微生物失衡與妊娠并發(fā)癥的研究進(jìn)展

葉櫻琳 張 燁 蔣榮珍

人體生活在一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)環(huán)境中，與寄生在身體的微生物形成一個(gè)整體，互利共生、協(xié)同進(jìn)化，共同維持多部位微生態(tài)平衡。微生物多樣性、菌群比例或外界病原體的入侵，均可能會(huì)導(dǎo)致局部微生物失衡，從而引起機(jī)體局部環(huán)境改變。相關(guān)研究表示孕婦胎盤與蛻膜面亦存在微生態(tài)平衡，微生物失衡與不良妊娠結(jié)局關(guān)系密切，探究兩者的關(guān)聯(lián)性有助于進(jìn)一步揭示妊娠并發(fā)癥的微生物學(xué)病因，為妊娠相關(guān)并發(fā)癥的微生物治療提供新的思路與靶點(diǎn)。

一、胎盤正常微生物群落

除與不良妊娠結(jié)局相關(guān)的病理感染外，子宮內(nèi)環(huán)境通常被認(rèn)為是無菌的。隨著近年來新的檢測技術(shù)不斷出現(xiàn)，有研究發(fā)現(xiàn)正常子宮(包括妊娠期胎盤)有獨(dú)特的微生物構(gòu)成比。Aagaard等[1]研究發(fā)現(xiàn)胎盤存在一群獨(dú)特的低載量非致病性微生物群包括厚壁菌門、軟壁菌門、變形菌門、擬桿菌門和梭桿菌門，它們形成了妊娠胎盤微生物群的主要種類，同時(shí)發(fā)現(xiàn)胎盤微生物與非妊娠口腔微生物組成相似。Lal等[2]發(fā)現(xiàn)不同分娩方式(經(jīng)陰道分娩和經(jīng)剖宮產(chǎn))的新生兒的氣道微生物組成相似，極低體重兒和足月出生兒肺部微生物組也相似，以厚壁菌和變形菌為主，提示新生兒氣道內(nèi)的微生物可能是在分娩前經(jīng)胎盤途徑獲得的。以此推論，胎盤微生物之所以與呼吸道微生物相似，可能是由于孕婦口腔微生物經(jīng)血液轉(zhuǎn)移到胎盤，之后微生物經(jīng)絨毛間隙破損處轉(zhuǎn)移給胎兒，胎兒可能在子宮中通過吞咽羊水獲得母源性微生物，或通過胎盤血液循環(huán)獲得最初的微生物，以確保胎兒早期呼吸道微生物群的建立，并在分娩前建立并啟動(dòng)呼吸道先天免疫，對抗娩出后外界呼吸道病原體的入侵。

二、微生物失衡與子癇前期

子癇前期(preeclampsia，PE)是一種妊娠并發(fā)癥，包括高血壓和蛋白尿在內(nèi)的多種癥狀，伴或不伴有病理性水腫。其病因可能涉及母體、胎盤和胎兒等多種因素，包括滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲異常、免疫調(diào)節(jié)功能異常、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、遺傳因素和營養(yǎng)因素等，越來越多關(guān)于子癇前期胎盤微生物組的研究，支持了細(xì)菌在子癇前期多因素病因中的作用。

1.微生物失衡誘發(fā)胎盤部位免疫異常，降低滋養(yǎng)細(xì)胞侵入活力:有研究者對PE孕產(chǎn)婦胎盤組織樣本進(jìn)行測序發(fā)現(xiàn)，構(gòu)成PE胎盤的細(xì)菌主要是蠟樣芽胞桿菌、李斯特菌、 沙門菌、埃希菌；肺炎克雷伯桿菌、厭氧芽胞桿菌；貪噬菌、沙希普雷沃菌、 卟啉單胞菌、小桿菌和卟啉單胞菌、乳酸桿菌，以桿菌為主[3]。在這些細(xì)菌中，蠟樣芽胞桿菌、李斯特菌、 沙門菌和埃希菌通常與胃腸道感染有關(guān)；肺炎克雷伯桿菌、厭氧芽胞桿菌與呼吸道感染有關(guān)；貪噬菌、沙希普雷沃菌、 卟啉單胞菌、小桿菌與牙周炎感染有關(guān)。這些與PE相關(guān)的微生物主要來源于厚壁菌門(蠟樣芽胞桿菌、李斯特菌、厭氧芽胞桿菌、乳酸桿菌)，變形菌門(沙門菌、埃希菌、肺炎克雷伯桿菌)、擬桿菌門(沙希普雷沃菌、卟啉單胞菌)，這些細(xì)菌所在的門都與正常胎盤細(xì)菌群屬于相同的微生物學(xué)分類，但是菌群構(gòu)成比發(fā)生了改變，與感染性疾病相關(guān)的菌群大量增殖：牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis，Pg)可與TLR-2受體結(jié)合，使胎盤釋放前Th1細(xì)胞因子增加，如TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-12和IL-17等，擾亂Th1/Th2平衡，誘導(dǎo)炎性因子如IL-6或IL-8合成與釋放增加，胎盤部位免疫異常，使內(nèi)皮細(xì)胞受損，滋養(yǎng)細(xì)胞侵入功能障礙，從而參與子癇前期的發(fā)病過程[4]。

2.微生物失衡與妊娠免疫時(shí)鐘有關(guān)：妊娠免疫時(shí)鐘，是通過對正常足月妊娠母體外周血免疫細(xì)胞進(jìn)行定時(shí)定量分析，建立的不同妊娠時(shí)期免疫變化的參照表[5]。研究發(fā)現(xiàn)患有妊娠期高血壓疾病的孕婦，胎盤中可檢出與牙周病有關(guān)的牙齦卟啉單胞菌和齒垢密螺旋體 (Treponema denticola，Td)，牙周病致病菌可通過脂多糖與TLR-4、TLR-2等結(jié)合，促進(jìn)促炎因子(IL-6、IL-8等)的合成與釋放，引發(fā)胎盤著床部位免疫反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，參與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生與發(fā)展。妊娠早期，TLR-4表達(dá)降低，妊娠27周時(shí)，胎盤中Pg感染率最高，這可能與妊娠初期TLR-4介導(dǎo)的免疫應(yīng)答降低有關(guān)，之后隨著孕齡的增加，母體固有免疫系統(tǒng)應(yīng)答顯著增強(qiáng)，中性粒細(xì)胞數(shù)量有所增加，同時(shí)這些細(xì)胞對多種刺激(例如脂多糖、IFN- α、IL-2)的免疫應(yīng)答反應(yīng)也有所增強(qiáng)，Pg感染率也逐漸下降，Pg表現(xiàn)出的變化可能與不同時(shí)期母體免疫變化有關(guān)[5]。

3.微生物對滋養(yǎng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的影響:滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮螺旋動(dòng)脈異常、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與PE發(fā)病密切相關(guān)。子癇前期患者血清中幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)，尤其是攜帶CagA基因的菌株，能誘導(dǎo)機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗CagA型菌株的抗體，該抗體可以識(shí)別胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞中的β-肌動(dòng)蛋白，發(fā)生免疫反應(yīng)，降低滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲能力，同時(shí)激活NF-κB途徑和降低ERK活化來降低細(xì)胞活力。肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae，Cpn)能夠直接感染人絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞，這種感染能夠降低滋養(yǎng)細(xì)胞活力和侵襲能力。PE發(fā)病過程與HP(變形菌門)間接作用于滋養(yǎng)細(xì)胞，或Cpn直接感染滋養(yǎng)細(xì)胞降低滋養(yǎng)細(xì)胞活力和侵襲能力有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，43.7%的子癇前期患者存在解脲支原體(Ureaplasma urealyticum，UU)(厚壁菌門)感染，UU作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞后，使細(xì)胞皺縮，胞內(nèi)鐵、鈣離子濃度顯著升高，熱休克蛋白(HSP70)表達(dá)降低，可能誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起sEng、VCAM等釋放增加，從而在胎盤局部或母體循環(huán)中參與PE的發(fā)病過程，引起蛋白尿、高血壓等典型PE臨床癥狀。

三、微生物失衡與流產(chǎn)

流產(chǎn)是指妊娠不足28周、胎兒體重不足1000g而終止妊娠者。流產(chǎn)與遺傳、環(huán)境、母體、胎盤和免疫等因素有關(guān)，是一種多因素導(dǎo)致的妊娠并發(fā)癥。妊娠初期母體適應(yīng)性免疫應(yīng)答普遍降低，主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫降低和T輔助細(xì)胞(Th) 1應(yīng)答降低，這種免疫抑制狀態(tài)可以防止母體對胎兒的排斥反應(yīng)，但也增加了母體對某些微生物的易感性。胎盤中高度表達(dá)的吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)，該酶通過阻滯G0/G1期細(xì)胞周期而抑制T細(xì)胞的增殖，在母胎免疫耐受中起重要作用。而在妊娠早期和晚期胎盤中，人類巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)感染可降低胎盤組織的IDO表達(dá)及活性，從而誘導(dǎo)母胎免疫排斥反應(yīng)。另一方面，HCMV可削弱CXCL12誘導(dǎo)的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲，即HCMV可能通過影響多種信號(hào)途徑來損害胎盤形成，這可能導(dǎo)致流產(chǎn)和早產(chǎn)。自然流產(chǎn)和早產(chǎn)都與感染密切相關(guān)，胎盤感染及胎兒感染的病原菌主要來源于3個(gè)方面，即蛻膜和蛻膜基底部、母體絨毛間循環(huán)、下部泌尿生殖道[6]。

1.蛻膜及蛻膜基底部微生物與流產(chǎn)發(fā)病的相關(guān)機(jī)制:子宮通過陰道與外界環(huán)境相通，有著特定的菌群組成，妊娠時(shí)胎盤著床部位與子宮蛻膜相互滲透，共同形成母胎界面，對于妊娠的建立和維持具有重要作用。當(dāng)胎盤微生物失衡時(shí)，致病性微生物可能通過不同的途徑導(dǎo)致流產(chǎn)。

病原體可能以滋養(yǎng)細(xì)胞為攻擊目標(biāo)。胎盤滋養(yǎng)層巨細(xì)胞對流產(chǎn)布魯菌具有吞噬作用，布魯菌需要在酸性環(huán)境下表達(dá)毒力因子，此時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞吞噬體中的酸性環(huán)境不僅對布魯菌沒有殺傷作用，反而成為其生長繁殖有利的環(huán)境因素，熱休克同源蛋白70與IFN-γ能加強(qiáng)滋養(yǎng)層巨細(xì)胞對布魯菌的吞噬作用，因此布魯菌能在滋養(yǎng)細(xì)胞中繼續(xù)繁殖，表達(dá)毒力因子，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞功能和活力，參與流產(chǎn)、早產(chǎn)。妊娠過程中滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10具有抑制吞噬體成熟的作用，導(dǎo)致細(xì)菌在細(xì)胞內(nèi)大量增殖，傷寒沙門菌是一種吞噬體病原體，在IL-10的作用下可在胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中大量增殖，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞正常功能，導(dǎo)致流產(chǎn)和嚴(yán)重的母體疾病。病原體也可以滋養(yǎng)細(xì)胞之外的其他細(xì)胞為攻擊目標(biāo)，如沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis，C. trachomatis)主要存在于子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中發(fā)現(xiàn)C.trachomatis主要通過上調(diào)環(huán)氧合酶Cox-2增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2/9的表達(dá)，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑TIMP1/3的表達(dá)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基質(zhì)過度降解，從而引起流產(chǎn)[7]。

流產(chǎn)與胎盤正常微生物多樣性改變密切相關(guān)，同時(shí)與衣原體、病毒等不屬于正常胎盤菌群種類的微生物也關(guān)聯(lián)密切，這可能是由于子宮內(nèi)環(huán)境不是一個(gè)封閉的環(huán)境，外界病原菌可能入侵子宮內(nèi)膜及基底部，在母體免疫力降低時(shí)攻擊滋養(yǎng)細(xì)胞或腺上皮細(xì)胞引起流產(chǎn)。由此可見，妊娠時(shí)母體免疫功能降低一方面是誘導(dǎo)母胎免疫耐受的有利條件，一方面又是引起微生物失衡從而導(dǎo)致流產(chǎn)的不利條件。

2.母體絨毛間循環(huán)微生物與流產(chǎn)發(fā)病的相關(guān)機(jī)制：母體絨毛間微生物來源于母體血液循環(huán)，母體絨毛間微生物失衡可導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生。Pg DNA在有流產(chǎn)史的女性絨毛膜絨毛組織和宮頸陰道分泌物樣本中普遍存在，Pg與生殖道感染和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)，提示流產(chǎn)可能與牙周病感染有關(guān)。患有牙周病感染的孕婦，牙周炎相關(guān)病原體可能通過母體血液循環(huán)到達(dá)母體絨毛間循環(huán)，在母體適應(yīng)性免疫普遍降低時(shí)大量增殖，通過LPS誘導(dǎo)炎性因子IL-6/IL-8生成增多，從而引起胎盤局部免疫反應(yīng)誘發(fā)流產(chǎn)[8]。

3.下部泌尿生殖道微生物逆行感染與流產(chǎn)發(fā)病的相關(guān)機(jī)制：Soni等[9]對胎盤和陰道組織提取出來的人型李斯特菌的毒性和基因型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)胎盤和陰道拭子的人型李斯特菌菌株不同，此不同表明了不同組織細(xì)菌基因型存在差異。子宮借由陰道與外界相通，解剖結(jié)構(gòu)上與直腸、膀胱相鄰，病原菌可能通過生殖道遷移至子宮，細(xì)菌在向不同生態(tài)位遷移時(shí)可能發(fā)生了基因重排，經(jīng)過與環(huán)境的共同選擇，菌群適應(yīng)了所定植的解剖環(huán)境，而少數(shù)與流產(chǎn)相關(guān)的毒力型李斯特菌可能通過表達(dá)內(nèi)化素、入侵相關(guān)蛋白、磷脂酰肌醇磷脂酶C(PI-PLC)等參與流產(chǎn)發(fā)生。

四、微生物失衡與絨毛膜羊膜炎

絨毛膜羊膜炎是指胎盤膜(絨毛膜、羊膜)和連接組織(如胎兒血管和臍帶)的炎癥，通常是由上行感染引起的膜破裂，其發(fā)生率大概為1%～4%，常伴胎膜早破、早產(chǎn)，其中早產(chǎn)發(fā)生率最高，可達(dá)40%～70%。

1.大腸桿菌、鏈球菌與絨毛膜羊膜炎發(fā)病相關(guān)：嚴(yán)重絨毛膜羊膜炎患者胎膜中軟壁菌和梭菌較無絨毛膜羊膜炎患者胎膜細(xì)菌負(fù)荷大，大部分菌群起源于陰道而不是來自于口腔，細(xì)菌負(fù)荷較高、菌群物種豐富度降低，提示少數(shù)幾種病原菌可能在局部微生態(tài)環(huán)境中占據(jù)優(yōu)勢，誘發(fā)絨毛膜羊膜炎[10]。Wolf等[11]通過對1133個(gè)胎盤、羊膜培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，E.coli是絨毛膜羊膜炎中最常見的病原菌，B群鏈球菌(Group B streptococcus，GBS)占11.3%。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，絨毛膜羊膜炎患者胎盤微生物與娩出胎兒微生物的分離株是相同的，主要是鏈球菌和大腸桿菌[12]。綜上所述，E.coli和GBS可能在絨毛膜羊膜炎發(fā)病過程中占據(jù)優(yōu)勢，且能夠傳播給胎兒。

胎膜感染E.coli的最初幾小時(shí)內(nèi)Hsp70增加，24h后，IL-1β的釋放增加[13]。NF-κβ是Hsp-70/IL-1β細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要調(diào)節(jié)因子，TLR2、TLR4和TLR9可識(shí)別與E.coli相關(guān)的抗原分子，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)NF-κβ和相關(guān)蛋白激酶的激活，促使IL-6、IL-8和TNF-α等炎性因子的釋放，因此胎膜Hsp-70/IL-1β的特異性分泌可以作為預(yù)測E.coli感染的指標(biāo)。Horvath等[14]發(fā)現(xiàn)宮腔中最常見的微生物是GBS，GBS菌膜囊泡可以獨(dú)立參與母胎界面免疫，導(dǎo)致絨毛膜羊膜炎和胎膜損傷從而導(dǎo)致早產(chǎn)或胎兒死亡。另一方面，有研究者認(rèn)為滅活的GBS能誘導(dǎo)絨毛膜羊膜炎中IL-1β/CXCL1/MMP-10軸的激活[15]。同時(shí)，胎盤巨噬細(xì)胞功能也被發(fā)現(xiàn)在絨毛膜羊膜炎中受損[16]。大腸桿菌和鏈球菌分別激活不同的病原識(shí)別受體如TLR2、TLR4等，但最終都可能通過IL-1β的分泌導(dǎo)致共同的炎性通路，IL-1β是絨毛膜羊膜炎的關(guān)鍵分子，因此IL-1阻斷劑可能在預(yù)防絨毛膜羊膜炎的發(fā)病過程中具有重要的臨床意義。

2.其他病原體與絨毛膜羊膜炎 ：Kikhney等[17]結(jié)合熒光原位免疫雜交和廣譜16SrRNA基因測序兩種方法，分析絨毛膜羊膜炎的胎膜胎盤樣本，發(fā)現(xiàn)脲原體屬含量最高。脲原體抗原的變異與人胎盤體內(nèi)外炎癥嚴(yán)重程度有關(guān)；脲原體越早發(fā)現(xiàn)，變異可能發(fā)生越少，從而炎癥程度越輕，預(yù)后較好，提示脲原體的早期發(fā)現(xiàn)對于及時(shí)預(yù)防炎癥的發(fā)生具有重要作用[18]。金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，S.aureus)感染時(shí)能在絨毛膜蛻膜表面形成一層生物被膜，可能通過介導(dǎo)胎膜產(chǎn)生細(xì)胞因子促進(jìn)子宮收縮，誘導(dǎo)金屬蛋白酶升高，加速子宮內(nèi)膜損傷，最終導(dǎo)致胎膜早破和早產(chǎn)[19]。而在另外1例由S. aureus引起的急性絨毛膜羊膜炎剖宮產(chǎn)中，細(xì)菌在無胎膜破裂的情況下也能引起絨毛膜羊膜炎，提示病原菌可能是血源性的，而不是上行感染引起的[20]。這提示金黃色葡萄球菌可通過不同的途經(jīng)誘導(dǎo)流產(chǎn)。

五、微生物失衡與妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)

GDM孕婦炎性因子CRP、IL-6和TNF-α增高，提示GDM可能存在炎性狀態(tài)，IL-6和TNF-α可干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，與胰島素抵抗有關(guān)，微生物失衡可能引起炎性因子釋放從而影響胰島素敏感度，持續(xù)增高的IL-6和TNF-α可能干擾葡萄糖代謝，最終導(dǎo)致糖耐受不良。有研究者發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦胎盤中存在著一種獨(dú)特的微生物群落，假單胞菌、變形菌和不動(dòng)桿菌所占比例降低，厚壁菌相對增加[21]。不動(dòng)桿菌的降低可能誘使胎盤抗炎因子IL-10低表達(dá)，IL-10是一種在免疫耐受中起關(guān)鍵作用的抗炎因子，IL-10降低可能會(huì)影響妊娠母胎免疫耐受，這提示GDM孕婦胎盤微生物失衡可能影響妊娠免疫耐受狀態(tài)。GDM孕婦血清中能檢出H.poli，H.poli能提高促炎因子和活性氧的含量，損傷胰島素受體結(jié)構(gòu)，干擾胰島素與胰島素受體的結(jié)合，從而抑制胰島素發(fā)揮作用[22]。因此微生物失衡可能通過誘導(dǎo)母體產(chǎn)生產(chǎn)生炎性因子激化胰島素抵抗，對業(yè)已存在的糖耐受不良造成“二次打擊”，加快GDM的發(fā)病進(jìn)程。Boyle等[23]研究發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦骨骼肌細(xì)胞內(nèi)AMPK通路磷酸化降低，與鈣調(diào)通道相關(guān)的α1-syntrophin和annexin A4蛋白有所降低，導(dǎo)致鈣調(diào)節(jié)紊亂，鈣穩(wěn)態(tài)紊亂可能導(dǎo)致炎癥，誘使微生物失衡，加速胰島素抵抗和能量底物代謝改變。

妊娠時(shí)由于胎盤-胎兒單位的需求和糖原儲(chǔ)存的快速消耗，幾乎所有孕婦都表現(xiàn)出代謝的轉(zhuǎn)變，由糖代謝增加到對代謝底物脂質(zhì)的依賴，這稱為加速饑餓，總體還是由于胰島素分泌相對不足，同時(shí)機(jī)體微生物失衡對胰島素造成“二次打擊”，削弱免疫耐受，孕婦易于感染多種病原微生物，這些因素共同損傷了胰島素初始分泌細(xì)胞，從而發(fā)揮直接或間接的促妊娠期糖尿病的作用。

六、展 望

胎盤作為妊娠獨(dú)有的組織結(jié)構(gòu)，有其獨(dú)特的微生物組成。妊娠初期，免疫耐受可能使胎盤菌落繁殖加快，這些細(xì)菌可直接入侵滋養(yǎng)細(xì)胞，降低其侵蝕能力，有些細(xì)菌在繁殖中突變，產(chǎn)生毒力因子間接增強(qiáng)胎盤免疫反應(yīng)，同時(shí)外界病原體可趁機(jī)入侵人體，影響胎盤形成。每種微生物都有著自己獨(dú)特的代謝方式，定居在最適宜生存的部位，隨妊娠進(jìn)展，母體固有免疫增強(qiáng)及內(nèi)分泌變化，可造成微生物移位和失衡，又反過來對母體和胎兒的代謝造成影響。因此微生物失衡可能在不同時(shí)期影響滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力，對胎盤成熟造成影響，并在病理進(jìn)程中造成不同的妊娠并發(fā)癥。

針對可能引起微生物失衡的途徑，可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群譜，增加腸道內(nèi)SCFA含量，從而通過母血絨毛間隙調(diào)節(jié)胎盤菌群；同時(shí)研究正常陰道菌群譜進(jìn)而可以通過使用陰道益生菌栓控制陰道途徑所致的微生物失衡；最后加強(qiáng)對可能造成不良妊娠結(jié)局的病原體的口腔、外周血篩查，研發(fā)特異性抗體疫苗預(yù)防其感染。從微生物和免疫角度發(fā)現(xiàn)和控制妊娠并發(fā)癥的病因，從而為臨床孕產(chǎn)婦早期妊娠微生物感染預(yù)防和治療提供相應(yīng)的理論支持。