎊，可見HCO-HD比HF-HD更劃算。Curti等[26]的研究也得出類似結論，雖然單次HCO-HD的費用是普通透析的3倍左右，但接受HCO-HD的患者脫離透析早，且最終脫離透析患者占總患者的比率更高，兩組平均治療費用并無差別，但仍推薦使用HCO-HD治療MCN。

5 問題與展望

由于高截留量濾膜超濾系數很大，HCO-HD容易出現白蛋白丟失，這是目前制約HCO-HD應用的最大問題。研究表明，使用單一透析器HCO-HD白蛋白丟失為12～30 g/次，當應用2種或更多透析器透析時，白蛋白丟失更多[34]。因此，HCO-HD過程中一般應給予白蛋白輸注。同時，HCO-HD膜的較大孔徑增加了透析液內毒素進入血液的可能，從而增加感染的風險，因此HCO-HD治療必須使用超純透析液。有研究報道，sFLC(κ型或λ型)不僅以單體和二聚體形式存在，還均存在多聚體形式[35]。由于多聚體sFLC分子量過大，HCO-HD也無法有效清除，目前尚不能確定只是少數MCN患者還是所有MCN患者普遍存在多聚體sFLC。

隨著新型化療藥物的不斷出現，MM藥物治療效果越來越好，但MCN患者的腎功能損傷仍是治療的難點。目前，HCO-HD治療MCN的經驗性應用已有多年，其在清除sFLC方面有明顯優(yōu)勢，但在改善患者腎臟預后方面并沒有表現出預期的較傳統(tǒng)透析的巨大優(yōu)勢，有效藥物化療仍不可缺少；高效清除sFLC是HCO-HD治療有效的關鍵，更強調了每日強化透析方案的意義[36]。我國更新的MM腎損傷診治專家共識已經推薦HCO-HD作為MCN患者清除sFLC的有效治療手段[37]。目前，歐洲延長透析清除sFLC研究和MCN合并腎衰竭患者的研究結果并不一致，HCO-HD對MCN遠期預后的影響尚無準確結論，仍需進一步研究的驗證。