晚期黑色素瘤的免疫治療進(jìn)展

趙華新，邵曉雁,4※，郭獻(xiàn)靈，許 青

(1.上海皮膚病醫(yī)院腫瘤科，上海 200443； 2.同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腫瘤科，上海 200072；3.同濟(jì)大學(xué)癌癥中心，上海 200072； 4.徐州市中心醫(yī)院腫瘤科，江蘇 徐州 221009)

惡性黑色素瘤是由異常黑色素瘤細(xì)胞過(guò)度增生引起的高度惡性腫瘤，黑色素細(xì)胞是神經(jīng)嵴起源的色素生成細(xì)胞，主要位于基底表皮、毛囊和眼結(jié)構(gòu)中，它們也存在于神經(jīng)系統(tǒng)和黏膜中[1]。惡性黑色素瘤易早期發(fā)生淋巴和血道轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。皮膚惡性黑色素瘤是全球最常見(jiàn)的皮膚惡性腫瘤，好發(fā)于中青年女性，但55歲以上的男性發(fā)病率逐年升高[2]。我國(guó)黑色素瘤以肢端和黏膜亞型為主[3]，患者對(duì)治療的反應(yīng)及預(yù)后均較差。黑色素瘤的常規(guī)治療方法包括手術(shù)、化療和放療等，但療效欠佳，患者耐受性差，不能顯著改善患者預(yù)后。因此，需要為黑色素瘤患者尋找更多的治療方法。隨著人們對(duì)腫瘤微環(huán)境的了解，免疫療法給晚期黑色素瘤的治療帶來(lái)了更多的機(jī)會(huì)。近期，免疫療法在黑色素瘤治療中取得了較多進(jìn)步，包括細(xì)胞因子、疫苗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、溶瘤病毒等藥物的使用。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物療效維持時(shí)間長(zhǎng)、耐受性較好，免疫聯(lián)合治療進(jìn)一步提高了療效。疫苗和溶瘤病毒治療為患者提供了新的治療策略。而細(xì)胞因子(包括干擾素和白細(xì)胞介素)在2019V2版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)皮膚惡性黑色素瘤指南中，對(duì)于晚期患者已不再推薦使用[4]?，F(xiàn)就晚期黑色素瘤的免疫治療進(jìn)展予以綜述。

1 細(xì)胞因子

1.1干擾素 干擾素是一種抗黑色素瘤細(xì)胞因子，其作用機(jī)制包括直接抗增殖作用、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性、上調(diào)腫瘤抗原和(或)人類白細(xì)胞抗原Ⅰ類和Ⅱ類產(chǎn)生免疫介導(dǎo)作用；此外，干擾素還抑制致癌基因，誘導(dǎo)腫瘤抑癌基因表達(dá)，同時(shí)具有抗血管生成的作用[5]。經(jīng)外科手術(shù)治療后的晚期黑色素瘤患者，大多數(shù)應(yīng)用傳統(tǒng)化療方案無(wú)效。1995年，美國(guó)食品藥品管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)已批準(zhǔn)高劑量的干擾素作為高危黑色素瘤輔助治療藥物[6]。在2019V2版NCCN皮膚惡性黑色素瘤指南中，對(duì)于晚期惡性黑色素瘤患者，干擾素已不再推薦使用[4]。

1.1.1高劑量的干擾素 高劑量干擾素的用法：靜脈滴注，20 MU/(m2·d)，每周5 d，連續(xù)4周，隨后中等劑量干擾素皮下注射維持治療，10 MU/(m2·d)，每周3 d，連續(xù)48周；該方案已在5個(gè)大的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)中被評(píng)估，試驗(yàn)對(duì)象為術(shù)后有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，試驗(yàn)結(jié)果各不相同；試驗(yàn)ECOG1684表明，應(yīng)用高劑量干擾素，無(wú)復(fù)發(fā)生存期(relapse-free survival，RFS)與總生存期(overall survival，OS)均有獲益，但樣本量小且毒性較大；試驗(yàn)ECOG1690表明，干擾素的RFS獲益有劑量依賴性，高劑量干擾素可以顯著改善RFS，而OS無(wú)顯著獲益[7]。盡管如此，高劑量干擾素至少在早期的時(shí)間點(diǎn)可以顯著改善RFS，并且有時(shí)改善OS。然而，這些效果隨著時(shí)間的推移而逐漸減弱。單一前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，應(yīng)用高劑量干擾素治療，無(wú)病生存期和OS均無(wú)獲益[8]。高劑量干擾素最常見(jiàn)的為3級(jí)和4級(jí)藥物不良事件，主要包括疲勞、血細(xì)胞減少、肝酶升高、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等[7-9]。高劑量干擾素存在較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，且患者依從性較差，但仍是治療晚期黑色素瘤的一種方法[10]。

1.1.2聚乙二醇干擾素 2011年FDA批準(zhǔn)聚乙二醇干擾素作為Ⅲ期術(shù)后黑色素瘤患者的輔助治療方案，其基本原理是降低皮下注射后的吸收速率，降低腎臟和細(xì)胞清除率，延長(zhǎng)半衰期[11]。EORTC18991Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)比較了1 256例使用聚乙二醇干擾素α-2b 的Ⅲ期術(shù)后黑色素瘤患者，聚乙二醇干擾素提高了患者RFS，但OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.78)；亞組分析顯示，有淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移且局限于1個(gè)淋巴結(jié)或原發(fā)灶有潰瘍性的患者更有可能從聚乙二醇干擾素治療中獲益，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疲勞和抑郁[12]。據(jù)報(bào)道，與高劑量干擾素相比，聚乙二醇干擾素的毒性在治療過(guò)程中基本沒(méi)有增加[13]。

1.2白細(xì)胞介素-2 白細(xì)胞介素-2主要由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生，還有部分由CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和活化的樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)產(chǎn)生。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，使用高劑量白細(xì)胞介素-2方案(包括270例患者)的8項(xiàng)試驗(yàn)回顧性分析結(jié)果顯示，患者客觀緩解率(objective response rate，ORR)為16%，17例患者(6%)達(dá)到完全緩解，26例患者(10%)部分緩解，部分緩解患者中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.9個(gè)月；應(yīng)答患者在30個(gè)月的中位隨訪期間保持無(wú)疾病進(jìn)展，并且部分病例隨訪時(shí)間超過(guò)20年，表明這些患者可能已經(jīng)治愈[14]。另一項(xiàng)包含237例晚期黑色素瘤患者的研究結(jié)果顯示，所有患者總反應(yīng)率為18.1%，完全緩解率為8.0%，中位OS 9.6個(gè)月，但高劑量白細(xì)胞介素-2的急性毒性不良反應(yīng)較大，包括嚴(yán)重的低血壓、肺水腫、體重顯著增加、腎功能不全、皮疹、疲勞和全身性水腫等[15]。

2 疫 苗

隨著人們對(duì)晚期黑素瘤在免疫系統(tǒng)發(fā)生和發(fā)展的深入了解，疫苗成為晚期黑色素瘤治療的新策略之一。腫瘤疫苗主要通過(guò)激活腫瘤特異性效應(yīng)T細(xì)胞誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，疫苗可抑制腫瘤生長(zhǎng)，產(chǎn)生免疫記憶。疫苗治療主要包括全細(xì)胞或細(xì)胞裂解物疫苗、肽疫苗、DC疫苗、載體疫苗和DNA疫苗等。

在黑素瘤患者的臨床試驗(yàn)中較有前景的疫苗是6-黑素瘤輔助肽疫苗，Ⅲ期和Ⅳ期晚期黑色素瘤患者經(jīng)6-黑素瘤輔助肽治療后，早期可檢測(cè)到疫苗特異性T細(xì)胞或抗體應(yīng)答反應(yīng)，延長(zhǎng)患者OS[16-17]。Sorensen等[18]證明，在B16F10黑色素瘤模型中，使用表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原(GP33-41)的腺病毒載體進(jìn)行的治療性疫苗接種，抑制了腫瘤生長(zhǎng)，但未導(dǎo)致完全消退。Tagawa等[19]在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中評(píng)估了Synchotrope TA2M(編碼酪氨酸酶表位的DNA質(zhì)粒)在Ⅳ期黑色素瘤患者中的實(shí)用性、毒性和免疫反應(yīng)，結(jié)果顯示，接種疫苗后患者耐受良好，僅在5例患者中觀察到1～2級(jí)毒性反應(yīng)。Yuan等[20]的 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用DNA疫苗pINGmuTyr治療黑色素瘤，在注射部位僅觀察到1級(jí)毒性，表明pINGmuTyr疫苗具有安全性。DC是最有效的抗原呈遞細(xì)胞，可啟動(dòng)和促進(jìn)免疫應(yīng)答反應(yīng)，許多DC療法將DC離體后進(jìn)行修飾再回輸給患者[21]。但是，需要新的方法來(lái)增加DC療法的效果。此外，還必須考慮DC的成熟狀態(tài)及其轉(zhuǎn)變T細(xì)胞耐受性的能力[22]。Bol等[23]發(fā)現(xiàn)，DC接種對(duì)接受根治性淋巴結(jié)清掃的黑色素瘤患者有顯著療效。此外，患者對(duì)DC疫苗接種的耐受性良好，大量DC疫苗相關(guān)的臨床試驗(yàn)已在晚期黑色素瘤中進(jìn)行，為晚期黑色素瘤患者提供了新的治療策略[23-24]。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)和程序性死亡受體1(programmed cell death protein-1，PD-1)是T細(xì)胞表面共表達(dá)的抑制受體，與程序性死亡配體1/2(programmed death protein-ligand 1/2，PD-L1/2)結(jié)合后抑制T細(xì)胞功能，產(chǎn)生腫瘤逃逸，阻斷上述結(jié)合可促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)[25]。因此，抑制免疫檢查點(diǎn)為抗免疫治療提供了新的方向。

3.1抗CTLA-4單克隆抗體 ipilimumab是人免疫球蛋白G1抗CTLA-4單克隆抗體，部分Ⅱ期臨床試驗(yàn)ipilimumab應(yīng)用的劑量不同(0.3～10 mg/kg)，但隨著藥物濃度的提高，患者有效率提高，且藥物濃度與藥物毒性呈正相關(guān)[26-27]。Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，ipilimumab中位OS為11.4個(gè)月，3年OS為22%；在Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間，64.2%的患者應(yīng)用ipilimumab后出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，20%～30%的患者出現(xiàn)3～4級(jí)藥物不良反應(yīng)，1%的患者出現(xiàn)藥物相關(guān)性死亡[28]。目前ipilimumab主要的免疫相關(guān)不良反應(yīng)為小腸結(jié)腸炎、皮炎、肝炎、垂體炎和甲狀腺炎等。

3.2PD-1單克隆抗體

3.2.1pembrolizumab pembrolizumab是人源抗PD-1單克隆抗體，可選擇性地與T細(xì)胞表面的PD-1受體結(jié)合，阻止PD-1與PD-L1結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞活化，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-002)中，將540例ipilimumab耐藥的晚期黑色素瘤患者隨機(jī)分為pembrolizumab 2 mg/kg組、pembrolizumab 10 mg/kg組或化療組，結(jié)果顯示，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期 (progression free survival，PFS)分別為34%、38%和16%；中位OS分別為13.4個(gè)月、14.7個(gè)月和11個(gè)月；3組患者出現(xiàn)3～4級(jí)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.5%、16.8%和26.3%，表明pembrolizumab療效及患者耐受性均優(yōu)于化療，此研究也表明pembrolizumab可作為ipilimumab難治性晚期黑色素瘤治療的新選擇[29]。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-006)納入未經(jīng)ipilimumab 治療的834例晚期黑色素瘤患者，隨機(jī)分為pembrolizumab組和ipilimumab組，結(jié)果顯示，pembrolizumab組和ipilimumab組的中位OS分別為32.7個(gè)月和15.9個(gè)月，中位PFS分別為8.4個(gè)月和3.4個(gè)月；Pembrolizumab組的OS和ORR顯著優(yōu)于ipilimumab組；pembrolizumab組和ipilimumab組出現(xiàn)3～4級(jí)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.3%和19.9%，表明pembrolizumab組療效及患者耐受性均優(yōu)于ipilimumab組[30]。以上兩項(xiàng)研究表明，pembrolizumab具有較化療和ipilimumab更好的療效，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率更低，將為晚期黑色素瘤患者提供更好的治療選擇。

3.2.2nivolumab nivolumab是人源IgG4單克隆抗體，可與PD-1受體結(jié)合，阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的相互作用，使T細(xì)胞活性增強(qiáng)，促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。在一項(xiàng)Ⅲ期雙盲臨床試驗(yàn)中，將418例晚期黑色素瘤患者隨機(jī)分為nivolumab組和達(dá)卡巴嗪組，結(jié)果顯示，nivolumab組和達(dá)卡巴嗪組ORR分別為40%和13.9%，1年OS分別為72.9%和42.1%，PFS分別為5.1個(gè)月和2.2個(gè)月；nivolumab組和達(dá)卡巴嗪組患者3～4級(jí)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.3%和17.6%，表明患者對(duì)nivolumab較化療有更好的療效且耐受性更好[31]。Ⅲ 期CheckMate 067試驗(yàn)將945例初治的黑色素瘤患者隨機(jī)分為nivolumab組、ipilimumab組和聯(lián)合治療組，PFS分別為6.9個(gè)月、2.9個(gè)月和11.5個(gè)月，隨訪36個(gè)月后，ORR分別為44%、19%和58%。表明nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療患者可獲得持續(xù)的生存獲益[32-34]。Wolchok等[35]進(jìn)行nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療研究，86例晚期黑色素瘤患者應(yīng)用nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療，53例患者接受nivolumab和ipilimumab同時(shí)給藥，33例患者接受序慣給藥，所有患者ORR為40%；同時(shí)給藥和序貫給藥組3～4級(jí)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為53%和18%，表明序貫用藥較同時(shí)用藥更為安全。上述結(jié)果表明，藥物的聯(lián)合治療使患者的生存明顯獲益，成為臨床研究的重要突破，為患者聯(lián)合用藥提供了理論依據(jù)。

3.3PD-L1抗體 黑色素瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1可與T 細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，下調(diào)T細(xì)胞活性，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[36]。目前抗PD-L1抗體還處于Ⅰ期臨床研究階段，主要包括MPDL3280A(RG7446)、MEDI4736 (medimmune)、MDX-1105 (BMS936559)和MSB0010718C[37-39]。部分結(jié)果顯示，抗PD-L1抗體臨床療效不如抗PD-1單抗，但藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低，療效維持時(shí)間較長(zhǎng)[39]。未來(lái)臨床試驗(yàn)的方向可以考慮藥物聯(lián)合應(yīng)用，希望在提高藥物有效率的同時(shí)降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，晚期黑色素瘤患者的臨床治療效果值得期待。

4 溶瘤病毒

溶瘤病毒是天然或經(jīng)過(guò)修飾的病毒，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡，導(dǎo)致腫瘤抗原、損傷相關(guān)模式分子、病原體相關(guān)模式分子和細(xì)胞因子釋放，誘發(fā)抗原呈遞細(xì)胞成熟，并刺激腫瘤抗原特異性T細(xì)胞增殖，最終通過(guò)激活適應(yīng)性和固有免疫細(xì)胞，靶向殺死感染或未感染的腫瘤細(xì)胞[40]。

4.1溶瘤性單純皰疹病毒(talimogene laherparepvec，T-VEC) T-VEC是減毒的1型單純皰疹病毒，2015年FDA批準(zhǔn)T-VEC用于治療晚期黑色素瘤[41]。T-VEC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)招募30例不同類型的腫瘤患者，其中有9例為難治性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，患者應(yīng)用不同劑量的T-VEC進(jìn)行瘤內(nèi)注射，該試驗(yàn)中患者未出現(xiàn)完全緩解或部分緩解，但有2例患者病情穩(wěn)定，患者局部注射的病灶變扁平并且出現(xiàn)壞死，無(wú)顯著不良反應(yīng)[42]。該試驗(yàn)為Ⅱ期臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。一項(xiàng)包含50例晚期黑色素瘤患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)給患者進(jìn)行局部瘤內(nèi)注射，患者僅出現(xiàn)低熱等輕微不良反應(yīng)，療效評(píng)價(jià)8例患者完全緩解，5例患者部分緩解，ORR為26%[43]。另一項(xiàng)T-VEC治療晚期黑色素瘤患者，單藥最佳ORR為88.5%，其中61.5%達(dá)到完全緩解，表明溶留病毒對(duì)晚期黑色素瘤治療效果較好[44]。T-VEC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)招募436例晚期未行手術(shù)的黑色素瘤患者，295例患者進(jìn)行瘤內(nèi)注射T-VEC，141例患者皮下注射重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)，T-VEC組患者ORR為31.5%，中位OS為23.3個(gè)月，重組GM-CSF組患者ORR為6.4%，中位OS為23.3個(gè)月，且T-VEC組患者耐受性更好，表明T-VEC可作為晚期黑色素瘤患者治療的新方案[45]。另外，T-VEC聯(lián)合免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑ipilimumab和pembrolizumab可增加藥物安全性，并增強(qiáng)免疫反應(yīng)。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，將198例晚期黑色素瘤患者隨機(jī)分為兩組，分別接受T-VEC聯(lián)合ipilimumab治療和單獨(dú)應(yīng)用ipilimumab治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組和ipilimumab組ORR分別為39%和18%，表明T-VEC增加了ipilimumab的療效[46]。另一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)用T-VEC聯(lián)合pembrolizumab治療，結(jié)果聯(lián)合治療組和pembrolizumab治療組的ORR分別為62%和33%；腫瘤微環(huán)境分析顯示，CD8 T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，PD-L1和干擾素表達(dá)增加[47]。其他的研究結(jié)果也都表明，溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療優(yōu)于單獨(dú)的溶瘤病毒或單獨(dú)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療[48]，為未來(lái)的臨床治療提供了新思路。

4.2HF10 雖然T-VEC是FDA唯一批準(zhǔn)的溶瘤病毒，但另幾種針對(duì)黑色素瘤的溶瘤病毒臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，為未來(lái)的臨床應(yīng)用提供了更多的可能。其中HF10為減毒的1型單純皰疹病毒，UL56基因缺失，與T-VEC屬同一家族；Ⅰ期臨床試驗(yàn)招募26例淺表性和難治性黑色素瘤患者，有24例接受HF10治療，其中有6例出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，包括寒戰(zhàn)、注射部位變色、水腫、疼痛、乏力、瘙癢和低血壓；一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)入組46例ⅢB/Ⅳ期黑色素瘤患者，應(yīng)用HF10聯(lián)合ipilimumab治療，患者24周ORR為41%，PFS為19個(gè)月，中位OS為21.8個(gè)月，3例患者發(fā)生3級(jí)以上的ipilimumab藥物不良反應(yīng)[49]。HF10相關(guān)的其他臨床試驗(yàn)正在招募患者，研究結(jié)果值得期待。

4.3柯薩奇病毒A21(coxsackievirus A21，CVA21) CVA21屬小核糖核酸病毒，主要與細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合，因此，CVA21的作用取決于腫瘤細(xì)胞上ICAM-1的表達(dá)[50]。研究表明，與正常細(xì)胞相比，黑色素瘤細(xì)胞上的ICAM-1過(guò)表達(dá)，且CVA21可在黑色素瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制[51]。Ⅰ期試驗(yàn)已證明了CVA21治療黑色素瘤的安全性[52]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)招募57例ⅢC～ⅣM1c期黑色素瘤患者，患者接受6次CVA21治療后，ORR為28.1%，6個(gè)月PFS為38.6%，無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件[53]。對(duì)晚期黑色素瘤患者也在進(jìn)行CVA21和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的研究，初步結(jié)果顯示ORR約為50%，且無(wú)劑量限制性毒性[54]。

4.4其他溶瘤病毒 單純皰疹病毒和CVA在晚期黑色素瘤治療中已取得一定成效，其他溶瘤病毒(如Reolysin)已進(jìn)行Ⅰ期與Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，單一的Reolysin治療無(wú)顯著療效，但經(jīng)Reolysin、紫杉醇和卡鉑的聯(lián)合治療后，患者的ORR優(yōu)于紫杉醇或卡鉑的單獨(dú)治療[55]。1999年，關(guān)于牛痘-GM-CSF的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，7例免疫功能正常的黑色素瘤患者接受腫瘤內(nèi)注射治療，1例患者出現(xiàn)部分緩解，1例患者出現(xiàn)完全緩解，3例患者出現(xiàn)混合反應(yīng)[56]。在Ⅰ期研究中，10例Ⅳ期黑色素瘤患者每周進(jìn)行腫瘤內(nèi)注射牛痘-GM-CSF，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，牛痘-GM-CSF在腫瘤細(xì)胞中有效復(fù)制，并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)腫瘤壞死[57]。多種溶瘤病毒的發(fā)現(xiàn)和溶瘤病毒與多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，為晚期黑色素瘤的治療帶來(lái)了更多選擇。

5 小 結(jié)

惡性黑色素瘤對(duì)傳統(tǒng)化療及放療療效有限，我國(guó)黑色素瘤的病理亞型與國(guó)外存在差異，晚期患者治療效果不理想。近年來(lái)，黑色素瘤在免疫治療方面取得了重要進(jìn)展，顯著改善了黑色素瘤患者的預(yù)后。目前，疫苗、溶瘤病毒、免疫檢查點(diǎn)抑制劑間聯(lián)合、免疫檢查點(diǎn)抑制劑與溶瘤病毒聯(lián)合、溶瘤病毒與化療聯(lián)合等聯(lián)合用藥均顯示出較好的臨床療效，且患者耐受性較好，為晚期黑色素瘤患者治療提供更多治療機(jī)會(huì)。新的免疫聯(lián)合治療正在研究中，期待有更好的研究結(jié)果來(lái)指導(dǎo)臨床治療，為患者治療提供更多的選擇。