非藥物療法對(duì)化療所致的周圍神經(jīng)病變防治的研究進(jìn)展

周張杰，李 蕓，曹晟成，潘平生，莊紅文，付淑娟，吳婷婷，夏曉婷，鐘 薏※

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，上海 200082； 2.上海市松江區(qū)方塔中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，上海 201699)

腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，化療是腫瘤內(nèi)科的一種重要的治療手段，但仍舊存在許多的不良反應(yīng)，而化療所致的周圍神經(jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是化療所造成的常見不良反應(yīng)之一。常見的引起CIPN的藥物有微管蛋白抑制劑(紫杉類、長(zhǎng)春堿類等)、鉑類(順鉑、奧沙利鉑等)、氟尿嘧啶類、烷化劑等，且嚴(yán)重程度與化療藥物劑量呈正相關(guān)，因此嚴(yán)重影響化療藥物的使用，其中紫杉醇類和鉑類化療藥物的毒性最高[1]。CIPN的發(fā)生不僅大大降低了患者的生活質(zhì)量，而且限制了化療的正常使用，部分患者甚至因不耐受而提早結(jié)束化療[2]。CIPN的癥狀在早期會(huì)出現(xiàn)感覺障礙，逐漸出現(xiàn)短襪套型感覺障礙，晚期則會(huì)累及軀干，出現(xiàn)觸覺、壓覺等知覺消失等[3]。在化療期間，患者的CIPN會(huì)持續(xù)存在，出現(xiàn)刺痛、麻木等情況，即使化療停止治療數(shù)周或者數(shù)月，患者的癥狀仍會(huì)繼續(xù)存在，該種現(xiàn)象被稱為“滑行現(xiàn)象”[4]?！盎鞋F(xiàn)象”的出現(xiàn)嚴(yán)重影響化療的進(jìn)程，使患者對(duì)化療出現(xiàn)不良情緒。有研究顯示，CIPN的患者生活狀態(tài)更差，更容易出現(xiàn)殘疾和跌倒，故有必要在早期就對(duì)CIPN進(jìn)行評(píng)估[5]。CIPN的出現(xiàn)使患者的化療劑量減少、化療周期縮短甚至出現(xiàn)停藥的情況，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，患者的生存率降低?，F(xiàn)就非藥物療法對(duì)于CIPN防治的研究進(jìn)展予以綜述。

1 運(yùn)動(dòng)療法

運(yùn)動(dòng)對(duì)于組織中的血液代謝循環(huán)有積極作用，而神經(jīng)需要的修復(fù)和再生離不開血液的供應(yīng)，神經(jīng)發(fā)生病理改變時(shí)，會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能的損傷，運(yùn)動(dòng)性功能的恢復(fù)有助于神經(jīng)病理性改變的恢復(fù)[6]。運(yùn)動(dòng)行為是一系列的生理?xiàng)l件反射的綜合表現(xiàn)，當(dāng)運(yùn)動(dòng)的難度和強(qiáng)度增大時(shí)，需要形成更復(fù)雜和更多的條件反射，使得神經(jīng)系統(tǒng)的靈活性、反應(yīng)性和興奮性都得到大幅度的提高，進(jìn)而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)。運(yùn)動(dòng)療法通過改善神經(jīng)中氧氣和血液的供應(yīng)，使組織的代謝加快，加速受損傷神經(jīng)的修復(fù)，進(jìn)而改善神經(jīng)的功能情況，且運(yùn)動(dòng)能提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，緩解神經(jīng)麻木、感覺異常和刺痛[7-8]。運(yùn)動(dòng)還能夠提高踝關(guān)節(jié)附近的肌肉力量，提高其協(xié)調(diào)性及平衡能力，預(yù)防跌倒等情況的發(fā)生[9]。

對(duì)接受紫杉醇、鉑類或長(zhǎng)春新堿化療的癌癥患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，通過逐漸增加步數(shù)和中等強(qiáng)度的抵抗運(yùn)動(dòng)治療后，患者手腳的冷熱癥狀、麻木和刺痛顯著減輕[10]。對(duì)CIPN患者進(jìn)行下肢閉合運(yùn)動(dòng)，方法為先進(jìn)行兩足腳趾抬高和腳跟抬高，隨后進(jìn)行兩足重復(fù)內(nèi)翻和外翻，治療后平衡量表顯示患者平衡功能顯著改善[11-12]；另外，通過開展穿戴式傳感器進(jìn)行訓(xùn)練，也可以達(dá)到相似的作用[13]。運(yùn)動(dòng)療法多采用循序漸進(jìn)的方式，主要集中于腿部的訓(xùn)練，每天的訓(xùn)練適宜時(shí)間60 min左右，治療周期為4～6周，對(duì)CIPN患者的平衡功能具有顯著的治療作用，還能夠減輕手腳的冷熱癥狀、麻木和刺痛，增強(qiáng)患者的肌肉力量。由此可見，對(duì)于CIPN患者來說，可通過有氧運(yùn)動(dòng)進(jìn)行治療，在有條件的情況還能進(jìn)行一定的抗阻力運(yùn)動(dòng)。但需要注意的是，要通過嚴(yán)格控制運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，綜合控制運(yùn)動(dòng)的安全性、有效性來調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)量，常用的方法包括：①感覺控制法：即患者經(jīng)治療所導(dǎo)致的局部疲勞是否能在24 h內(nèi)消失；②心率控制法：需達(dá)到最大心率的70%～85%為優(yōu)；③最大吸氧量百分?jǐn)?shù)控制法：運(yùn)動(dòng)需達(dá)到60%～70%的最大吸氧量[14]。尤其值得注意的是，運(yùn)動(dòng)療法治療時(shí)，運(yùn)動(dòng)的時(shí)間和強(qiáng)度不宜過大，以防止肌肉出現(xiàn)過度疲勞。

2 按摩療法

人的機(jī)體是一個(gè)有機(jī)的整體，足底部是一個(gè)人身體完整的縮影投射，人體中每個(gè)組織器官在足底部都有相應(yīng)的反射區(qū)域，按摩足底神經(jīng)損傷對(duì)應(yīng)部位，可激活相關(guān)腦皮質(zhì)感覺和運(yùn)動(dòng)相應(yīng)區(qū)域，并能夠加強(qiáng)腦皮質(zhì)各功能區(qū)之間的代償和協(xié)調(diào)作用，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)的修復(fù)和生長(zhǎng)，加快神經(jīng)的傳遞[15]，治療感覺障礙和麻木狀態(tài)。除此之外，足部在血液循環(huán)過程中的作用等同于第二心臟[16]，足部按摩能夠改善全身的血液運(yùn)行狀況和組織器官的新陳代謝狀態(tài)[17]。足底部的血管末梢循環(huán)豐富，刺激相應(yīng)足底部的反射區(qū)還能使血管擴(kuò)張，局部的溫度增高，進(jìn)而全身血液流動(dòng)增快，改善組織缺血的狀態(tài)，使神經(jīng)得到充分的營(yíng)養(yǎng)支持。在按摩足底部的同時(shí)還能使肌肉放松，使肌肉疲勞得到消除，提高疼痛閾值，減輕CIPN所引起的疼痛感，提高機(jī)體自身的舒適感。

對(duì)Ⅱ～Ⅳ級(jí)CIPN患者進(jìn)行足底上的頸椎和大腦區(qū)域的按摩，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，按摩對(duì)運(yùn)動(dòng)功能沒有顯著作用，但卻能夠顯著改善患者對(duì)冷熱的感覺功能[18]。而進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖阍?，則能使患者生活質(zhì)量顯著提高[19]。按摩療法常規(guī)治療6～8周后，對(duì)于手腳冷熱癥狀的改善具有一定的治療作用。但治療時(shí)需要注意：①力度需要合適，以患者自身能夠承受作為標(biāo)準(zhǔn)；②嚴(yán)格掌握按摩治療的禁忌證；③患者和按摩者均需使用合適的體位進(jìn)行操作；④按壓時(shí)需密切關(guān)注患者的脈搏和呼吸的變化情況[20]。按摩療法的效果與施術(shù)者的掌握程度密切相關(guān)，要求手法嫻熟、輕重適宜，對(duì)于癥狀較為嚴(yán)重的患者，按摩手法要求較高，且需要適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間[21]。

3 針灸療法

相關(guān)研究表明，針灸可以調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉中的離子濃度，進(jìn)而提高受損神經(jīng)細(xì)胞的抗氧化和能量代謝的能力，減少自由基對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡作用，改善周圍神經(jīng)的組織代謝和微循環(huán)情況，進(jìn)而使受損的神經(jīng)修復(fù)[22]，改善麻木和感覺異常。而針灸治療疼痛的作用可能是通過調(diào)節(jié)體液釋放內(nèi)源性阿片肽[23-24]實(shí)現(xiàn)的。針灸能夠增加腎上腺素的傳遞、激活血清素系統(tǒng)以及提高脊髓/中樞中的γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的水平，進(jìn)而降低神經(jīng)的敏感性[25-27]。針灸的鎮(zhèn)痛效果已得到世界公認(rèn)，在西方已成為常規(guī)治療疼痛的補(bǔ)充和替代療法，特別是對(duì)于炎癥相關(guān)疼痛療效最為顯著[28]。針灸作為補(bǔ)充替代療法，治療周圍神經(jīng)病變的療效和安全性獲得了廣泛的認(rèn)可，2007年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)制定的肺癌循證醫(yī)學(xué)指南中，明確將針灸列為治療癌痛和周圍神經(jīng)病變的一種補(bǔ)充替代療法[29]。

有研究發(fā)現(xiàn)，下肢CIPN患者針刺后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯加快，癥狀也有顯著改善[26]。對(duì)CIPN的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行針刺后，疼痛顯著減輕，神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著改善[30]。通過對(duì)美國(guó)執(zhí)照針灸師進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，80%醫(yī)師認(rèn)為氣滯血瘀是CIPN最常見的證型，其他常見證型為氣血兩虛、腎氣虛和腎陰虛，根據(jù)辨證施針，這些醫(yī)師最常用的穴位主要在手上和腳上(八風(fēng)、八邪、天府、合谷穴)，而其他部位的常見穴位為足三里、三陰交、曲池、外關(guān)、陽(yáng)陵泉、太溪、血海、解溪、列缺[31]。另一項(xiàng)結(jié)果則顯示，電針的療效可能優(yōu)于針刺[32]。氣血瘀滯是CIPN最常見的證型，針灸治療時(shí)常采用補(bǔ)氣、活血、化瘀等治療方式，常采用八風(fēng)、足三里、三陰交、太沖、合谷等穴位進(jìn)行治療，治療后患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著改善，對(duì)疼痛也有一定的治療作用，適合進(jìn)行預(yù)防性治療[33]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，針刺對(duì)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的治療效果優(yōu)于感覺神經(jīng)，對(duì)上肢功能的治療效果優(yōu)于下肢功能[34]。針灸療法對(duì)輕中度CIPN治療效果較好，但對(duì)重度CIPN患者效果一般[33]。另一研究顯示，針灸可以顯著縮短CIPN所需的自愈時(shí)間[35]。針灸療法的價(jià)格相對(duì)低廉，并且操作簡(jiǎn)便，未見明顯的不良反應(yīng)，不會(huì)影響體內(nèi)肝、腎和胃腸道等的正常運(yùn)作，但在化療同時(shí)針灸如何進(jìn)行科學(xué)的干預(yù)，需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究，使CIPN發(fā)揮更大的作用。

4 物理療法

物理療法內(nèi)容較為龐雜，相關(guān)研究表明，物理療法可能是通過擴(kuò)張血管，改善周圍組織、神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)和血液微循環(huán)代謝，修復(fù)神經(jīng)功能的損傷，進(jìn)而達(dá)到消炎散腫的目的[36-37]。

對(duì)CIPN的癌癥患兒進(jìn)行非侵入性皮膚電刺激療法，該方法將類似于心電圖凝膠墊的電極置于疼痛部位上方，使用電流進(jìn)行刺激，該種療法能完全緩解或顯著降低CIPN引起的疼痛，改善患兒生活質(zhì)量，且療效較為持久，無明顯不良反應(yīng)[38]。另有相似的研究發(fā)現(xiàn)，患者的疼痛評(píng)分、刺痛、麻木感均顯著降低[39-40]。肢體低溫也能降低CIPN的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，低溫能夠限制神經(jīng)毒性藥物向周圍神經(jīng)釋放，研究顯示，22 ℃時(shí)患者的耐受性最好，且無明顯不良反應(yīng)[41]。而分別使用高功率長(zhǎng)波熱療和低功率長(zhǎng)波熱療對(duì)慢性CIPN患者進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低頻率組疼痛顯著減輕，兩組平衡能力均顯著增強(qiáng)[42]。

使用物理療法對(duì)患者的疼痛情況具有較為顯著的改善作用，對(duì)平衡能力也有一定的治療作用，其中非侵入性皮膚電刺激療法的應(yīng)用最多，療效也更為可靠。非侵入性皮膚電刺激療法是在針灸療法基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種技術(shù)，可有效緩解疼痛，優(yōu)點(diǎn)為損傷性小、無感染風(fēng)險(xiǎn)、避免針刺的恐懼感、更能讓患者接受[43]。

5 情志療法

焦慮相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)研究顯示，焦慮的產(chǎn)生和許多傳導(dǎo)通路及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放密切相關(guān)，其中包括谷氨酸、腺苷、γ-氨基丁酸、內(nèi)源性苯二氮、大麻、單胺類以及眾多的神經(jīng)肽、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、細(xì)胞因子等，并且焦慮和疼痛所激活的腦內(nèi)回路是有部分重疊的[44]。焦慮會(huì)使疼痛的感覺放大，其具體機(jī)制尚未明了，其可能的機(jī)制為交感神經(jīng)系統(tǒng)。焦慮狀態(tài)的出現(xiàn)會(huì)覺醒交感神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)功能，被刺激的交感神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)降低疼痛的閾值以及增強(qiáng)傷害性感受器的自發(fā)活動(dòng)程度[45]。

一項(xiàng)針對(duì)接受新輔助化療的乳腺癌婦女(60例)的前瞻性研究，在化療前使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)估睡眠質(zhì)量，用焦慮抑郁量表評(píng)估心理健康程度，Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，治療前焦慮與CIPN的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[46]。因此，對(duì)化療前患者要進(jìn)行心理疏導(dǎo)，避免焦慮和抑郁情況的發(fā)生。由于焦慮會(huì)不可避免地影響疼痛感受，所以心理治療的目的是教會(huì)患者如何去處理心理上和生理上的癥狀，并且使患者了解何種技巧能讓癥狀減輕。重要的干預(yù)方法包括：使肌肉得到松弛、控制自身呼吸頻率深度、轉(zhuǎn)移患者對(duì)疾病的注意力、對(duì)疾病情況進(jìn)行重新評(píng)估、對(duì)患者進(jìn)行催眠等等。

6 飲食療法

美國(guó)國(guó)立癌癥研究所研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素的患者發(fā)生CIPN的風(fēng)險(xiǎn)更低，且癥狀更輕[47]，該結(jié)果提示，在化療期間可能應(yīng)該增加維生素的攝入量，預(yù)防CIPN的發(fā)生。另有研究表明，食物中的維生素D、鈣和鎂的攝入量是預(yù)防CIPN的關(guān)鍵因素[48-49]，而低蔬菜水果攝入量的患者更容易導(dǎo)致CIPN，在化療期間應(yīng)增加蔬菜水果、維生素D、鈣和鎂的攝入，避免CIPN的發(fā)生[50]。

鈣離子和鎂離子是草酸鹽的螯合劑，可以有效避免或減輕化療藥物對(duì)神經(jīng)膜通道的影響。鎂離子可以抑制神經(jīng)纖維的應(yīng)激性反應(yīng)，降低神經(jīng)系統(tǒng)中突觸的作用，這對(duì)于鎂離子依賴型ATP酶的功能具有較好的恢復(fù)作用，并且有助于鈉泵的正常運(yùn)轉(zhuǎn)；鈣離子則能通過改變電壓依賴型鈉離子通道的特性，進(jìn)而增加細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，影響細(xì)胞膜超級(jí)化，促使鈉離子的通道關(guān)閉，進(jìn)而降低周圍神經(jīng)的興奮程度，起到降低CIPN發(fā)生率的作用[51]。

7 綜合治療

對(duì)患有CIPN的乳腺癌患者進(jìn)行針灸聯(lián)合足部按摩，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這兩種治療方法聯(lián)合使用能顯著改善患者的溫度覺和身體協(xié)調(diào)性[52]。對(duì)58例腫瘤化療后周圍神經(jīng)炎患者進(jìn)行針刺配合穴位注射治療，10 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后有效率達(dá)到86.21%[53]。臨床上常用針灸聯(lián)合按摩進(jìn)行治療，往往能起到較好的治療效果，其機(jī)制可能是由于促進(jìn)患者血液循環(huán)，修復(fù)受損神經(jīng)以及降低疼痛閾值等。對(duì)于CIPN的患者綜合各種治療方式進(jìn)行治療，效果可能優(yōu)于單一治療方式，但各療法之間該如何進(jìn)行聯(lián)合使用，需要進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行探索，以取得更好的臨床治療效果。

8 小 結(jié)

臨床醫(yī)師和研究人員都認(rèn)為CIPN的機(jī)制很復(fù)雜，因?yàn)椴煌熕鶎?dǎo)致的CIPN的機(jī)制是不同的，且常規(guī)藥物的治療效果不佳。因此，對(duì)于CIPN的治療來說，應(yīng)該預(yù)防其發(fā)生，而不是單純地進(jìn)行治療，這樣對(duì)CIPN的治療效果可能更好。非藥物療法大多通過改善神經(jīng)周圍的微循環(huán)和營(yíng)養(yǎng)代謝進(jìn)而修復(fù)受損神經(jīng)元細(xì)胞，但目前的非藥物療法尚處于研究階段，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，需要更多的病例研究和多中心開展合作。而每種療法的使用強(qiáng)度和頻率以及各療法之間如何聯(lián)合使用還需要更多的探索，以取得更加滿意的療效。