ICU譫妄藥物治療的研究進(jìn)展

沈小平 張媛莉

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,廣東省湛江市 524001

譫妄在重癥監(jiān)護(hù)病房很常見，是指在短時(shí)間內(nèi)發(fā)展的注意力和意識(shí)的紊亂，與基線相比，在1d中出現(xiàn)嚴(yán)重程度的波動(dòng)，并伴隨認(rèn)知上的變化。目前分為三種亞型：活動(dòng)增多、活動(dòng)減少和混合型。在ICU譫妄中活動(dòng)減少型占有相當(dāng)大一部分，且活動(dòng)減少型比活動(dòng)增多型預(yù)后更差。譫妄的發(fā)生導(dǎo)致了更高的死亡率、更長(zhǎng)的ICU停留時(shí)間和總住院時(shí)間、延長(zhǎng)了機(jī)械通氣時(shí)間、長(zhǎng)期的認(rèn)知障礙以及醫(yī)療保健費(fèi)用的增加，是ICU患者預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素[1-2]。因此，對(duì)ICU譫妄的預(yù)防與治療是臨床工作的重點(diǎn)之一。非藥物干預(yù)策略可以安全有效減少譫妄的發(fā)生，在國(guó)內(nèi)外最新指南都給予推薦[1-2]。但非藥物干預(yù)策略并不能完全防止譫妄的發(fā)生，且臨床實(shí)施難度大、依從性低。而對(duì)于藥物的干預(yù)策略，除在有特定條件下推薦使用右美托咪定外，在最新指南中并沒(méi)有其他藥物推薦[1-2]，這對(duì)臨床工作帶來(lái)很大挑戰(zhàn)。本文將重點(diǎn)對(duì)ICU譫妄的藥物治療進(jìn)行綜述，為ICU譫妄的治療尋找干預(yù)措施提供新思路。

1 ICU譫妄的藥物治療

1.1 中樞性膽堿酯酶抑制劑 中樞性膽堿能神經(jīng)傳遞受損被認(rèn)為是譫妄的病理生理機(jī)制，研究表明抗膽堿能藥物的使用與譫妄癥狀的增加有關(guān)，較低的乙酰膽堿酯酶活性是術(shù)后譫妄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此中樞性膽堿酯酶抑制劑成為有吸引力的治療選擇。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究分析了多奈哌齊對(duì)術(shù)后譫妄的預(yù)防治療[3]，研究表明多奈哌齊雖可減少譫妄的發(fā)生率和住院時(shí)間、無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但與安慰相比無(wú)顯著差異。該試驗(yàn)在設(shè)計(jì)上存在不足，其納入的研究對(duì)象局限于外科術(shù)后患者、年齡偏低，且未進(jìn)行膽堿酯酶測(cè)定，因?yàn)椴⒉皇撬凶d妄患者都有乙酰膽堿水平降低，在沒(méi)有乙酰膽堿水平降低的患者中使用膽堿酯酶抑制劑顯然是毫無(wú)意義的。因此需要進(jìn)行更加嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本的臨床研究進(jìn)一步探討多奈哌齊對(duì)譫妄的療效。

1.2 褪黑素和褪黑素受體激動(dòng)劑 褪黑素是一種神經(jīng)激素，它具有晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)和同步的生物學(xué)效應(yīng)，其通過(guò)加速睡眠啟動(dòng)和改善睡眠維持和效率來(lái)起到催眠的作用。ICU中經(jīng)常發(fā)生睡眠障礙，其特征是第2階段睡眠增加，第3階段和快速眼動(dòng)睡眠減少，推薦通過(guò)改善睡眠減少ICU譫妄的發(fā)生[1-2]。因此，褪黑素或褪黑素受體激動(dòng)劑被用于改善睡眠、減少ICU譫妄的臨床研究。目前關(guān)于褪黑素改善睡眠、防治譫妄的研究均為小樣本的試驗(yàn)，且研究結(jié)果相互矛盾，因此仍需要行多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探討。幸運(yùn)地，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)大樣本量、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的關(guān)于褪黑激素預(yù)防性治療ICU譫妄的臨床試驗(yàn)研究[4]，我們期待該研究的結(jié)果。Nishikimi等在最近的一項(xiàng)小樣本量、單中心、三盲、隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究表明雷美替胺顯著降低譫妄的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間[5]。而最近一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究就持相反意見[6]，因此，認(rèn)為雷美替胺能有效防治ICU譫妄為時(shí)尚早，仍需要多中心、大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究去證實(shí)。

1.3 右美托咪定 右美托咪定通過(guò)作用于藍(lán)斑核α2受體及激動(dòng)內(nèi)源性促睡眠通路而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用，使患者維持非快動(dòng)眼3期自然睡眠狀態(tài)，這種鎮(zhèn)靜催眠狀態(tài)的特點(diǎn)是患者可以被刺激或語(yǔ)言喚醒，并且在鎮(zhèn)靜催眠過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制。目前右美托咪定已經(jīng)廣泛在ICU中使用。關(guān)于右美托咪定對(duì)ICU譫妄的治療效果仍有爭(zhēng)議[7-8]，我國(guó)最新指南[1]推薦使用右美托咪定預(yù)防或治療ICU譫妄，認(rèn)為右美托咪定可減少術(shù)后譫妄的發(fā)生，對(duì)活動(dòng)增多型譫妄也可降低譫妄持續(xù)時(shí)間。而美國(guó)最新指南[2]只在機(jī)械通氣的成人中有條件地推薦使用右美托咪定治療譫妄，不建議使用右美托咪定預(yù)防譫妄、改善睡眠。因此，仍需對(duì)具有不同高危因素的人群進(jìn)行大樣本量的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步探索對(duì)譫妄預(yù)防治療的療效和安全性。

1.4 苯二氮卓類 苯二氮卓類經(jīng)常用于ICU的鎮(zhèn)靜治療，但苯二氮卓類藥物的使用是ICU譫妄的危險(xiǎn)因素，因此國(guó)外最新指南已經(jīng)不推薦苯二氮卓類藥物用于ICU的鎮(zhèn)靜治療[1-2]。

1.5 抗精神病藥 抗精神病藥物用于譫妄的治療是目前藥物治療研究的重點(diǎn)之一，其理論支持依據(jù)為多巴胺亢進(jìn)假說(shuō)。目前抗精神病藥物仍被國(guó)外廣泛應(yīng)用于ICU譫妄的治療。典型性抗精神病藥氟哌啶醇是最早用于譫妄治療的抗精神病藥，被認(rèn)為是治療ICU譫妄的首選藥物。 然而，國(guó)內(nèi)外最新指南并未支持常規(guī)使用氟哌啶醇，因?yàn)殛P(guān)于氟哌啶醇預(yù)防及治療譫妄的有效性證據(jù)則是相互矛盾的，Santos E等通過(guò)對(duì)氟哌啶醇預(yù)防治療ICU譫妄的薈萃分析認(rèn)為在譫妄的高危重癥患者中，氟哌啶醇預(yù)防性干預(yù)可能有助于減少重癥監(jiān)護(hù)病房中重癥患者的譫妄，但需平衡預(yù)防治療的獲益和帶來(lái)的不良作用[9]。

相對(duì)于氟哌啶醇，非典型抗精神病藥(奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮)具有不良反應(yīng)較少的特點(diǎn)，因此，有研究評(píng)估非典型精神病藥的療效。Han等在一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)中比較了氟哌啶醇和利培酮治療譫妄的療效[10]，兩組譫妄指數(shù)評(píng)分顯著下降，兩組療效或不良反應(yīng)無(wú)顯著差異。該研究存在同時(shí)納入ICU和非ICU患者、樣本量小、缺乏客觀評(píng)價(jià)系統(tǒng)和兩種藥物劑量遠(yuǎn)低于ICU譫妄的常用劑量等局限性。Devlin等在比較喹硫平和安慰劑治療ICU譫妄一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)喹硫平治療組譫妄的緩解速度顯著快于對(duì)照組[11]，但這項(xiàng)研究同樣局限于樣本量小、推廣范圍小。Skrobik等在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中比較了奧氮平與氟哌啶醇治療重癥監(jiān)護(hù)室譫妄的療效[12]，研究表明譫妄的嚴(yán)重程度均降低，兩組間沒(méi)有差異，但奧氮平組不良反應(yīng)更少，但該研究存在隨機(jī)化方法不足、樣本量小、缺乏盲法和安慰劑對(duì)照組的局限。禚傳君等比較了阿立哌唑與利培酮治療綜合醫(yī)院ICU譫妄的治療療效[13]，認(rèn)為阿立哌唑與利培酮療效相當(dāng)而不良反應(yīng)小，但該研究沒(méi)有采用盲法，存在一定的局限性。Girard等評(píng)估氟哌啶醇和齊拉西酮在ICU機(jī)械通氣患者中預(yù)防和治療譫妄的療效和安全性[14]，與上述研究結(jié)果相反，其研究表明氟哌啶醇和齊拉西酮均不能有效預(yù)防和治療ICU患者譫妄。

目前研究數(shù)據(jù)是互相沖突的，這可能是藥物選擇(抗精神病藥對(duì)各種受體具有不同親和力)、譫妄評(píng)估工具、研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)、疾病的基線嚴(yán)重程度差異或主要研究結(jié)果之間的差異(多項(xiàng)研究未評(píng)估最重要的臨床結(jié)果：ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間或死亡率)等導(dǎo)致的。此外，除了的研究藥物之外，在大多數(shù)研究中還允許使用其他抗精神病藥物，這使結(jié)果可能受到潛在偏倚的影響。因此，需要更大的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估抗精神病藥對(duì)譫妄的療效和預(yù)后的影響，包括ICU后神經(jīng)認(rèn)知和生存結(jié)果。

1.6 他汀類藥物 神經(jīng)炎癥假說(shuō)是解釋譫妄發(fā)生的病理生理機(jī)制之一。HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)由于其抗炎，免疫調(diào)節(jié)和抗血栓形成藥理作用而具有中樞神經(jīng)保護(hù)作用。因此，他汀類藥物被用于預(yù)防譫妄。一項(xiàng)多中心、前瞻性隊(duì)列研究表明他汀類藥物的使用與ICU譫妄減少有關(guān)，特別是在膿毒癥早期[15]。另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了辛伐他汀對(duì)譫妄的治療，結(jié)果不支持改善譫妄的發(fā)生率[16]。目前的研究結(jié)果是相互矛盾、有限的，且各研究高度異質(zhì)性，因此，仍需要大量的設(shè)計(jì)合理、多中心、大樣本量研究進(jìn)一步探討各種他汀類藥物對(duì)ICU譫妄的影響。

1.7 其他 此外還有很多其他藥物用于改善譫妄發(fā)生的報(bào)道，比如：Gagnon等在一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了丙戊酸鈉在活動(dòng)增多型譫妄中使用，結(jié)果表明丙戊酸開始治療后48h內(nèi)的躁動(dòng)，譫妄和伴隨的精神活性藥物使用減少有關(guān)[17]；Volz等在一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)觀察隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)與咪達(dá)唑侖或異丙酚相比，使用美索比妥治療可使通氣ICU患者的譫妄發(fā)生率降低50%以上[18]、Mohammadi 等一項(xiàng)試點(diǎn)研究中發(fā)現(xiàn)賽庚啶顯著降低了術(shù)后譫妄的發(fā)生率，但并不能減輕譫妄的嚴(yán)重程度[19]；Suvorexant一種選擇性的食欲素受體拮抗劑，回顧性研究使用suvorexant可降低ICU患者譫妄的發(fā)生率[20]。以上四種藥物防治譫妄的相關(guān)研究較少，但仍均需進(jìn)一步行多中心、隨機(jī)對(duì)照、大樣本量研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

2 總結(jié)

由于ICU譫妄與嚴(yán)重不良預(yù)后相關(guān)，安全有效的藥物學(xué)干預(yù)對(duì)ICU患者的管理是重要。在使用非藥物預(yù)防等常規(guī)措施無(wú)效的活動(dòng)增多型譫妄時(shí)可考慮使用非典型抗精神病藥物控制譫妄癥狀。目前不少小樣本量、前瞻性臨床研究結(jié)果表明藥物干預(yù)可以降低譫妄的發(fā)生率，但證據(jù)級(jí)別仍不充分。因此，需要進(jìn)行更多的大樣本量、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)探索藥物治療的安全性、有效性以及遠(yuǎn)期結(jié)局?？紤]到譫妄可能涉及到不同疾病、高危因素和不同臨床亞型，未來(lái)的譫妄治療研究應(yīng)該側(cè)重于更均質(zhì)的高風(fēng)險(xiǎn)、相同疾病、同一亞型的ICU譫妄患者，而不是所有的譫妄患者。其次，譫妄為涉及多學(xué)科領(lǐng)域的課題，需要組建多學(xué)科協(xié)作的研究小組來(lái)實(shí)施研究。最后，需要進(jìn)行研究方法創(chuàng)新，應(yīng)該對(duì)譫妄評(píng)估工具、譫妄干預(yù)結(jié)果的評(píng)判、研究的藥劑、給藥方案、給藥劑量、患者群體的年齡等進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，便于不同研究之間的比較。