乳腺癌靶向藥物作用機(jī)制探討及展望

崔格格 李義強

佳木斯大學(xué)，黑龍江省佳木斯市 154000

目前，乳腺癌位居女性腫瘤的首位[1]。乳房作為女性重要的第二性征，切除乳房將對女性身心健康造成了極大的危害，乳腺癌的發(fā)病率在全球居高不下。國際上治療乳腺癌的主要手段是手術(shù)治療、放化療和內(nèi)分泌治療，而分子靶向藥物的治療因獨有的治療效果已經(jīng)成為第四種治療手段。按照靶向藥物作用機(jī)制不同，靶向藥物可被分成兩大類，一類是靶向作用于腫瘤細(xì)胞惡性生長、增殖路徑的藥物，如：抗人表皮生長因子受體2(HER2)靶向藥物、CDK4/6抑制劑、PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑等；另一類是靶向作用于腫瘤生長、增殖環(huán)境的藥物，如針對血管內(nèi)皮生長因子的靶向藥物等。靶向藥物主要通過對腫瘤細(xì)胞或者其相關(guān)細(xì)胞的信號通路的阻斷作用，抑制腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)，最終達(dá)到破壞或者殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[2]。分子靶向藥物優(yōu)點在于特異性極強，治療效果好，癌癥患者產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少。目前國際上，已經(jīng)研發(fā)出多種治療乳腺癌的分子靶向藥物，此類藥物發(fā)展前景極好，很有可能在未來取代傳統(tǒng)的激素類藥物以及化療藥物，成為乳腺癌的一線治療用藥。目前，大量實驗?zāi)茏C實作用靶點的不同，靶向藥物的治療效果、臨床用藥中產(chǎn)生的不良反應(yīng)以及產(chǎn)生后的解決方法也會不相同。而靶向藥物的臨床效果主要與其在細(xì)胞內(nèi)的作用機(jī)制密切相關(guān)。

1 針對HER家族的靶向藥物

人類表皮生長因子受體屬于絡(luò)氨酸激酶的受體，HER家族通過成員之間組成了一個相通的網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)系統(tǒng)，以此傳遞信號，主要包含有四種同源性的跨膜蛋白，分別是HER1、HER2、HER3、HER4，這四種蛋白統(tǒng)稱為HER家族[3]。相關(guān)研究表明[4]，此類蛋白與人體中大多數(shù)腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤以及預(yù)后情況息息相關(guān)。

1.1 HER1靶向治療 靶向作用于HER1的藥物主要分為兩種，分別是作用在細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶的小分子抑制劑以及作用在細(xì)胞外的單抗[5]。HER1作為具有一定的酪氨酸激酶的活性作用的原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物，它與腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤生長等具有一定的相關(guān)性。

作為細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶小分子抑制劑，吉非替尼能夠通過與機(jī)體表皮生長因子的酪氨酸激酶結(jié)合位點相結(jié)合，拮抗酶的作用，進(jìn)一步阻滯路徑信號的傳導(dǎo)，使腫瘤細(xì)胞無法增殖生長，隨后自然凋亡。有相關(guān)研究表明[6]，采用吉非替尼與阿那曲唑聯(lián)合治療的方式，針對絕經(jīng)后的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，能夠顯著提升患者的生存率以及預(yù)后生活質(zhì)量。

同樣是細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶小分子抑制劑的特羅凱，其作用機(jī)制與吉非替尼不同。該藥物主要是通過在細(xì)胞內(nèi)與腺嘌呤核苷三磷酸(即ATP)相互競爭，與酪氨酸激酶的催化部位點結(jié)合，進(jìn)一步阻斷受體之間的信號傳遞，降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移浸潤能力，增加患者的化學(xué)治療靈敏度及療效。

另外HER1靶向藥物是一種單克隆抗體，比如愛必妥作為IgG1單抗，能夠抑制表皮生長因子與其自身受體相結(jié)合[7]，減少酪氨酸激酶活性，使其信號傳導(dǎo)過程受抑制，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分化。同時，愛必妥還可以加強HER1的內(nèi)在化，使其呈現(xiàn)出負(fù)相調(diào)控的作用，降低酶活性，阻礙腫瘤細(xì)胞繼續(xù)生長[8]。同時，藥物還具有一定的抗體依賴型細(xì)胞引導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，加強免疫細(xì)胞識別HER1腫瘤細(xì)胞，將其作為靶向，殺死并清除腫瘤細(xì)胞。

1.2 HER2靶向治療 HER2也就是人類2型表皮生長因子受體，是一種結(jié)合在細(xì)胞膜的外表面的酪氨酸激酶，也是由原癌基因編碼并表達(dá)產(chǎn)生，主要參與了腫瘤因子的增殖、轉(zhuǎn)移等。

赫賽汀，也叫曲妥珠單抗，是專門以HER2為靶向的一種單抗，其功能在于將機(jī)體中的抗體穩(wěn)定區(qū)和HER2的受體細(xì)胞外區(qū)的抗體決定簇相結(jié)合，從而進(jìn)一步干擾原癌基因表達(dá)產(chǎn)物HER2的活性，阻礙其二聚體生成，以此來抑制相關(guān)信號的通路和表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長周期[9]。有一項臨床試驗[10]將3 000例的乳腺癌患者采用隨機(jī)分配的方式，將其分為兩組，其中一組僅僅接受常規(guī)性的化學(xué)藥物療法，并持續(xù)4個療程，另外一組在其普通化療的基礎(chǔ)上實行赫賽汀的單抗療法，持續(xù)時間為1年，并在研究結(jié)束后，比較兩組乳腺癌患者的生存概率和預(yù)后生活質(zhì)量。根據(jù)研究結(jié)果顯示，研究組(也就是采用普通化療聯(lián)合赫賽汀單抗療法)其生存概率明顯高于常規(guī)化療組，生活質(zhì)量也得到了顯著性改善。赫賽汀屬于經(jīng)過美國國家食品藥品監(jiān)督管理局(即FDA)評估認(rèn)證的針對HER2的單抗分子藥物[11]，并被批準(zhǔn)生產(chǎn)用于治療乳腺癌的一線靶向藥物。

帕妥珠單克隆抗體屬于重組的人源化單克隆抗體，是另一種單抗靶向藥物，它主要通過和HER2細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)域受體相結(jié)合，阻斷與腫瘤細(xì)胞生長所相關(guān)的信號傳導(dǎo)過程[12]，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分化。曲妥珠單克隆抗體作用范圍是HER2過表達(dá)的乳腺腫瘤，但帕妥珠單克隆抗體不單單是針對HER2過表達(dá)，且對于HER2低表達(dá)也具有一定治療效果，因此靈敏度更佳，治療范圍更廣。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗作用位點不同，可聯(lián)合用藥。

1.3 抗體偶聯(lián)藥物曲妥珠單抗-emtansine(T-DM1) T-DM1也屬于一種單抗型靶向藥物，是由曲妥珠單克隆抗體與DM1(美登素類衍生物)相互耦連研發(fā)出的新型分子。該藥物能夠不斷加強機(jī)體的抗癌能力，并減少用藥中的不良副作用，因為其偶聯(lián)的特殊結(jié)構(gòu)，因此，T-DM1既具有靶向作用也可以穩(wěn)定地將細(xì)胞毒藥物帶入到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮藥物的細(xì)胞毒作用。有相關(guān)研究[13]對110例的末期乳腺癌患者進(jìn)行T-DM1治療，研究結(jié)果表明，T-DM1治療效果優(yōu)于單獨用藥。

1.4 HER受體多靶點性藥物 拉帕替尼可以同時作用于HER1和HER2的酪氨酸激酶抑制劑，與ATP產(chǎn)生競爭作用，作用在酶的催化區(qū)域，進(jìn)一步抑制酪氨酸激酶的催化反應(yīng)，酶的磷酸化過程被阻斷了，腫瘤細(xì)胞的生長增殖也被抑制了。同時，拉帕替尼還作用于信號傳導(dǎo)通路，加速腫瘤細(xì)胞的凋亡分解。該藥物不僅僅針對乳腺惡性腫瘤具有極強的靶向藥物作用，還具有較好的預(yù)后療效，沒有任何的心臟毒性作用[14]，可以不受血腦屏障的阻礙，是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者的首選用藥，目前是臨床試驗重點研究對象。

2 針對血管內(nèi)皮生長因子的靶向藥物

貝伐單抗屬于重組性的人源化的單抗(IgG1)，該藥物主要通過抑制VEGF(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子)的活性，阻斷腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過程，降低血管通透性，從而減少血管的生成，使得腫瘤自身缺乏血管血液供給、氧氣供給以及其他相關(guān)的營養(yǎng)介質(zhì)的輸送，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞生長分化[15]。雖然被美國FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)，但是該藥物會引發(fā)嚴(yán)重的副作用，如傷口難以愈合、腦梗死、多器官功能障礙等等并發(fā)癥，所以不再用于治療乳腺癌。

3 PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑

PI3K/AKT/mTOR通路在癌細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。該通路位于HER2通路下游，PI3K/AKT/mTOR通路的激活與曲妥珠單抗治療耐藥有著千絲萬縷的關(guān)系；并且，內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥反應(yīng)也與該通路有極大的關(guān)系。依維莫司是一種mTOR靶蛋白的抑制劑，有實驗證明，依維莫司作用于PI3K/AKT/mTOR通路的位點，可減少患者對芳香化酶抑制劑的耐藥性。對于絕經(jīng)后晚期乳腺癌病人，如果芳香化酶抑制劑對其治療無效，可改用其他內(nèi)分泌藥物聯(lián)合依維莫司，聯(lián)合用藥可有效地降低內(nèi)分泌治療耐藥問題。

4 CDK4/6抑制劑

CDK4/6抑制劑主要作用于細(xì)胞周期。有研究結(jié)果顯示，CDK4/6 抑制劑哌泊塞克雷(palbociclib)聯(lián)合來曲唑?qū)Ρ葐嗡巵砬蛞痪€治療絕經(jīng)后ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者，有明顯的療效優(yōu)勢。另一個曾經(jīng)有影響的靶向藥物是PARP抑制劑，它主要通過減緩DNA損傷修復(fù)，造成DNA不可逆轉(zhuǎn)的損傷累積，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡分解。

5 針對HER受體多靶點和其他靶點的藥物

索拉非尼以KIT和FLT受體、VEGFE(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子E) 和 PDGFR(血小板衍生生長因子受體)為靶點，因此索拉非尼可以抑制酪氨酸激酶活性阻斷信號傳導(dǎo)通路，還可以像貝伐單抗一樣，減少血管的生成，使得腫瘤沒有充足的血液、氧氣。營養(yǎng)物質(zhì)供給，加速腫瘤細(xì)胞的凋亡。有相關(guān)實驗[16]通過索拉非尼和安慰劑進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用索拉非尼的實驗組患者其生存率較高，乳腺癌患者的生存時間至少延長了2個月左右。

6 聯(lián)用藥物治療乳腺癌癥

上文所闡述的靶向性藥物不但可以單獨使用，和多種藥物聯(lián)用還可能取得更好的治療效果。例如靶向藥物和內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用，由于乳腺癌患者大多屬于雌性激素受體過表達(dá)，HER受體表達(dá)信號通路和激素表達(dá)通路在產(chǎn)生作用時相互交叉，因此可以采取聯(lián)用此類藥物獲取更好的療效。

另有文獻(xiàn)提及，靶向藥物可和疫苗制劑共同應(yīng)用。有關(guān)臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)[17]，抗HER2的抗體疫苗和曲妥珠進(jìn)行聯(lián)用之后，能夠減少用藥頻率，還能夠引發(fā)更有效的免疫反應(yīng)，機(jī)體免疫記憶時間更長，可以進(jìn)一步防止腫瘤復(fù)發(fā)，增加乳腺癌患者的生存期[18]。

7 總結(jié)

在靶向治療大范圍應(yīng)用的今天，乳腺癌的靶向治療已小有成效。靶向藥物治療具有常規(guī)治療手段無法比擬的優(yōu)點，例如靈敏度高、副作用小，提升乳腺癌患者的生存率，臨床應(yīng)用前景遼闊，越來越成為關(guān)注的熱點。盡管我們都知道，乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤，但實際上，乳腺癌的生存率能夠達(dá)到80%～90%，與其他大部分癌癥相比都要超出不少。所以，醫(yī)生和患者要根據(jù)自身情況和不同藥物的特點進(jìn)行溝通，只有選擇合適的治療藥物，加上患者的積極配合，才能更好地戰(zhàn)勝乳腺癌。