特發(fā)性炎性肌病自身抗體及其臨床相關(guān)性的研究進(jìn)展

張夢(mèng)陽(yáng)，王吉波

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東 青島 266000)

特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myositis，IIM)為一組由免疫介導(dǎo)的異質(zhì)性炎癥性肌病，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，IIM的一些自身抗體與其特殊臨床表型有一定相關(guān)性[1]。

IIM自身抗體包括肌炎特異性自身抗體(myositis-specific autoantibody，MSA)和肌炎相關(guān)性自身抗體兩大類。肌炎相關(guān)性自身抗體多見于IIM與其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及干燥綜合征的重疊。近年來(lái)，MSA一直是IIM領(lǐng)域的研究重點(diǎn)，目前，已發(fā)現(xiàn)的MSA包括抗氨基酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA-synthetase，ARS)抗體、抗Mi-2抗體、抗黑色素瘤分化相關(guān)蛋白5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗體、抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ(transcription intermediary factor 1-γ，TIF1-γ)抗體、抗核基質(zhì)蛋白2(nuclear matrix protein 2，NXP2)抗體、抗小泛素樣修飾物激活酶(small ubiquitin-like modifier activating enzyme，SAE)抗體、抗信號(hào)識(shí)別顆粒(signal recognition particle，SRP)抗體、抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme areductase，HMGCR)抗體和抗胞質(zhì)5′核苷酸酶1A(cytosolic 5′ nucleotidase 1A，cN1A)抗體，但每例患者個(gè)體檢測(cè)到2種以上MSA非常罕見，即每例患者僅能產(chǎn)生1種MSA，從而準(zhǔn)確定義與每個(gè)MSA相關(guān)的臨床表型[2]。因此，MSA不僅可用于鑒別IIM的不同亞型，還可更精確地探索導(dǎo)致該病的潛在環(huán)境和遺傳因素，成為理想的生物標(biāo)志物。此外，利用MSA對(duì)其靶抗原功能和定位的研究，為IIM潛在的免疫病理提供關(guān)鍵證據(jù)。MSA與特定的臨床亞型相關(guān)，有助于診斷、鑒別診斷、并發(fā)癥預(yù)測(cè)和預(yù)后判斷?，F(xiàn)對(duì)目前發(fā)現(xiàn)的MSA及其臨床相關(guān)性的研究進(jìn)展予以綜述。

1 抗ARS抗體

抗ARS抗體是IIM患者中最常見的一類特異性自身抗體。目前，共發(fā)現(xiàn)8種抗ARS抗體，其中，抗組氨酰tRNA合成酶抗體最為常見，由Nishikai和Reichlin[3]首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)其與肌炎密切相關(guān)。隨后，學(xué)者們又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)抗蘇氨酰tRNA合成酶抗體、抗丙氨酰tRNA合成酶抗體、抗異亮氨酰tRNA合成酶抗體、抗甘氨酰tRNA合成酶抗體、抗天冬氨酰tRNA合成酶抗體、抗苯丙氨酰tRNA合成酶抗體及抗酪氨酰tRNA合成酶抗體[4-10]。

抗ARS抗體陽(yáng)性者常伴有多種臨床表現(xiàn)，肌炎、肺間質(zhì)改變、關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、雷諾現(xiàn)象和“技工手”等特征稱為抗合成酶抗體綜合征(antisynthetase-syndrome，ASS)。ASS是最常見的成人肌炎亞型。抗ARS抗體作為ASS的標(biāo)志，在肌炎患者中的陽(yáng)性率為15%～30%，其中以抗組氨酰tRNA合成酶抗體最常見，在ASS患者中的陽(yáng)性率高達(dá)60%～80%，其余抗ARS抗體的陽(yáng)性率約為5%[11]。雖然ASS患者表現(xiàn)出很多共同特征，但不同抗體所對(duì)應(yīng)的臨床表現(xiàn)仍存在一定的異質(zhì)性，肌炎在抗組氨酰tRNA合成酶抗體、抗蘇氨酰tRNA合成酶抗體或抗甘氨酰tRNA合成酶抗體陽(yáng)性患者中很常見；關(guān)節(jié)炎在抗組氨酰tRNA合成酶抗體陽(yáng)性的患者中更為常見；而抗蘇氨酰tRNA合成酶抗體、抗天冬氨酰tRNA合成酶抗體、抗異亮氨酰tRNA合成酶抗體或抗丙氨酰tRNA合成酶抗體與更普遍或更嚴(yán)重的肺間質(zhì)改變相關(guān)[11-13]。

間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)主要表現(xiàn)為呼吸困難和咳嗽，是肌炎最常見的并發(fā)癥之一，是影響肌炎患者死亡的主要原因，因此對(duì)其早期識(shí)別和積極治療非常重要?？笰RS抗體是ILD最敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，ASS患者ILD的總患病率高達(dá)94.4%，其中抗丙氨酰tRNA合成酶抗體及抗甘氨酰tRNA合成酶抗體陽(yáng)性患者中ILD患病率達(dá)100%[11]?？菇M氨酰tRNA合成酶抗體陽(yáng)性患者較具有其他抗ARS抗體患者的生存率更高，這種差異可能與后者的診斷延誤有關(guān)；與抗ARS抗體陰性者相比，抗ARS抗體陽(yáng)性的肌炎相關(guān)ILD患者10年生存率顯著增高，預(yù)后更好[14-15]。

抗ARS抗體在青少年皮肌炎(juvenile dermatomyositis，JDM)中很少見，陽(yáng)性率<5%，ASS在JDM中的表現(xiàn)與成年患者相似，超過(guò)50%的患者合并有ILD，出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛及“技工手”的頻率較高[16-17]。青少年發(fā)病患者總死亡人數(shù)較少，ILD是最常見的死亡原因，而抗ARS抗體與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[17-18]。

2 抗Mi-2抗體

皮肌炎是IIM的一種常見亞型，以皮膚表現(xiàn)為主要特征，皮疹可出現(xiàn)在肌炎之前、同時(shí)或之后，皮疹與肌肉受累程度常不平行，典型皮疹包括Gottron丘疹、向陽(yáng)疹、“披肩”征和“V”型征等。Reichlin和Mattioli[19]將不同肌炎患者血清分別與小牛胸腺組織提取物發(fā)生沉淀反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)了一種抗Mi抗體，并證實(shí)其與肌炎有相關(guān)性。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，抗Mi抗體可分為抗Mi-1抗體與抗Mi-2抗體兩種亞型，其中，抗Mi-2抗體與皮肌炎密切相關(guān)，被認(rèn)為是皮肌炎的特異性血清學(xué)標(biāo)志物[20]?？筂i-2抗體與Gottron丘疹、向陽(yáng)疹、“披肩”征、“V”型征、皮膚過(guò)度角化及光過(guò)敏等特征性皮膚病變密切相關(guān)。目前認(rèn)為，抗Mi-2抗體陽(yáng)性的IIM患者比陰性者預(yù)后更好，該抗體陽(yáng)性者肌炎癥狀更輕，且較少合并ILD。一項(xiàng)對(duì)9例抗Mi-2抗體陽(yáng)性IIM患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中6例被診斷為皮肌炎，且2例合并自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[21]。有研究表明，抗Mi-2抗體陽(yáng)性(89%)患者較抗MDA5抗體陽(yáng)性(37%)患者或抗TIF1-γ抗體陽(yáng)性(44%)患者更易出現(xiàn)甲襞點(diǎn)狀出血[22]。對(duì)JDM患者的研究發(fā)現(xiàn)，抗Mi-2抗體陽(yáng)性JDM患者表現(xiàn)出“V”型征、“披肩”征和皮膚過(guò)度角化者明顯少于成年皮肌炎患者[17]?？筂i-2抗體與腫瘤的相關(guān)性尚不清楚，有研究發(fā)現(xiàn)，2例抗Mi-2抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者在皮肌炎發(fā)病前均有乳腺癌病史[23]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抗Mi-2抗體分為抗Mi-2α和抗Mi-2β抗體兩種亞型，其中，抗Mi-2α(-)抗Mi-2β(+)亞型與肌炎合并惡性腫瘤相關(guān)，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究[24]。

3 抗MDA5抗體

臨床無(wú)肌病性皮肌炎是皮肌炎的一種特殊亞型，表現(xiàn)為在沒(méi)有臨床證據(jù)證明肌肉受累的情況下出現(xiàn)特征性皮膚病變。Sato等[25]首次發(fā)現(xiàn)，合并ILD的臨床無(wú)肌病性皮肌炎患者血清中存在一種抗MDA5抗體。抗MDA5抗體與獨(dú)特的皮膚黏膜和全身表型顯著相關(guān)，包括皮膚潰爛、可觸痛的手掌丘疹、脫發(fā)、脂膜炎、關(guān)節(jié)炎等，抗MDA5抗體陽(yáng)性患者在整個(gè)疾病過(guò)程中通常沒(méi)有或極少出現(xiàn)肌肉受累[26]。

高分辨率CT成像顯示，抗MDA5抗體陽(yáng)性患者通常存在彌漫性肺泡損傷，相關(guān)病死率較高。大多數(shù)抗MDA5抗體陽(yáng)性的臨床無(wú)肌病性皮肌炎患者表現(xiàn)為快速進(jìn)展型間質(zhì)性肺炎。自身免疫性疾病中，鐵蛋白水平升高常見于巨噬細(xì)胞激活綜合征患者，有研究顯示，抗MDA5抗體陽(yáng)性的臨床無(wú)肌病性皮肌炎患者常在ILD出現(xiàn)快速進(jìn)展前表現(xiàn)出高鐵蛋白血癥，并在某些情況下，鐵蛋白水平與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)，表明巨噬細(xì)胞活化在抗MDA5抗體陽(yáng)性ILD患者的疾病進(jìn)程中發(fā)揮作用[27]。抗MDA5抗體陽(yáng)性患者皮膚潰瘍與ILD有關(guān)，可能反映了疾病的發(fā)病機(jī)制(即由潛在的系統(tǒng)性血管病變引起的內(nèi)皮損傷)[28]。因此，應(yīng)密切關(guān)注抗MDA5抗體陽(yáng)性患者的肺部表現(xiàn)及血清鐵蛋白水平，盡早識(shí)別快速進(jìn)展型間質(zhì)性肺炎，降低相關(guān)病死率。

4 抗TIF1-γ抗體

診斷肌炎后3年內(nèi)出現(xiàn)惡性腫瘤稱為腫瘤相關(guān)性肌炎，近年來(lái)逐漸發(fā)現(xiàn)肌炎患者合并惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。Targoff等[29]在皮肌炎患者中首次發(fā)現(xiàn)了一種抗155 kD蛋白的新型自身抗體，其對(duì)皮肌炎及腫瘤相關(guān)性肌炎的特異度較高，可作為該類型肌炎新的血清學(xué)標(biāo)志物，該抗體的靶抗原為TIF1-γ，故稱為抗TIF1-γ抗體。有研究表明，超過(guò)50%的抗TIF1-γ抗體陽(yáng)性成年患者將罹患相關(guān)的惡性腫瘤，與卵巢、肺和胃腸道腺癌發(fā)生有密切關(guān)系[30-31]。但并不增加40歲以下抗TIF1-γ抗體陽(yáng)性成年人患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，而40歲以上抗TIF1-γ抗體陽(yáng)性患者中有高達(dá)75%的患者已被發(fā)現(xiàn)患有惡性腫瘤[32]。

在成人患者中，相關(guān)惡性腫瘤在皮肌炎中比在IIM的其他亞型中更常見，可能與成人惡性腫瘤密切相關(guān)的抗TIF1-γ抗體或嚴(yán)重的皮膚病變有關(guān)[33]?？筎IF1-γ抗體陽(yáng)性患者皮膚廣泛受累，可表現(xiàn)為典型的向陽(yáng)疹、“披肩”征和“V”型征，一些患者表現(xiàn)出銀屑病樣皮疹、手掌角化過(guò)度及紅白斑塊(由色素減退和毛細(xì)血管擴(kuò)張所致)?？筎IF1-γ抗體在JDM患者中陽(yáng)性率高達(dá)32%，該抗體陽(yáng)性的JDM患者皮膚受累表現(xiàn)與成人類似[17]。JDM患者抗TIF1-γ抗體陽(yáng)性率明顯高于成人，但與腫瘤無(wú)明顯相關(guān)性[16]。因此，對(duì)抗TIF1-γ抗體陽(yáng)性的成年患者應(yīng)進(jìn)行腫瘤篩查，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)有無(wú)新發(fā)腫瘤，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

5 抗NXP2抗體

JDM為皮肌炎的一種特殊亞型，與成人皮肌炎相比，JDM有其獨(dú)特的臨床特征，患者多以肌炎起病，但疾病進(jìn)展多與皮膚病變相關(guān)，JDM的鈣質(zhì)沉著癥較成人皮肌炎更常見。Tansley等[16]研究發(fā)現(xiàn)，15%的JDM患者可發(fā)現(xiàn)抗NXP2抗體?？筃XP2抗體陽(yáng)性的JDM患者特征性表現(xiàn)為肌肉攣縮和肌肉功能顯著受損以及發(fā)音困難和肌酸激酶水平中度升高等[17]。研究發(fā)現(xiàn)，JDM患者抗NXP2抗體與鈣質(zhì)沉著顯著相關(guān)[34]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抗NXP2自身抗體也是成人患者發(fā)生鈣質(zhì)沉著癥的危險(xiǎn)因素，并且是成人患者ILD的保護(hù)因素[35]?？筃XP2抗體也與成人皮肌炎患者的惡性腫瘤有關(guān)[36]。Ohta等[37]報(bào)道了1例抗NXP2抗體陽(yáng)性肌炎合并非小細(xì)胞肺癌病例，在大多數(shù)成人發(fā)病人群中，抗NXP2抗體陽(yáng)性率極低，因此研究其與惡性腫瘤的相關(guān)性較為困難。與成人患者相反，兒童抗NXP2抗體陽(yáng)性與惡性腫瘤無(wú)關(guān)。綜上所述，對(duì)抗NXP2抗體陽(yáng)性患者需結(jié)合鈣質(zhì)沉著癥和惡性腫瘤的情況綜合考慮。

6 抗SAE抗體

抗SAE抗體是一種新型MSA?？筍AE抗體由英國(guó)學(xué)者在皮肌炎患者血清中首次發(fā)現(xiàn)，并發(fā)現(xiàn)其中2例患者具有相似的臨床特征，包括嚴(yán)重的皮膚病變和肺間質(zhì)病變[38]。一項(xiàng)對(duì)266例肌炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，抗SAE抗體僅在皮肌炎患者血清中存在，陽(yáng)性率為8.4%，攜帶該抗體的皮肌炎患者皮損廣泛，82%的患者可出現(xiàn)向陽(yáng)疹，82%的患者可出現(xiàn)Gottron皮疹，與同樣以皮損為主要表現(xiàn)的抗Mi-2抗體陽(yáng)性患者相比，抗SAE抗體陽(yáng)性患者甲周毛細(xì)血管擴(kuò)張顯著，大多數(shù)抗SAE抗體陽(yáng)性患者出現(xiàn)皮膚病變并發(fā)展為肌炎，并伴有吞咽困難等全身特征[39]。我國(guó)一項(xiàng)納入394例成年皮肌炎患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，抗SAE抗體陽(yáng)性率為3%，在抗SAE抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者中，75%具有明顯的彌漫性暗紅色或色素樣皮疹，且其中67%存在輕度肌無(wú)力，肌肉活檢顯示輕微的病理表現(xiàn)；與抗體陰性組相比，抗體陽(yáng)性組發(fā)生皮肌炎的平均年齡更高，并且吞咽困難更常見，抗SAE抗體的血清水平與肌炎疾病活動(dòng)度相關(guān)，且該抗體陽(yáng)性患者對(duì)治療的反應(yīng)好[40]。

7 抗SRP抗體

抗SRP抗體是一種較早發(fā)現(xiàn)的MSA。Reeves等[41]首次在多發(fā)性肌炎患者血清中檢出抗SRP抗體，之后逐漸為人們所熟知并得到廣泛研究。抗SRP抗體陽(yáng)性肌病患者臨床表現(xiàn)主要為嚴(yán)重的肢體肌無(wú)力、頸部無(wú)力、吞咽困難、呼吸困難和肌肉萎縮，肌酸激酶明顯升高，病情進(jìn)展快，對(duì)激素及免疫抑制劑治療反應(yīng)差，病死率高[42]。一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，抗SRP抗體可能與心肌受累相關(guān)，但并未得到證實(shí)[43]。與抗SRP抗體相關(guān)的肌病進(jìn)程有時(shí)與肌營(yíng)養(yǎng)不良癥類似，兩者治療方案不同，故需準(zhǔn)確區(qū)分[44]。免疫介導(dǎo)的壞死性肌病與抗SRP抗體密切相關(guān)，肌肉活檢表現(xiàn)為顯著的肌纖維壞死，極少或沒(méi)有炎性浸潤(rùn)?？筍RP抗體陽(yáng)性的青少年多發(fā)性肌炎患者的主要特征為黑人種族陽(yáng)性率高，起病時(shí)病情嚴(yán)重，呈慢性病程，主要臨床表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端無(wú)力、雷諾現(xiàn)象、心肌受累和肌酸激酶水平高[17]。

8 抗HMGCR抗體

HMGCR是膽固醇生物合成的關(guān)鍵酶，其表達(dá)在再生肌肉中被他汀類藥物上調(diào)[45]。Christopher-Stine等[46]對(duì)225例肌炎患者的肌肉活檢和血清學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)一種識(shí)別分子量200 000和100 000蛋白的新型自身抗體，且該抗體僅存在于壞死性肌病患者中，主要表現(xiàn)為近端肌無(wú)力、高肌酸激酶水平，與他汀類藥物的應(yīng)用相關(guān)，且對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)良好。隨后，通過(guò)免疫沉淀法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，分子量100 000蛋白的自身抗原即為HMGCR，但尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)分子量200 000蛋白的自身抗體[45]?？笻MGCR抗體與免疫介導(dǎo)的壞死性肌病和使用他汀類藥物有關(guān)，但只有40%～60%的該抗體陽(yáng)性患者有他汀類藥物使用史[45,47]?？笻MGCR抗體陽(yáng)性患者對(duì)治療反應(yīng)較好，但發(fā)病年齡較年輕(<50歲)的無(wú)他汀類藥物使用史患者可能對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)差[45]?？笻MGCR抗體對(duì)免疫介導(dǎo)的壞死性肌病具有特異性，大部分患者緩慢起病，表現(xiàn)為肌無(wú)力，半數(shù)患者可出現(xiàn)吞咽困難，部分患者可合并ILD，該抗體陽(yáng)性患者的平均肌酸激酶水平較陰性者高[48]。一項(xiàng)將抗HMGCR抗體陽(yáng)性患者根據(jù)發(fā)病年齡(4～52歲、53～61歲和61～84歲)分組的研究表明，發(fā)病年齡較小的患者較發(fā)病年齡較大者病情更嚴(yán)重，預(yù)后更差，且疾病特征與他汀類藥物使用史并無(wú)獨(dú)立相關(guān)[49]。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤與抗HMGCR抗體之間存在關(guān)聯(lián)，但此關(guān)聯(lián)尚未在其他研究中得到證實(shí)[50]。綜上所述，抗HMGCR抗體陽(yáng)性患者應(yīng)盡量避免使用他汀類藥物，應(yīng)給予免疫抑制治療，并監(jiān)測(cè)肌酸激酶水平。

9 抗cN1A抗體

包涵體肌炎(inclusion body myositis，IBM)是一種難治性自身免疫性肌病，與肌炎的其他亞型不同，男性較女性更常見，與特殊的肌無(wú)力表現(xiàn)相關(guān)(尤其是手指屈肌和膝伸肌)，通常發(fā)病時(shí)癥狀隱匿，未發(fā)現(xiàn)青少年發(fā)病的病例，免疫抑制治療對(duì)其無(wú)效。研究發(fā)現(xiàn)，IBM患者血清中存在一種特異性針對(duì)cN1A的自身抗體，可在33%的IBM患者血清中檢出高濃度的抗cN1A抗體，并且發(fā)現(xiàn)在其他自身免疫性疾病(如干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡)中亦可檢出該抗體，故認(rèn)為抗cN1A抗體應(yīng)被歸為肌炎相關(guān)性自身抗體而非MSA[42-43]。Greenberg[51]通過(guò)免疫印跡法及酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法分別檢測(cè)205例IBM患者(50例IBM患者及155例非IBM患者)血清抗cN1A抗體IgM、IgA和IgG亞型的研究顯示，血清抗cN1A抗體IgM、IgA和IgG對(duì)診斷IBM具有相似的靈敏度(49%～53%)和特異度(94%～96%)。有研究表明，抗cN1A抗體的存在與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，獨(dú)立于年齡、性別以及合并癥等因素[52]。故對(duì)于抗cN1A抗體陽(yáng)性的肌炎患者，不應(yīng)進(jìn)行免疫抑制治療，需積極對(duì)癥處理并尋找更有效的治療方案。

10 小 結(jié)

大多數(shù)IIM患者可以發(fā)現(xiàn)MSA或肌炎相關(guān)性自身抗體，除已知的MSA外，可能還有更多的自身抗體有待進(jìn)一步研究。MSA在IIM的診斷、鑒別診斷、病情分析、治療方案選擇、預(yù)后及并發(fā)癥評(píng)估中發(fā)揮重要作用。但各項(xiàng)自身抗體的陽(yáng)性率、對(duì)不同亞型IIM的靈敏度和特異度及其與不同臨床特征和不同并發(fā)癥的相關(guān)性尚不十分明確，并且多種MSA和肌炎相關(guān)性自身抗體的檢測(cè)尚未廣泛應(yīng)用于臨床。對(duì)臨床疑似IIM患者應(yīng)進(jìn)行肌炎抗體檢測(cè)，進(jìn)一步研究抗體與臨床的相關(guān)性，以更好地診斷和治療疾病。