胃輕癱的內(nèi)鏡治療

陳琳，呂賓

【概述】

胃輕癱是在無機(jī)械梗阻的情況下出現(xiàn)胃排空延遲的綜合征，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、早飽、餐后飽脹、腹脹和上腹部疼痛等不適。一項小型研究顯示[1]，男性和女性的胃輕癱患病率分別為9.6/10萬和37.8/10萬，雖然發(fā)病率不高，但近年來呈上升趨勢。胃輕癱的病理生理較為復(fù)雜，致病機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)有研究提示可能與胃底容受性舒張功能障礙、胃節(jié)律紊亂、胃竇動力低下、十二指腸協(xié)調(diào)性失調(diào)和幽門痙攣等相關(guān)。引起胃輕癱的病因眾多，但特發(fā)性、糖尿病或術(shù)后是其主要原因。閃爍掃描或稱核素掃描(gastric emptying scintigraphy，GES)是目前診斷胃輕癱的金標(biāo)準(zhǔn)，餐后2 h胃內(nèi)食物殘留>60%或4 h胃內(nèi)食物殘留>10%即可診斷為胃排空延遲[2]。藥物對胃輕癱癥狀和排空功能的改善有一定效果，但不良反應(yīng)較多；外科手術(shù)屬創(chuàng)傷性，療效不確定，且容易導(dǎo)致一系列的術(shù)后并發(fā)癥及后續(xù)手術(shù)。近年來，內(nèi)鏡治療方式日益涌現(xiàn)，相對于藥物具有更好的治療效果，同時有助于大部分患者免于手術(shù)。本文就胃輕癱的內(nèi)鏡下治療作一綜述。

【胃輕癱的治療】

目前胃輕癱的治療主要包括病因治療、胃休息療法、腸內(nèi)營養(yǎng)、藥物、外科手術(shù)等。糖尿病患者應(yīng)優(yōu)先控制血糖，胃輕癱癥狀嚴(yán)重者建議禁食或少量飲食。甲氧氯普胺、多潘立酮、紅霉素等促動力藥可以改善胃輕癱癥狀并加速胃排空，但不良反應(yīng)較多，不宜長久使用。少數(shù)經(jīng)藥物治療失敗的頑固性胃輕癱患者被轉(zhuǎn)入外科治療，但侵入性較大且不能排除必要時的后續(xù)手術(shù)。

由于藥物和外科手術(shù)的局限性，內(nèi)鏡治療越來越多被關(guān)注、研究和應(yīng)用。內(nèi)鏡下治療大致可分為針對幽門的干預(yù)療法和非針對幽門的干預(yù)療法。幽門痙攣一直被認(rèn)為是部分胃輕癱患者的潛在致病機(jī)制。1986年，Mearin等[3]使用常規(guī)測壓方法對24例糖尿病性胃輕癱患者進(jìn)行餐后幽門運動功能的評價，其中半數(shù)以上出現(xiàn)了幽門痙攣。但能可靠地指導(dǎo)幽門功能評價的方法較少。目前，內(nèi)鏡功能性腔內(nèi)成像探針(EndoFLIP)技術(shù)可用于評估幽門功能。該裝置通過同時測量腔內(nèi)壓力和腔內(nèi)橫截面積，從而計算幽門順應(yīng)性。雖然這項技術(shù)在胃輕癱幽門功能評估中的適用性缺乏大樣本的臨床數(shù)據(jù)證實，但其正被積極地作為幽門干預(yù)療法的預(yù)測指標(biāo)。同時有部分研究表明幽門干預(yù)對幽門動力學(xué)改變的胃輕癱患者可能更有益處。因此，以減少幽門痙攣或破壞幽門括約肌完整性為目的的方法為難治性胃輕癱患者的治療帶來了新的方向。

1 針對幽門的干預(yù)療法

(1)幽門內(nèi)注射肉毒桿菌

第一個得到廣泛應(yīng)用的內(nèi)鏡下幽門干預(yù)療法是內(nèi)鏡下幽門內(nèi)注射肉毒桿菌毒素(IPBI)。肉毒桿菌毒素是一種神經(jīng)毒性蛋白，與突觸前膽堿能受體結(jié)合，抑制乙酰膽堿釋放，導(dǎo)致平滑肌松弛。通常在內(nèi)鏡下以放射狀的形式在幽門或離幽門2 cm范圍內(nèi)注射，總劑量為100～200個單位。1998年首次應(yīng)用幽門內(nèi)注射肉毒毒素治療頑固性胃輕癱。隨后出現(xiàn)了大量開放標(biāo)簽和回顧性研究都顯示內(nèi)鏡下IPBI后癥狀和胃排空均有所改善。雖然有數(shù)據(jù)表明注射肉毒桿菌毒素可以減輕特發(fā)性胃輕癱和糖尿病胃輕癱的癥狀并加速胃排空，但兩項獨立、雙盲、隨機(jī)對照研究顯示，幽門內(nèi)注射肉毒毒素后與安慰劑相比，肉毒桿菌毒素在改善癥狀或胃排空率方面并不優(yōu)于安慰劑[4-5]。

開放標(biāo)簽和隨機(jī)對照研究之間的差異可能與注射毒素的劑量和選擇的患者群體有關(guān)。在Coleski等[6]對179名患者進(jìn)行的回顧性、單中心、開放性研究報告中，51.4%的患者在幽門內(nèi)注射肉毒毒素1至4個月后出現(xiàn)胃癱癥狀減輕，與100個單位劑量相比，200個單位的肉毒毒素、女性、年齡<50歲，非糖尿病非術(shù)后胃輕癱的療效更為顯著。因此，對女性、年齡<50歲，非糖尿病非術(shù)后的胃輕癱患者可適當(dāng)增加劑量。此外，大部分患者需要重復(fù)多次注射。目前，肉毒桿菌毒素的使用仍然有很大的爭議。美國胃腸病協(xié)會(AGA)在其最新的指南中并不推薦使用肉毒桿菌注射液治療胃輕癱[7]。由于現(xiàn)有研究的樣本量小且數(shù)據(jù)相互矛盾，在得出明確有效的治療方法之前，需在未來進(jìn)行更大規(guī)模的隨機(jī)試驗，并對疑似幽門痙攣患者的臨床療效開展進(jìn)一步的研究。綜上所述，肉毒桿菌注射的短期療效尚可，但作用時間短、需要反復(fù)注射，長期療效不佳。

(2)經(jīng)幽門支架置入術(shù)

2013年Clarke等[8]假設(shè)經(jīng)幽門支架置入術(shù)可能在懷疑有幽門功能障礙的難治性胃輕癱患者中發(fā)揮潛在的治療作用。他們在內(nèi)鏡下對3名頑固性胃輕癱患者放置雙層全覆蓋Niti-S自膨式金屬支架，支架近端位于胃竇，遠(yuǎn)端位于十二指腸乳頭近端。三例分別為23歲女性糖尿病性胃輕癱、15歲有慢性惡心嘔吐，胃排空明顯異常的男童和45歲男性特發(fā)性胃輕癱，分別隨訪115 d、122 d和174 d，3例患者的胃排空和癥狀較前均有明顯改善。2015年Khashab等[9]對接受幽門支架放置的30例難治性患者(16例特發(fā)性，8例糖尿病，6例術(shù)后)進(jìn)行了回顧性分析，75%患者的胃排空和胃輕癱癥狀得到改善，以惡心和嘔吐為主要癥狀的患者的臨床成功率高于以疼痛為主者(79%vs21%，P=0.12)。

經(jīng)幽門支架置入術(shù)的主要并發(fā)癥是支架移位導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)，這使得支架置入術(shù)成為一種不理想的永久性治療方法?？p合支架與內(nèi)鏡夾子固定支架相比，移位較少，但沒有對支架的長期耐用性進(jìn)行明確有效的評估[9]。因此，未來的研究需要真正確定經(jīng)幽門支架置入和固定的長期耐久性和實用性，在此之前，經(jīng)幽門支架置入術(shù)仍將是內(nèi)鏡醫(yī)師治療頑固性胃輕癱患者的一個有限選擇，但其可作為一種治療試驗來確定可能從更有效的幽門定向治療中受益的胃輕癱患者。

(3)經(jīng)口內(nèi)鏡下幽門肌切開術(shù)(G-POEM)

近年來不斷有采用經(jīng)口內(nèi)鏡下幽門肌切開術(shù)(Peroral endoscopic pyloromyotomy，G-POEM)治療胃輕癱的報道。G-POEM在技術(shù)上類似于黏膜下剝離和肌切開術(shù)(POEM)治療賁門失弛緩癥。首先需在黏膜下注射形成黏膜下墊，然后在胃大彎距幽門5 cm處作黏膜切口，建立黏膜下隧道，最后在離幽門近端2～3 cm至十二指腸球部1 cm處進(jìn)行全層肌切開術(shù)。由于G-POEM的新穎性，目前仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的技術(shù)，幽門肌切開術(shù)的范圍和深度主要取決于內(nèi)鏡醫(yī)師的水平和在黏膜下隧道中識別幽門環(huán)的情況。迄今報告的G-POEM技術(shù)成功率為100%，手術(shù)時間在1～2 h之間，患者通常在術(shù)后1～2 d出院。

2013年，Khashab等[10]報道人類首次成功應(yīng)用黏膜下隧道治療難治性胃輕癱。Kahaleh等[11]的多中心研究顯示，G-POEM手術(shù)前后的胃輕癱癥狀評分指數(shù)(GCSI)由3.3分降至0.8分(P<0.001)，平均胃排空時間由222.4 min改善至143.16 min(P<0.001)。Jérémie Jacques等[12]對20例難治性胃輕癱患者進(jìn)行了為期3個月的隨訪。與治療前相比，G-POEM術(shù)后3個月時顯著改善了胃輕癱癥狀(GCSI 1.3vs. 3.5；P<0.001)、生活質(zhì)量以及胃排空功能(T1/2：100vs. 345 min，P<0.001；2 h食物殘留率%：56.0%vs. 81.5%，P<0.001; 4 h食物殘留率%：15.0%vs. 57.5%，P=0.003)。在Mekaroonkamol等[13]的回顧性研究中，治療前GCSI評分為3.5±0.6，而G-POEM術(shù)后1個月、6個月、12個月的GCSI評分分別為1.8±1.0(P<0.005)、1.9±1.2(P<0.005)、2.6±1.5(P<0.026)；GPOEM術(shù)后1個月、6個月、12個月時分別有77.8%、76.5%、70%患者的SF36量表(健康調(diào)查簡表)評分較基線顯著升高。因此，該研究同樣表明了GPOEM可以顯著改善癥狀，提高生活質(zhì)量。近幾年的六項小型回顧性研究(見表1)均表明，G-POEM治療重度難治性胃輕癱的療效良好。Gonzalez等[14]對29例胃輕癱患者進(jìn)行的回顧性分析顯示，在單因素分析中，糖尿病和女性因素與失敗風(fēng)險顯著相關(guān)，同時，特發(fā)性和術(shù)后等病因是成功的預(yù)測因素，然而在多因素分析中并未得到證實，可能是因為每組樣本不足。在Khashab 等[15]的多中心研究中有4例患者包括糖尿病2例，術(shù)后1例，特發(fā)性病因1例均對G-POEM無反應(yīng)。Mekaroonkamol等人[16]的研究也認(rèn)為G-POEM治療胃輕癱的療效與病因無關(guān)，但適用于惡心/嘔吐為主、病程較短的患者，臨床改善與病程明顯相關(guān)，病程越長效果越差。另外，Joshua P等[17]將G-POEM與腹腔鏡幽門成形術(shù)對比發(fā)現(xiàn)G-POEM治療后的患者具有較短的手術(shù)和住院時間以及較少的失血量和并發(fā)癥，并且預(yù)后較后者好。

因此，G-POEM是治療難治性胃輕癱的一種安全有效的方法。但到目前為止，大多數(shù)研究都是回顧性的，需要前瞻性、隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步證實。此外，適當(dāng)?shù)奈赴c分型和病人的選擇是必要的，以保證最大限度地展示其可能提供的益處。

注：GES：胃排空閃爍掃描

2 非針對幽門的干預(yù)療法

(1)胃電刺激器(gastric electrical stimulation，GES)

2000年，胃電刺激器被FDA批準(zhǔn)為糖尿病或特發(fā)性難治性胃輕癱患者的一種人道主義設(shè)備豁免。通常是在腹腔鏡下將電極放置于胃竇部肌層, 與腹壁囊袋中的神經(jīng)刺激器相連。Maranki[20]、Musunuru[21]等都證實了GES對以惡心和嘔吐為主要癥狀的糖尿病性胃輕癱患者的療效較好。另外ACG的指南建議[7]，對于難治性癥狀，尤其是惡心和嘔吐的患者，GES可考慮用于同情治療。該指南還指出，糖尿病性胃輕癱患者的癥狀嚴(yán)重程度和胃排空均有改善，但特發(fā)性或術(shù)后胃輕癱患者的癥狀和胃排空功能沒有改善。

同時在一項單中心的151名患者平均長達(dá)1.4年的隨訪中，GES改善了75%患者的癥狀，其中43%患者至少有中度改善。糖尿病患者的反應(yīng)優(yōu)于非糖尿病患者，且表現(xiàn)為惡心、食欲不振和早飽的患者反應(yīng)較好[22]。雖然該方法創(chuàng)傷小，但GES的并發(fā)癥發(fā)生率為5%～14%，主要與脈沖發(fā)生器部位感染或鉛中毒有關(guān)，且這些并發(fā)癥往往需要外科再干預(yù)治療。另外，電池更換和重新放置也是其一大局限性。

雖然目前GES必須在腹腔鏡下放置，但關(guān)于暫時性和永久性GES的內(nèi)鏡技術(shù)正在開發(fā)中。內(nèi)鏡下臨時放置GES可能提供一種微創(chuàng)手段，以確定最有可能從更持久的外科GES植入中獲益的患者。Deb等[23-24]研制了一種新型無線供電的微型胃電刺激器，并在豬模型上進(jìn)行了測試。該裝置目前缺乏臨床數(shù)據(jù)，但它為臨床治療模式提供了一個重要的原型，可能在未來轉(zhuǎn)化為較少侵入性的內(nèi)鏡選擇。

(2)胃腸造瘺管放置

胃腸造瘺管(G管或J管)可用于胃腸內(nèi)營養(yǎng)，并通過胃腸減壓防止頻繁嘔吐發(fā)作，改善患者的生活質(zhì)量。Lim Amanda H等[25]的十年隨訪證明了直接經(jīng)皮內(nèi)鏡下空腸造瘺術(shù)(DPEJ)的臨床效果，雖然這項研究包括多種指征的DPEJ放置，但胃癱占相當(dāng)大的比例(n=30，36%)。該研究顯示95%的患者體重增加[平均值為(7.9±4.2) kg]以及白蛋白和血紅蛋白增加，實現(xiàn)了充分的腸內(nèi)營養(yǎng)。對于因胃輕癱而引起誤吸的患者，在DPEJ置入后，無人因誤吸而再次入院，盡管23%的患者存在持續(xù)的反流。在8%的患者中，營養(yǎng)支持后基礎(chǔ)疾病有顯著改善，并成功移除PEJ，恢復(fù)口服攝入。但PEJ的置入或移除可導(dǎo)致不同程度的并發(fā)癥如腸穿孔、氣腹、出血、慢性腸外瘺、造瘺部位感染等，因此患者和醫(yī)生應(yīng)該意識到其所涉及的風(fēng)險。

【展望】

目前胃輕癱的新興內(nèi)鏡治療不斷涌現(xiàn)，但療效可能取決于對病理生理的更深理解和對患者致病機(jī)制的分類。確定各種內(nèi)鏡治療方法的最佳適應(yīng)癥，特別是對幽門干預(yù)療法的選擇仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。如果我們能夠可靠地識別幽門痙攣將會改變當(dāng)前的治療格局。如果我們能在未來解決這些問題，那將會從最大限度上發(fā)揮患者可能獲得的有益療效。未來的研究不僅應(yīng)集中在以前瞻性、隨機(jī)、對照的方式評估內(nèi)鏡治療的臨床療效上，還應(yīng)該嘗試對幽門功能進(jìn)行明確評估，并對潛在的胃神經(jīng)肌肉功能障礙疾病進(jìn)行較為徹底的分類。