三陽(yáng)性乳腺癌耐藥機(jī)制及個(gè)體化治療方案探討

崔格格 李義強(qiáng)

佳木斯大學(xué)，黑龍江省佳木斯市 154000

目前，女性乳腺癌在我國(guó)占全身各種惡性腫瘤的7%～10%，其發(fā)病率已躍居女性的惡性腫瘤中的第一，且呈年輕化趨勢(shì)。根據(jù)雌激素受體(Estrogen receptor，ER)，孕激素受體(Progesterone receptor，PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Human epidermal growth factor recrptor，HER-2)的檢查結(jié)果，可將乳腺癌分為四種分子亞型：luminal A型、luminal B型、HER-2過表達(dá)型和basal-like型。所謂三陽(yáng)性乳腺癌(TPBC)就是雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)陽(yáng)性、HER-2過表達(dá)的乳腺癌，是激素依賴型腫瘤，占乳腺癌的10%～15%。三陽(yáng)性乳腺癌屬于luminal B型，相對(duì)比其他類型的乳腺癌，其病理學(xué)特征為生物學(xué)行為差、腫塊較大、病理分級(jí)多為Ⅲ型、常有脈管或神經(jīng)浸潤(rùn)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、高增值指數(shù)和高腫瘤負(fù)荷等病理特征[1]。由于ER呈陽(yáng)性，內(nèi)分泌治療成為三陽(yáng)性乳腺癌主要治療方法，但人體對(duì)其又可以快速產(chǎn)生耐藥性。與曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合后，預(yù)后仍然很差。因此，研究?jī)?nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性的具體機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)，制定有效個(gè)體化治療方案是我們的當(dāng)務(wù)之急。

1 三陽(yáng)性乳腺癌耐藥機(jī)制

內(nèi)分泌治療是指通過阻斷受體或者降低激素水平來發(fā)揮作用的治療手段。雌激素是通過與ER結(jié)合促進(jìn)腫瘤細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄與細(xì)胞增殖的。因此，按照常規(guī)治療思路內(nèi)分泌治療是三陽(yáng)性乳腺癌(TPBC)的首選治療方法，但是經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明單一內(nèi)分泌治療效果并不如預(yù)期的好。芳香化酶抑制劑(AI)理論上可以消除他莫昔芬對(duì)ER陽(yáng)性激動(dòng)的細(xì)胞作用。但臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用AI依舊會(huì)產(chǎn)生耐藥性。M-PACT實(shí)驗(yàn)[2]發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑(AI)治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌初期治療效果明顯，但隨后快速產(chǎn)生耐藥性。

1.1 ER與HER-2通路相互交叉 大多數(shù)科學(xué)家認(rèn)為三陽(yáng)性乳腺癌產(chǎn)生內(nèi)分泌耐藥性主要是因?yàn)镋R介導(dǎo)的信號(hào)通路與HER-2介導(dǎo)的信號(hào)通路之間有相互交叉的地方，產(chǎn)生了相互抑制。在ER介導(dǎo)的信號(hào)通路中，雌激素與ER結(jié)合可以誘導(dǎo)ER活化。一方面，多種蛋白激酶可以被活化后的ER磷酸化并通過下游信號(hào)傳導(dǎo)通路PI3K/Akt/mTOR、ERK1/MAPK和JAK/STAT等來發(fā)揮作用。另一方面，胞核中的乳腺癌擴(kuò)增因子1(AIB1)可以和活化的ER形成一種激動(dòng)復(fù)合物，顯著增加HER-2轉(zhuǎn)錄活性，促使腫瘤細(xì)胞增殖分化。HER-2介導(dǎo)的信號(hào)通路中蛋白激酶對(duì)ER共調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化也可以反過來作用于ER介導(dǎo)的信號(hào)通路，調(diào)節(jié)著ER信號(hào)通路的功能。實(shí)驗(yàn)室研究顯示，以裸鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，將ER陽(yáng)性的MCF7乳腺癌細(xì)胞株轉(zhuǎn)染HER-2，異種移植到裸鼠，給予雌激素時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)加速；停止雌激素后，腫瘤縮小消退。通過實(shí)驗(yàn)可以得出，當(dāng)HER-2過表達(dá)時(shí)，HER-2信號(hào)通路下游的MAPK可以將AIB1磷酸化，那么依賴ER的基因轉(zhuǎn)錄活性就會(huì)增加；而AIB1一旦過表達(dá)，與ER結(jié)合的TAM就會(huì)由雌激素拮抗劑轉(zhuǎn)化為雌激素激動(dòng)劑，意味著TAM產(chǎn)生了耐藥[3]。由此可以推斷，三陽(yáng)性乳腺癌患者經(jīng)TAM治療后，若患者表現(xiàn)出AIB1表達(dá)增多，則TAM會(huì)產(chǎn)生耐藥，內(nèi)分泌治療失效。

1.2 ER結(jié)構(gòu)及功能異常 ER分為ERα和ERβ兩種亞型，levenson的實(shí)驗(yàn)[3]證明乳腺癌患者ERα發(fā)生基因突變后，突變的ER與TAM結(jié)合后可發(fā)生促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的雌激素樣作用。而ERβ可作為一種增殖信號(hào)，激活并促進(jìn)逆轉(zhuǎn)錄的發(fā)生，也促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[4]。此外，Chang等[5]利用實(shí)驗(yàn)證明TAM耐藥組的ERβ蛋白高表達(dá)。故ERβ表達(dá)率與TAM的耐藥性成正比。最后，當(dāng)ER蛋白缺失時(shí)，機(jī)體正常的抑癌作用會(huì)被抑制或者失效。所以當(dāng)ER發(fā)生改變時(shí)，TAM就有可能變成強(qiáng)效激活劑，內(nèi)分泌治療也就出現(xiàn)了耐藥性。

2 應(yīng)用個(gè)體化治療應(yīng)對(duì)內(nèi)分泌耐藥

三陽(yáng)性乳腺癌近幾年在科學(xué)界的關(guān)注度逐步提升，傾向于成為研究的熱點(diǎn)。三陽(yáng)性乳腺癌作為一種特殊類型乳腺癌，ER、PR和HER-2均為陽(yáng)性。理論上認(rèn)為必然有效的內(nèi)分泌治療并沒有達(dá)到預(yù)期的效果?；颊哳A(yù)后差、生活質(zhì)量下降，在生理和心理上都給患者帶來極大痛苦。因?yàn)槿?yáng)性乳腺癌ER和HER-2交叉耐藥的機(jī)制尚未研究透徹，因此查閱資料能找的TPBC的治療方案并不多，下面對(duì)幾種主流治療方案進(jìn)行探討。

2.1 內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療

2.1.1 曲妥珠單抗是最具代表性的抗Her-2 藥物，2000年左右被引入我國(guó)。曲妥珠單抗作為一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，是HER-2過表達(dá)型乳腺癌患者的針對(duì)用藥。曲妥珠單抗作用機(jī)制包括與Her-2 的胞外某些特定區(qū)域結(jié)合， 信號(hào)向胞內(nèi)的傳遞將被進(jìn)一步影響；加速Her-2 受體蛋白的自身內(nèi)部降解；促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)失活。此外，曲妥珠單抗還可以通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC 作用)召集T細(xì)胞、B細(xì)胞等殺死腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化。

2.1.2 帕妥珠單抗也是人源化單克隆抗體， Her-2胞外Ⅱ區(qū)受體結(jié)構(gòu)域是其結(jié)合位點(diǎn)，可以使Her-2 受體二聚化被抑制。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗作用機(jī)制不同，但兩種靶向聯(lián)合可以改善患者治療效果。在CLEOPATRA[6]試驗(yàn)中， 在曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽中加入帕妥珠單抗后， 將中位總生存(mOS)由40.8 個(gè)月提高到56.5 個(gè)月。在美國(guó)，已經(jīng)批準(zhǔn)帕妥珠單抗用于Her-2陽(yáng)性乳腺癌的治療。NeoSphere[7]的試驗(yàn)中患者被隨機(jī)分到4組：A 組曲妥珠單抗+多西他賽(pCR：29.0%)，B 組帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽(pCR：45.8%)，C組帕妥珠單抗+曲妥珠單抗(pCR：16.8%)，D 組帕妥珠單抗+多西他賽(pCR：24.0%)。該研究證明雙靶向治療是優(yōu)于單靶向治療的，但是，雙靶向治療在晚期和新輔助治療的產(chǎn)生的療效是否在輔助治療中也一樣優(yōu)秀，尚需要更多的臨床試驗(yàn)來提供證據(jù)。

2.1.3 吉非替尼是一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，實(shí)驗(yàn)證明TAM或者來曲唑與吉非替尼聯(lián)合用藥效果較曲妥珠單抗組有更強(qiáng)大的抗增長(zhǎng)作用，未來有希望成為一線用藥。對(duì)于三陽(yáng)乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療比單一內(nèi)分泌治療效果要好。因?yàn)镋R介導(dǎo)的信號(hào)通路與HER-2介導(dǎo)的信號(hào)通路有相互交叉的地方，當(dāng)HER-2減少時(shí)，ER表達(dá)就會(huì)增加。Macedo LF[8]等試驗(yàn)中在來曲唑耐藥的乳腺癌細(xì)胞加入曲妥珠單抗，可使耐藥的癌細(xì)胞中ER表達(dá)增加及敏感度改善，且可以延長(zhǎng)癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感時(shí)間。因此，可以證明內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療是有效的。并且，實(shí)驗(yàn)證明雙靶向治療會(huì)給患者帶來更大的收益。所以筆者認(rèn)為在將來很長(zhǎng)一段時(shí)間里其會(huì)成為主流治療手段。

2.2 內(nèi)分泌藥物交替用藥 由于不同內(nèi)分泌藥物的作用機(jī)制不同，患者在用TAM幾年后可換用AI類藥物，這樣可以降低TAM的耐藥性，增加患者對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性和治療效果。IES-031實(shí)驗(yàn)[9]證明交替用藥組比單一用藥組生存率高、總生存期(OS)長(zhǎng)。

2.3 化療聯(lián)合靶向治療 對(duì)于病情發(fā)展快速、晚期的乳腺癌患者化療聯(lián)合靶向治療是其首先方案。2011年，乳腺癌美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南指出對(duì)于三陽(yáng)性乳腺癌，經(jīng)過內(nèi)分泌治療無效者，可將靶向藥物與蒽環(huán)類化療藥聯(lián)合使用。但三陽(yáng)性乳腺癌患者對(duì)此治療方法的接受程度、不良反應(yīng)耐受程度并沒有臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)明確顯示，需要進(jìn)一步研究。

2.4 去勢(shì)治療 卵巢去勢(shì)包括手術(shù)切除卵巢、放療和藥物去勢(shì)。對(duì)于絕經(jīng)后、ER受體陽(yáng)性、PR受體陽(yáng)性、HER-2過表達(dá)且內(nèi)分泌治療無效的晚期三陽(yáng)性乳腺癌患者，可采用手術(shù)切除卵巢去勢(shì)聯(lián)合AI治療。對(duì)于絕經(jīng)前期及圍絕經(jīng)期婦女的乳腺癌，推薦使用諾雷得藥物去勢(shì)聯(lián)合TAM。對(duì)要求保留生育功能的患者，可僅實(shí)施可逆的藥物性卵巢功能抑制。多種內(nèi)分泌激素都以乳腺為靶器官，雌酮、雌二醇分泌過多是導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病的直接因素。卵巢去勢(shì)后，雌激素分泌減少，對(duì)于乳腺上皮細(xì)胞刺激可減少，可以降低乳腺癌發(fā)病的概率。

2.5 研究治療新靶點(diǎn) 有少數(shù)實(shí)驗(yàn)證明COX-2抑制劑尼美舒利類藥物可恢復(fù)AIs的活性，降低雌激素水平，抑制HER-2的過表達(dá)。但研究尚未成熟，具體作用機(jī)制還不是很明確。因此，我們可以以此為新的切入點(diǎn)，深入研究作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)更多治療靶點(diǎn)[10]。

3 總結(jié)

一方面，三陽(yáng)性乳腺癌具有獨(dú)特的耐藥機(jī)制和病理特征。另一方面，三陰性乳腺癌與三陽(yáng)性乳腺癌患者在年齡、腫塊大小、臨床表現(xiàn)、淋巴結(jié)狀態(tài)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況等方面極其的相似。因?yàn)槿幮匀橄侔┚哂袗盒猿潭雀摺l(fā)展速度快，易向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、預(yù)后差的特點(diǎn)[11]。所以，我們要改變傳統(tǒng)的觀念，增加對(duì)三陽(yáng)性乳腺癌的重視。對(duì)于如何降低其耐藥性、增加療效，減少患者痛苦，還需進(jìn)一步研究探討。今后需要投入更多的關(guān)注，制定更加合情合理、有效的個(gè)體化治療方案。