關(guān)注白內(nèi)障術(shù)后干眼

孫一寧 陳蔚

白內(nèi)障是世界上最常見(jiàn)的致盲疾病。同時(shí)，白內(nèi)障手術(shù)是眼科學(xué)領(lǐng)域最經(jīng)典、最成功的手術(shù)，它為無(wú)數(shù)患者帶來(lái)了良好的視力，但同樣有許多患者術(shù)后飽受干眼癥的困擾[1]。在中國(guó)，每年白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后發(fā)生干眼的患者數(shù)以萬(wàn)計(jì)。根據(jù)《中國(guó)干眼專家共識(shí)：定義和分類（2020 年）》[2]，干眼被定義為由淚液的質(zhì)、量及動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境失衡等多因素引起的慢性眼表疾病，可伴有眼表炎性反應(yīng)、組織損傷及神經(jīng)感覺(jué)異常，造成眼部多種不適癥狀和（或）視功能障礙。干眼還會(huì)在一定程度上限制正常的駕駛、閱讀和娛樂(lè)等活動(dòng)，嚴(yán)重影響視力相關(guān)的生活質(zhì)量。

1 白內(nèi)障術(shù)后干眼的臨床表現(xiàn)

白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)后的干眼癥狀可以在術(shù)后立即出現(xiàn)，但一般在術(shù)后第7天最為嚴(yán)重，隨著時(shí)間的推移，癥狀和體征會(huì)逐漸得到改善。在癥狀方面，患者常常主訴眼干燥、流淚、灼燒、刺痛和異物感，嚴(yán)重者可能會(huì)引起波動(dòng)性視物模糊。對(duì)于白內(nèi)障患者，我們必須將白內(nèi)障引起的視物模糊與干眼引起的波動(dòng)性視物模糊進(jìn)行區(qū)分。在體征方面，患者的角膜熒光素鈉染色評(píng)分明顯較高，淚膜破裂時(shí)間（Tear break-up time，TBUT）和最大眨眼間隔較短，通常TBUT＜10 s證明患者已經(jīng)存在淚膜的穩(wěn)定性下降。特別是術(shù)前已經(jīng)存在干眼的患者，在白內(nèi)障手術(shù)后眼部癥狀評(píng)分更高，TBUT更短，眼瞼邊緣更容易出現(xiàn)異常，瞼脂分泌和瞼脂質(zhì)量都會(huì)有不同程度的下降。

在白內(nèi)障手術(shù)后幾個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，患者可能會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性的淚膜不穩(wěn)定和角膜上皮病變。其中，慢性角膜上皮病變可能會(huì)引起某些主觀癥狀，如干燥感、異物感和眼部疼痛等。即使是在術(shù)后較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，行雙眼人工晶狀體植入術(shù)的患者的眼表異常癥狀與臨床檢查結(jié)果也存在明顯差異，術(shù)后患者的主觀癥狀和客觀體征普遍不一致，存在癥征不符的現(xiàn)象。白內(nèi)障手術(shù)的長(zhǎng)期隨訪顯示，術(shù)后眼表功能障礙的發(fā)生率更高，但很可能由于癥狀輕微而被患者忽視。

2 白內(nèi)障術(shù)后干眼的機(jī)制

2.1 角膜神經(jīng)橫斷

角膜是高度受到神經(jīng)支配的器官之一，約有44個(gè)角膜神經(jīng)束沿角膜緣向心進(jìn)入角膜中央，在整個(gè)角膜上均勻分布[3]。眼表疾病和涉及角膜的眼科手術(shù)可以破壞正常角膜神經(jīng)，常常會(huì)導(dǎo)致上皮創(chuàng)面愈合延緩、上皮通透性增加和上皮代謝活性下降，患者的角膜敏感性降低，淚液分泌反射受到影響。這種反射的傳入神經(jīng)是角膜三叉神經(jīng)，神經(jīng)沖動(dòng)主要由2種不同類型的感受器產(chǎn)生：痛覺(jué)感受器和冷熱感受器。淚液滲透壓的增加和眼表面干燥的刺激通過(guò)冷熱感受器傳入大腦，反射性地引起患者眨眼增加和淚液產(chǎn)生增多[4]。因此，白內(nèi)障術(shù)后的干眼癥狀很可能是角膜神經(jīng)橫斷引起的感覺(jué)障礙。

2.2 瞼板腺功能障礙

臨床研究顯示，白內(nèi)障術(shù)后1 個(gè)月，70%以上的患者出現(xiàn)瞼板腺孔道堵塞和瞼緣血管充盈的情況，導(dǎo)致脂質(zhì)層厚度明顯下降。這些狀況在術(shù)后3個(gè)月時(shí)未得到明顯改善[5]。因此我們認(rèn)為瞼板腺功能障礙（Meibomain gland dysfunction，MGD）可能是導(dǎo)致白內(nèi)障術(shù)后長(zhǎng)期干眼的另一個(gè)原因。

臨床上，患者會(huì)出現(xiàn)眼部癥狀評(píng)分顯著升高、眼瞼邊緣異常惡化、瞼脂分泌減少、TBUT降低等情況，但Schirmer試驗(yàn)、淚河高度、瞼板腺成像評(píng)分常常不發(fā)生改變。這提示我們白內(nèi)障手術(shù)可能僅影響瞼板腺的功能而不影響其本身的結(jié)構(gòu)。此外，對(duì)于白內(nèi)障手術(shù)前已經(jīng)存在干眼和瞼板腺功能障礙的患者，白內(nèi)障手術(shù)可導(dǎo)致干眼和MGD的發(fā)展或加重。

目前針對(duì)術(shù)后瞼板腺功能障礙發(fā)生或加重的解釋有兩種：（1）炎癥誘發(fā)并加重了阻塞性瞼板腺功能障礙。既往研究表明，在瞼板腺中生長(zhǎng)的共生菌可通過(guò)脂肪酶和酯酶降解瞼脂，脂質(zhì)分解產(chǎn)物如游離脂肪酸可引起炎癥和過(guò)度角化[6-8]。炎癥細(xì)胞因子，如白介素-1（Interleukin-1，IL-1），可以誘導(dǎo)正常上皮細(xì)胞角質(zhì)化，導(dǎo)致皮脂腺阻塞[9]。我們觀察到，術(shù)后接受抗炎治療的患者，使用共聚焦顯微鏡觀察到的炎癥細(xì)胞密度顯著降低。（2）角膜神經(jīng)橫斷影響瞼板腺的功能。神經(jīng)對(duì)瞼板腺的調(diào)節(jié)作用目前還不明確，有證據(jù)表明副交感神經(jīng)纖維可能直接作用于瞼板腺導(dǎo)管細(xì)胞，交感神經(jīng)纖維影響瞼板腺的脈管系統(tǒng)，間接作用于瞼板腺[10]。我們推測(cè)這些神經(jīng)有調(diào)節(jié)脈管系統(tǒng)通透性的可能性，進(jìn)而影響激素的暴露量，其調(diào)節(jié)方式類似于感覺(jué)神經(jīng)影響淚腺的功能。

2.3 杯狀細(xì)胞丟失

白內(nèi)障手術(shù)后受損的結(jié)膜上皮細(xì)胞明顯缺乏杯狀細(xì)胞和微絨毛。杯狀細(xì)胞產(chǎn)生淚膜的黏液成分，黏蛋白附著在角膜上皮細(xì)胞微絨毛上的多糖包被上，二者在將角膜表面由疏水性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性方面起著重要作用，能夠使淚液附著在角膜表面。杯狀細(xì)胞數(shù)量減少會(huì)損害淚膜的完整性，還可能導(dǎo)致蒸發(fā)性干眼癥。在臨床手術(shù)中，有多種因素會(huì)導(dǎo)致杯狀細(xì)胞密度下降，如術(shù)中大力沖洗患者的眼表、長(zhǎng)時(shí)間照射顯微光和使用非甾體類滴眼液等。

2.4 炎癥因子升高

白內(nèi)障手術(shù)過(guò)程中的眼表面刺激會(huì)引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集，產(chǎn)生自由基、蛋白水解酶和環(huán)氧合酶的催化產(chǎn)物等炎癥介質(zhì)[11，12]，這些炎癥介質(zhì)又會(huì)刺激和損害眼表結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致淚液的過(guò)度蒸發(fā)，逐漸形成一種惡性循環(huán)。在動(dòng)物模型中，Ⅱ型干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）小分子懸液可導(dǎo)致干眼癥小鼠杯狀細(xì)胞的丟失；同時(shí)我們觀察到，在白內(nèi)障手術(shù)后干眼患者淚液中的IFN-γ濃度升高，這表明白內(nèi)障術(shù)后干眼的發(fā)生可能與眼表產(chǎn)生IFN-γ的炎性細(xì)胞有關(guān)[13]。此外，使用局部麻醉劑和含防腐劑的滴眼液也會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

2.5 其他原因

（1）摩擦學(xué)相關(guān)疾病：白內(nèi)障術(shù)后干眼的患者常出現(xiàn)眨眼間隔的縮短，這可能是與干眼相關(guān)的無(wú)意識(shí)代償反射，眨眼間隔縮短會(huì)增加眼表面摩擦并導(dǎo)致干眼癥狀進(jìn)一步惡化。包括上方角膜緣角結(jié)膜炎、眼瞼刷上皮病和結(jié)膜松弛癥等在內(nèi)的摩擦學(xué)相關(guān)疾病，是導(dǎo)致干眼的主要?jiǎng)恿W(xué)原因。最近的一項(xiàng)研究表明，在任何干眼的亞型中，TBUT和摩擦學(xué)相關(guān)疾病之間都存在很強(qiáng)的負(fù)相關(guān)[14]。（2）超聲乳化術(shù)的熱能損害：超聲乳化裝置產(chǎn)生的熱能會(huì)損傷角膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致蒸發(fā)型干眼癥。（3）術(shù)前淚液滲透壓偏高：與正常滲透壓患者相比，高淚液滲透壓患者在術(shù)前和術(shù)后3個(gè)月的眼表疾病指數(shù)問(wèn)卷評(píng)分（Ocular surface disease index，OSDI）明顯更低。一項(xiàng)臨床前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究曾指出，淚液滲透壓值在312 mOsm/L及以上的患者術(shù)后更易出現(xiàn)眼部不適[15]。（4）患者自身痛覺(jué)敏感：在一些出現(xiàn)干眼癥狀的患者中，相比于眼表疾病，患者的眼部不適更類似于一種慢性疼痛，這可能是由于角膜神經(jīng)受損而引起的神經(jīng)痛。

3 白內(nèi)障術(shù)后干眼的常規(guī)治療

當(dāng)白內(nèi)障術(shù)后患者出現(xiàn)輕度干眼的時(shí)候，我們只需使用淚液替代物進(jìn)行治療；當(dāng)患者干眼癥狀加重，出現(xiàn)中重度干眼時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)該考慮針對(duì)不同的病因予以治療。我們可以根據(jù)術(shù)后出現(xiàn)干眼的時(shí)間綜合判斷病因。舉例來(lái)說(shuō)，角膜神經(jīng)的切斷和杯狀細(xì)胞的丟失在術(shù)后早期最為明顯，而瞼板腺功能障礙更可能導(dǎo)致術(shù)后持久性干眼，但同時(shí)也要考慮到炎癥在不同時(shí)期對(duì)眼表的影響。下面將討論白內(nèi)障術(shù)后干眼治療方式的優(yōu)缺點(diǎn)。

3.1 局部藥物治療

人工淚液是術(shù)后一線用藥，雖然它們?nèi)狈ψ匀粶I液中的蛋白質(zhì)，但非常有效，足以緩解術(shù)后大多數(shù)患者的癥狀。類固醇/皮質(zhì)激素類制劑和非甾體類抗炎制劑在術(shù)后則用于抑制炎癥反應(yīng)，需要特別注意的是，使用類固醇類制劑存在眼壓升高的風(fēng)險(xiǎn)，我們需要密切觀察患者眼壓變化情況并及時(shí)做出調(diào)整。此外，外用非甾體類抗炎制劑在降低術(shù)后黃斑囊樣水腫的發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面非常有效，但它也存在一些不良反應(yīng)，包括出現(xiàn)短暫的燒灼感、點(diǎn)狀角膜炎和角膜上皮缺損等，對(duì)于有嚴(yán)重眼表疾病的患者，非甾體類抗炎制劑還有導(dǎo)致角膜融化的風(fēng)險(xiǎn)，因此使用前應(yīng)評(píng)估眼表情況。抗生素類治療藥物的主要作用是防止術(shù)后感染，近階段的研究還發(fā)現(xiàn)了抗生素對(duì)眼表的更多治療作用，如四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有抗炎特性，已成功應(yīng)用于治療瞼板腺功能障礙和瞼緣炎，強(qiáng)力霉素能夠下調(diào)促炎細(xì)胞因子IL-1和TNF-α的表達(dá)等。

除上述應(yīng)用于眼表面的局部治療藥物外，免疫抑制劑也在逐步應(yīng)用于臨床，如環(huán)孢素A眼表免疫制劑，患者對(duì)其具有良好的耐受性，因此可以長(zhǎng)期使用，它通過(guò)抑制細(xì)胞因子IL-2來(lái)抑制免疫反應(yīng)，能夠改善多種干眼癥狀及體征，減少炎癥細(xì)胞和標(biāo)志物，增加結(jié)膜杯狀細(xì)胞的數(shù)量。他克莫司與環(huán)孢素A有相似的作用機(jī)制，可以作為不能耐受環(huán)孢素A或難治性患者的替代藥物。此外，黏蛋白促分泌素作為一種新型藥物對(duì)術(shù)后干眼的治療也有著積極作用。目前，瑞巴派特和地夸磷索鈉已經(jīng)在日本上市，瑞巴派特的作用是促進(jìn)黏蛋白分泌和改善眼表的穩(wěn)態(tài)，還能夠促進(jìn)杯狀細(xì)胞的增殖和黏蛋白的產(chǎn)生。地夸磷索鈉在眼表面作為選擇性P2Y2激動(dòng)劑能促進(jìn)淚液和黏蛋白的分泌，它們對(duì)干眼的治療作用要優(yōu)于人工淚液。

3.2 淚管栓塞

小的膠原蛋白或硅膠淚點(diǎn)塞可通過(guò)阻塞淚液引流通道來(lái)治療嚴(yán)重干眼的患者，它除了能夠增加眼表淚液量之外，還能起到輔助抗炎治療的作用，使藥物在眼表停留時(shí)間延長(zhǎng)以加強(qiáng)吸收。淚點(diǎn)塞植入藥物是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)方向，目的是將淚點(diǎn)塞作為載體持續(xù)輸送藥物到眼表。

3.3 強(qiáng)脈沖光治療

強(qiáng)脈沖光（Intenseplusedlight，IPL）治療能夠恢復(fù)瞼板腺功能并減輕干眼癥狀，它治療干眼的機(jī)制是通過(guò)脈沖光穿透表層皮膚，作用于血液中的血紅蛋白，血紅蛋白吸收能量后使小血管凝固并閉塞，阻止炎癥介質(zhì)到達(dá)腺體，同時(shí)提高瞼板腺溫度，使牙膏樣分泌物液化、排出，起到疏通瞼板腺的作用。臨床的前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，接受IPL治療的患者脂質(zhì)層厚度明顯增加[16]。IPL治療適用于MGD導(dǎo)致干眼的患者，已存在嚴(yán)重干眼的患者可以考慮在白內(nèi)障手術(shù)前進(jìn)行治療。

3.4 加熱型濕房鏡

加熱型濕房鏡主要用于瞼板腺功能障礙的治療，相比于傳統(tǒng)的熱敷和瞼板腺清潔療法，加熱型濕房鏡能夠精確控溫限時(shí)，達(dá)到融化瞼脂和疏通瞼板腺的目的。眼表濕度的增加與淚膜脂質(zhì)層厚度的增加直接相關(guān)，瞼板腺功能障礙時(shí)，瞼脂分泌減少致使淚膜變薄，淚液蒸發(fā)加快[17]。臨床研究表明，患者在使用加熱型濕房鏡后，淚膜厚度明顯增加，干眼癥狀明顯改善[18]。在白內(nèi)障手術(shù)前和手術(shù)后，均可以使用加熱型濕房鏡來(lái)預(yù)防和治療干眼。

4 白內(nèi)障術(shù)后干眼的圍手術(shù)期預(yù)防

根據(jù)淚膜和眼表協(xié)會(huì)（Tear Film and Ocular Surface Society，TFOS）發(fā)表的TFOS干眼病國(guó)際專家共識(shí)（TFOS DEWS）II報(bào)告[19]，白內(nèi)障手術(shù)后干眼已被歸類為“手術(shù)引起的醫(yī)源性干眼病”。在報(bào)告中，專家建議即使患者術(shù)前不存在干眼癥狀，也應(yīng)該在圍手術(shù)期進(jìn)行眼表處理。

術(shù)前和術(shù)后1個(gè)月的眼部參數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)白內(nèi)障術(shù)后持續(xù)性干眼具有重要意義。大量的臨床研究表明，我們可以使用4個(gè)圍手術(shù)期危險(xiǎn)因素（OSDI評(píng)分、術(shù)后1個(gè)月的TBUT、瞼板腺孔道堵塞、瞼板腺丟失）在一定程度上預(yù)測(cè)持續(xù)性干眼的風(fēng)險(xiǎn)。此外，針對(duì)白內(nèi)障術(shù)前的眼部癥狀，最近有研究提出了眼表易損傷指數(shù)評(píng)分（Ocular surface frailty index，OSFI），OSFI指標(biāo)包括結(jié)締組織病變、甲狀腺功能障礙、精神狀況、電腦使用情況、眼部過(guò)敏、屈光手術(shù)史、局部用藥、TBUT和角膜熒光素染色、瞼板腺表達(dá)評(píng)分和眼瞼平行結(jié)膜皺褶，可以幫助眼科醫(yī)師在術(shù)前對(duì)白內(nèi)障患者進(jìn)行有效的個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[20]，但是它對(duì)無(wú)癥狀者仍無(wú)法進(jìn)行預(yù)測(cè)。除上述指標(biāo)外，眼科醫(yī)師對(duì)術(shù)前淚液滲透壓高的患者也應(yīng)該予以關(guān)注。我們還建議有干眼高危因素（如干燥綜合征、結(jié)締組織疾病、移植物抗宿主病等）的患者盡量避免在冬季進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)，因?yàn)楹涓稍锏沫h(huán)境條件可能會(huì)使術(shù)后淚膜穩(wěn)定性下降。

在白內(nèi)障手術(shù)過(guò)程中，我們可以通過(guò)選擇較小切口、使用濾光器、減少眼表面暴露時(shí)間、適當(dāng)沖洗和溫和處理眼表組織等手段減少手術(shù)過(guò)程對(duì)眼表的損害，達(dá)到降低術(shù)后干眼發(fā)生率的目的。北京同仁眼科中心的一項(xiàng)研究指出，術(shù)中使用2%的羥丙基甲基纖維素可在一定程度上改善淚膜和眼表情況，尤其是對(duì)于術(shù)前存在干眼癥和手術(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的患者更為有效[21]。此外，由于眼表面黏彈劑具有潤(rùn)滑和潤(rùn)濕角膜的特性，可以減少放置開(kāi)瞼器導(dǎo)致眼表面持續(xù)暴露于空氣引起的損害，同時(shí)有效避免頻繁使用平衡鹽溶液沖洗眼表導(dǎo)致的杯狀細(xì)胞丟失，因此術(shù)中使用眼表面黏彈劑也是預(yù)防術(shù)后干眼的一種新選擇。

白內(nèi)障手術(shù)后的治療應(yīng)根據(jù)患者情況趨于個(gè)體化。例如，有術(shù)后黃斑囊樣水腫危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)同時(shí)使用類固醇和非甾體抗炎藥治療，但術(shù)前應(yīng)仔細(xì)用熒光染色對(duì)眼表進(jìn)行評(píng)估，以確定患者是否有干眼。有干眼危險(xiǎn)因素的患者則應(yīng)根據(jù)干眼癥狀的嚴(yán)重程度，接受類固醇類滴眼液和干眼藥物的治療。相比于常規(guī)術(shù)后治療，術(shù)前管理和術(shù)后加強(qiáng)抗炎治療可以明顯改善眼表和瞼板腺的預(yù)后。

綜上所述，白內(nèi)障術(shù)后干眼是多因素導(dǎo)致的醫(yī)源性問(wèn)題，如何消除干眼癥狀并減低對(duì)患者視覺(jué)質(zhì)量的影響，是眼科醫(yī)生需要關(guān)注的熱點(diǎn)。臨床醫(yī)師應(yīng)該從各個(gè)環(huán)節(jié)加以預(yù)防，最大程度上減少手術(shù)和用藥過(guò)程中可能造成干眼的因素。目前，做好圍手術(shù)期管理逐步成為預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后干眼的共識(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)患者術(shù)前和術(shù)后眼表的評(píng)估，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診療，選擇最適合患者的治療方式。

利益沖突申明本研究無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明孫一寧：撰寫(xiě)論文，根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行修改。陳蔚：參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋，根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行核修