基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘的糖尿病視網(wǎng)膜病變中藥用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

賈麗燕 ，來(lái)保勇 ，趙楠琦 ，王 曉 ，譚展飛 ，劉兆蘭 ，劉建平

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病高度特異性的微血管并發(fā)癥之一，主要包括視網(wǎng)膜新生血管、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體出血、黃斑水腫及黃斑變性，屬中醫(yī)學(xué)的“視瞻昏渺”“血灌瞳仁”“暴盲”“雀目”等范疇[1-2]。DR是全世界視力損害的第五大原因，也是失明的第四大原因[3]。我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變按分期標(biāo)準(zhǔn)分為6期：Ⅰ期有微動(dòng)脈瘤或并有小出血點(diǎn)；Ⅱ期有黃白色“硬性滲出”或并有出血斑；Ⅲ期有白色“軟性滲出”或并有出血斑；Ⅳ期眼底有新生血管或并有玻璃體出血；Ⅴ期眼底有新生血管和纖維增殖；Ⅵ期眼底有新生血管和纖維增殖，并發(fā)視網(wǎng)膜脫離。其中Ⅰ～Ⅲ期屬于非增殖期DR （non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR），Ⅳ～Ⅵ期為增殖期DR（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。西醫(yī)治療DR主要采用眼底光凝或手術(shù)的治療方法，而對(duì)非增殖期DR患者多以控制血糖、血壓、血脂等預(yù)防性治療為主，無(wú)法滿(mǎn)足患者的治療需求[4]。中醫(yī)藥治療在改善DR患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量方面具有一定療效和優(yōu)勢(shì)[5]。挖掘分析當(dāng)前臨床治療DR的中藥用藥規(guī)律，可深入探索隱藏在大量中醫(yī)藥治療DR臨床數(shù)據(jù)中的有價(jià)值的用藥規(guī)則與聯(lián)系。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析是一種數(shù)據(jù)挖掘方法，旨在尋找數(shù)據(jù)集內(nèi)的屬性之間存在的頻繁關(guān)聯(lián)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析存在支持度和置信度：（1）支持度是指數(shù)據(jù)集中包含一定規(guī)則的條目越多，支持度越大，這樣越能排除偶然因素的影響；（2）置信度是指當(dāng)規(guī)則前件出現(xiàn)時(shí)，規(guī)則后件出現(xiàn)地越多，置信度越大[6]。Apriori算法是關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的經(jīng)典算法，其基本思想是首先找出所有的頻集，這些項(xiàng)集出現(xiàn)的頻繁性至少和預(yù)定義的最小支持度一樣，然后由頻集產(chǎn)生強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，這些規(guī)則必須滿(mǎn)足最小支持度和最小置信度，分析過(guò)程中的支持度和置信度的閾值需要根據(jù)挖掘需要進(jìn)行人為設(shè)定[7]。RapidMiner6.0軟件是一種可零代碼操作的客戶(hù)端軟件，它能實(shí)現(xiàn)完整的建模步驟，從數(shù)據(jù)加載、匯集到轉(zhuǎn)化和準(zhǔn)備，再到數(shù)據(jù)分析和產(chǎn)生預(yù)測(cè)[8]。本文基于中藥湯劑治療DR的現(xiàn)代文獻(xiàn)報(bào)道，利用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件和RapidMiner6.0數(shù)據(jù)挖掘軟件，對(duì)中藥用藥頻次、中藥類(lèi)別、中藥藥性進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，并對(duì)中藥用藥規(guī)律進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘，以期為臨床中運(yùn)用中醫(yī)藥治療DR提供數(shù)據(jù)來(lái)源和數(shù)據(jù)支持依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed），檢索時(shí)間自各庫(kù)建庫(kù)至2018年5月。檢索詞包括“糖尿病視網(wǎng)膜病變”“視網(wǎng)膜新生血管”“視網(wǎng)膜剝離”“玻璃體出血”“黃斑水腫”“黃斑變性”“視瞻昏渺”“血灌瞳仁”“暴盲”“雀目”“中醫(yī)”“中藥”“草藥”，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的特征，分別在主題詞和自由詞中進(jìn)行組合檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）國(guó)內(nèi)期刊發(fā)表的中藥治療DR的臨床研究文獻(xiàn)和碩、博畢業(yè)論文；（2）納入文獻(xiàn)為臨床研究，試驗(yàn)類(lèi)型包括隨機(jī)對(duì)照研究、半隨機(jī)對(duì)照研究、有對(duì)照非隨機(jī)研究、自身前后對(duì)照研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、病例系列等；（3）研究對(duì)象明確診斷為糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的文獻(xiàn)；（4）干預(yù)組以中藥湯劑治療為療效評(píng)價(jià)措施的文獻(xiàn)，合并或未合并其他治療均予以納入；對(duì)照組干預(yù)措施不限；（5）文獻(xiàn)中報(bào)道了中藥湯劑的全部藥物組成；（6）研究對(duì)象樣本量n≥30且報(bào)道中醫(yī)證候療效總有效率≥85%。

1.3 文獻(xiàn)篩選與整理

將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress3.2軟件，按照制定的納入標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀文章題目和摘要進(jìn)行初篩，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文下載，通過(guò)閱讀全文進(jìn)一步篩選。本過(guò)程由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，并互相核對(duì)結(jié)果，如有分歧則與第三方討論達(dá)成一致意見(jiàn)。

1.4 方劑提取及數(shù)據(jù)庫(kù)建立

利用Excel2010軟件建立中藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的用藥數(shù)據(jù)庫(kù)，由兩位研究者獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)的資料信息，包括文獻(xiàn)發(fā)表年份、文獻(xiàn)類(lèi)型、文獻(xiàn)研究類(lèi)型、中藥治療組研究對(duì)象數(shù)及研究眼數(shù)、DR分期、DR患者中醫(yī)證型、中醫(yī)證候療效總有效率、中藥湯劑方名或功效、湯劑藥物組成、各藥物劑量、湯劑用法用量及療程等，并互相核對(duì)結(jié)果。參考2015年版《中國(guó)藥典》和《中藥學(xué)》對(duì)方劑中出現(xiàn)的中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范化處理，保證中藥名稱(chēng)的統(tǒng)一，并整理每味中藥相對(duì)應(yīng)的藥物類(lèi)別、性味與歸經(jīng)。重復(fù)的方劑僅選用一次。中藥字段采用二值量化處理，此藥物出現(xiàn)即為1，沒(méi)有出現(xiàn)即為0。

1.5 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件、RapidMiner6.0數(shù)據(jù)挖掘軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與數(shù)據(jù)挖掘。將提取至Excel2010的資料導(dǎo)入SPSS20.0格式，應(yīng)用SPSS20.0軟件對(duì)中藥湯劑中出現(xiàn)的藥物進(jìn)行頻次與百分比統(tǒng)計(jì)，并對(duì)中藥應(yīng)用頻次、藥物類(lèi)別、藥性根據(jù)DR分期進(jìn)行分類(lèi)頻次與百分比的統(tǒng)計(jì)分析；將提取至Excel2010的各中藥二值量化處理后的數(shù)據(jù)導(dǎo)入數(shù)據(jù)挖掘工具RapidMiner6.0軟件，應(yīng)用軟件關(guān)聯(lián)規(guī)則分析版塊的FP-Growth挖掘模型和Create association rules關(guān)聯(lián)規(guī)則模型分析中藥用藥頻集和關(guān)聯(lián)規(guī)則，在FP-growth模型中設(shè)置支持度為15%，在Create association rules模型中設(shè)置置信度為85%，對(duì)所有納入方劑的中藥用藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，將得到的結(jié)果導(dǎo)出至Excel2010文件。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果

截至2018年5月，共檢索文獻(xiàn)6941篇，包括中國(guó)知網(wǎng)2973篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)2987篇、維普數(shù)據(jù)庫(kù)880篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)101篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余4964篇，經(jīng)閱讀題目和摘要初篩后剩余812篇，經(jīng)閱讀全文后最終納入文獻(xiàn)152篇，包括隨機(jī)對(duì)照研究117篇 （占77.0%）、非隨機(jī)對(duì)照研究20篇 （占13.2%）、自身前后對(duì)照研究1篇（占0.7%）、病例系列14篇（占9.2%）。共涉及方劑152首，含中藥1657味。

2.2 中藥用藥頻率分析

納入研究的152首方劑中含中藥1657味，按照糖尿病視網(wǎng)膜病變分期進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，其中，報(bào)告非增殖期的共有54首方劑（含572味中藥），報(bào)告增殖期的有4首方劑（含41味中藥），另有94首方劑未清楚報(bào)告所納入研究對(duì)象的視網(wǎng)膜病變分期情況。統(tǒng)計(jì)中藥用藥頻次，得到所有納入方劑中藥使用頻次＞30次的中藥有13味，非增殖期DR所用方劑中中藥使用頻次＞10次的中藥有14味，增殖期DR所用方劑中中藥使用頻次≥2次的中藥有11味。列表計(jì)算百分比為藥物使用頻次除以所用方劑數(shù)（表1）。

2.3 中藥藥物類(lèi)別及藥性分析

對(duì)納入的1657味中藥分別依照藥效和藥性進(jìn)行分類(lèi)，并統(tǒng)計(jì)頻次。各期DR藥物類(lèi)別均以補(bǔ)虛藥為主，其次為清熱藥，再次為活血化瘀藥、解表藥和止血藥；各期用藥藥性均偏寒涼。統(tǒng)計(jì)分析所納入方劑總體情況發(fā)現(xiàn)，中藥治療DR總體以補(bǔ)虛藥（34.6%）為主，其中又以補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥較多；清熱藥（17.0%）次之；活血化瘀藥、解表藥、止血藥依次位居第3、4、5位，其中增殖期DR所用中藥止血藥（24.4%）所占比例更大（表 2）。

藥性分類(lèi)參照2015年版《中國(guó)藥典》和《中藥學(xué)》，將中藥分為熱性（包括大熱、溫、微溫）、平性和寒性（包括涼、微寒、寒）3類(lèi)，對(duì)各類(lèi)頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。藥物藥性統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，中藥治療DR總體以寒性（45.7%）藥物為主，非增殖期、增殖期DR及納入總體方劑所用中藥藥性均以寒性藥物居多，其中增殖期所用寒性藥物比例最多，占56.1%（表2）。

2.4 用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

設(shè)置支持度為15%、置信度為85%時(shí)，藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則得到10個(gè)常用組合，涉及10味中藥，其中4味藥的用藥組合有1個(gè)，3味藥的用藥組合有7個(gè)，2味藥的用藥組合有2個(gè)。具體結(jié)果見(jiàn)表3，高頻核心用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖1。

表1 152篇中藥復(fù)方治療DR文獻(xiàn)中所用中藥的頻次統(tǒng)計(jì)

表2 152篇中藥復(fù)方治療DR文獻(xiàn)中所用中藥功效的分類(lèi)統(tǒng)計(jì)[頻次(%)]

表3 152篇中藥復(fù)方治療DR文獻(xiàn)中所用中藥藥性的分類(lèi)統(tǒng)計(jì)[頻次(%)]

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變屬中醫(yī)學(xué)“消渴目疾”范疇。消渴患者腎陰虧損，肝失濡養(yǎng)，肝腎精血不能上承于目，則可并發(fā)雀目，即本文所研究之糖尿病視網(wǎng)膜病變[9]。本研究深入挖掘當(dāng)前可檢索到的文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)，探討中藥在DR各期治療及整體中的用藥頻次、藥物類(lèi)別及藥物組方規(guī)律。

表4 152篇中藥復(fù)方治療DR文獻(xiàn)中所用中藥組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖1 152篇中藥復(fù)方治療DR文獻(xiàn)中所用方劑的高頻核心用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)展示圖。圖中標(biāo)注格式：規(guī)則序號(hào)（支持度/置信度）DR：糖尿病視網(wǎng)膜病變

3.1 中藥用藥頻率分析

DR非增殖期用藥頻次最高的依次為黃芪、丹參、生地黃、枸杞子、葛根等，這些藥物與之前研究推薦治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究基本一致，并在此基礎(chǔ)上有所加減和突出[10]，其中黃芪既可補(bǔ)益脾氣，又可利水消腫，為治療DR之要藥，使用頻次最高；次為丹參，善能通行血脈，祛瘀止痛，《本草便讀》記載：“丹參，功同四物，能祛瘀以生新”[11]。現(xiàn)代研究表明丹參為活血化瘀常用藥，含有多酚酸鹽能顯著降低炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，同時(shí)丹參酮、丹參素、丹參酚酸等具有較好血管保護(hù)作用[12]；生地黃，味甘苦、性寒，如《本草逢原》所言：“陰虛火旺之癥，宜生生地黃以滋陰退陽(yáng)”[13]。整體用藥以益氣養(yǎng)陰、滋陰涼血和活血化瘀為法，作為DR的重要治療方向。

DR增殖期中藥用藥頻次顯示以蒲黃、三七、白芍、白術(shù)、赤芍等用藥頻次較高，其中蒲黃、三七、白芍頻次最高，這可能與血瘀作為DR增殖期病變的重要病理基礎(chǔ)之一有關(guān)，尤其在增殖后期出現(xiàn)眼底新生血管和纖維增殖病變，因此整體用藥以活血化瘀止血類(lèi)藥物為主，從而有效緩解DR患者玻璃體出血、眼底出血等。其中蒲黃，善于止血化瘀；三七，如《本草新編》云：“三七根，止血之神藥也，無(wú)論上中下之血?！蓖瑫r(shí)活血化瘀類(lèi)藥物對(duì)改善微循環(huán)、降低血液黏度,軟化纖維組織，恢復(fù)視網(wǎng)膜功能有較好的療效，DR是在糖尿病的病變基礎(chǔ)上繼發(fā)出現(xiàn)的眼部病變，疾病后期虛實(shí)復(fù)雜，中醫(yī)藥治療強(qiáng)調(diào)辨證和辨病相結(jié)合，審病求因，故在突出活血化瘀止血類(lèi)藥物同時(shí)仍配伍赤芍、丹參、葛根等有明顯降低血糖和活血化瘀的藥物和健脾益氣藥，輔助正氣促進(jìn)病理改變與轉(zhuǎn)化，從而標(biāo)本兼治。

3.2 中藥用藥類(lèi)別和藥性分析

無(wú)論是DR全期、DR非增殖期、DR增殖期均為補(bǔ)虛藥比例最大，尤以補(bǔ)氣、補(bǔ)陰、補(bǔ)血類(lèi)藥物為主，其次為清熱類(lèi)藥物為主；由于氣虛和陰虛證伴隨整個(gè)疾病全過(guò)程，所以各個(gè)階段均不同程度使用補(bǔ)氣藥和補(bǔ)陰藥，尤其在DR非增殖期益氣滋陰藥比例最高，而DR增殖期則突出配伍活血化瘀止血藥，這與用藥頻次結(jié)果和DR各階段病理基礎(chǔ)相一致。無(wú)論患者處于視網(wǎng)膜病變哪個(gè)分期，整體用藥的藥性均以寒性為主，其中以涼性和微寒性藥比例最大，用藥以滋陰清熱為法，這與基礎(chǔ)病變糖尿病 “陰津虧損，燥熱偏勝”的病機(jī)認(rèn)識(shí)相一致。

3.3 中藥用藥關(guān)聯(lián)分析

整體用藥組合以黃芪為中心，2味藥關(guān)聯(lián)組合中的玄參和麥冬有較好滋陰效果并兼以清熱，較好治療DR陰虛燥熱對(duì)應(yīng)的臨床表現(xiàn)。三味和四味用藥關(guān)聯(lián)模式藥物組合規(guī)則中，整體以益氣活血、補(bǔ)益肝腎為主，在此基礎(chǔ)上配伍丹參和葛根，其中葛根清揚(yáng)升散、解肌退熱，可引諸藥藥效上達(dá)頭目，丹參活血祛瘀，有化瘀生新之功用；有研究表明葛根的提取物葛根素具有降血脂和抵抗血管炎癥的作用，因此兩藥相伍，從而較好改善眼部血液循環(huán)和代謝[14]。整體用藥以黃芪為中心，突出補(bǔ)脾益氣的治法，從而防止氣虛血瘀而至病理改變加重，現(xiàn)代研究也表明黃芪中所包含的黃芪甲苷具有明顯抑制血管和肌肉重構(gòu)的作用[14]。DR是糖尿病的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化和發(fā)展，其病機(jī)也以陰虛為本、燥熱為標(biāo)為主，關(guān)聯(lián)規(guī)則中黃芪、生地黃、丹參、枸杞子及麥冬、生地黃等用藥與其中醫(yī)病機(jī)及治法一致；其次DR病變主要部位在眼睛，中醫(yī)認(rèn)為肝開(kāi)竅于目，初期的微血管病變應(yīng)以涼血化瘀為主要治法，這與配合使用丹參、葛根等藥的關(guān)聯(lián)結(jié)果較為一致。中醫(yī)理論認(rèn)為糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變，久病入絡(luò)而瘀血阻滯，瘀血既是DR的病理原因，也是其病理產(chǎn)物，二者互為因果；正如《四圣心源》云：“肝中升運(yùn)于目，輕清之血乃滋目經(jīng)絡(luò)之血也”[15]，DR微血管出血病變后期則應(yīng)以活血化瘀為治法，這與當(dāng)歸、赤芍、川芎共用在治療DR中達(dá)到活血化瘀、養(yǎng)血止血的功用不謀而合。

3.4 糖尿病與視網(wǎng)膜病變的中藥用藥比較分析

DR作為糖尿病的常見(jiàn)主要并發(fā)癥之一，其與糖尿病二者聯(lián)系密切，病機(jī)方面糖尿病以陰津虧損，燥熱偏勝為主，而視網(wǎng)膜病變?cè)陉幪撛餆峄A(chǔ)更以腎陰虧損、肝失濡養(yǎng)為著，因此針對(duì)兩種疾病的中醫(yī)治法及用藥需審病求因、標(biāo)本兼治。回顧既往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)中藥治療糖尿病總體以益氣活血、清熱生津?yàn)橹委煷蠓?，用藥以黃芪、茯苓、生地黃、山藥、丹參、當(dāng)歸、葛根等為主[16]，本研究表明中藥在治療DR總體用藥則以益氣活血、補(bǔ)益肝腎以及養(yǎng)血止血為主要治法，用藥以黃芪、丹參、生地黃、枸杞子、葛根等為主，并輔以當(dāng)歸、川芎、赤芍等活血養(yǎng)血藥。中醫(yī)理論認(rèn)為視網(wǎng)膜病變的主要病機(jī)之一為肝腎精血不能上承失養(yǎng)所致，其治療同樣重視對(duì)肝腎功能的調(diào)補(bǔ)，故DR的中藥治療總體也是在治療糖尿病的治法用藥基礎(chǔ)上，再根據(jù)DR病理分期辨證加入益精明目、養(yǎng)血止血以及活血化瘀等中藥[17]。

綜上，本研究通過(guò)對(duì)中醫(yī)藥治療DR各分期以及整體用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，探討了DR中藥用藥的基本規(guī)律：非增殖期當(dāng)以益氣活血滋陰為法，增殖期清熱藥、活血化瘀類(lèi)藥物以及寒涼性藥的比例相對(duì)增加，臨床核心藥物組合以黃芪為中心，配合丹參、生地黃、枸杞子、葛根等形成核心組方規(guī)律，同時(shí)注意使用具有活血化瘀和養(yǎng)血止血核心組合，注重將當(dāng)歸、赤芍、川芎等藥組合聯(lián)用。受限于臨床研究中關(guān)于中藥治療DR增殖期的文獻(xiàn)較少，對(duì)該期用藥規(guī)律分析可能存在一定偏倚；此外本研究是基于文獻(xiàn)進(jìn)行的回顧性分析，原始研究質(zhì)量參差不齊，故本研究結(jié)果還有待臨床研究進(jìn)一步加以驗(yàn)證。