血管性癡呆的研究進(jìn)展

陳 樂(lè)， 周華東

隨著我國(guó)老齡化人口的急劇增多，腦血管疾病以及神經(jīng)退行性病變的患病率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)[1-2]。VaD屬于血管性認(rèn)知障礙的一種，是一種常見(jiàn)的癡呆形式，與腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，發(fā)病以后將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生命安全[3]。盡管在過(guò)去十年中對(duì)VaD的研究取得了很大進(jìn)展，但在一些關(guān)鍵問(wèn)題上仍有一些爭(zhēng)議需要解決。在本篇文章中，我們概述了VaD的疾病特征，總結(jié)了治療管理的現(xiàn)狀，并對(duì)未來(lái)的研究提出了建議。最終為提高VaD患者的生活質(zhì)量提供可靠的依據(jù)。

1 VaD流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素的研究

最新的研究表明，VaD是癡呆發(fā)生的第二大原因，僅次于阿爾茨海默病。阿爾茨海默病和VaD分別占癡呆總數(shù)的53.4%和26.3%[4]。隨著年齡的增加，VaD的患病風(fēng)險(xiǎn)大約每5.3年增加一倍，增長(zhǎng)速度略低于阿爾茨海默病，阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)大約每4.5年增加一倍[5]。另外，在腦卒中后3個(gè)月，大約有15-30%的患者發(fā)生癡呆[6]。雖然一些研究已經(jīng)表明，在腦卒中患者中阿爾茨海默病可能更為常見(jiàn)，但在一項(xiàng)對(duì)75歲以上的腦卒中患者(阿爾茨海默病高危組)的研究指出，腦卒中后VaD患病比例占據(jù)了癡呆總數(shù)的75%以上[7]。

腦卒中后癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括年齡增長(zhǎng)、受教育程度低、女性、存在血管危險(xiǎn)因素和卒中的復(fù)發(fā)[6]。在沒(méi)有腦卒中的情況下，VaD發(fā)生的危險(xiǎn)因素也與上述相似，尤其是年齡的增長(zhǎng)和血管危險(xiǎn)因素的存在。血管危險(xiǎn)因素主要包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、缺血性心臟病以及現(xiàn)在吸煙和當(dāng)前飲酒[8-9]。另外的一項(xiàng)研究顯示，老年人晚期抑郁是VaD發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素[10]。腦成像和病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)老年人晚期抑郁可能導(dǎo)致多種血管異常，這也為抑郁癥與VaD的發(fā)生提供了可能的機(jī)制聯(lián)系[11]。VaD目前尚無(wú)有效的治療方法，探討VaD發(fā)生的危險(xiǎn)因素能夠?yàn)槠浞乐翁峁┲匾睦碚撘罁?jù)。因此，需要更多的臨床研究來(lái)探索VaD發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

2 VaD臨床特征和診斷的研究

VaD的認(rèn)知功能改變比其他疾病如阿爾茨海默病更為復(fù)雜，并且高度依賴(lài)于血管的病理改變所引起的特定神經(jīng)元的變化。皮層下的血管病變經(jīng)常出現(xiàn)，阻斷了前額葉紋狀體回路，主要導(dǎo)致注意力缺陷，信息處理以及執(zhí)行功能障礙[12]。如果用檢測(cè)阿爾茨海默病的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查的方法對(duì)癡呆癥進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)篩查[13]，可能會(huì)對(duì)上述功能障礙缺乏敏感性。其他突出注意力和執(zhí)行功能的測(cè)試，如蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montrealcognitiveassessmentscale)[14]或血管性癡呆評(píng)估量表(vasculardementiaassessmentscale)[15]可能會(huì)增加對(duì)VaD的檢出率。另外，VaD對(duì)其他神經(jīng)系統(tǒng)功能如記憶、語(yǔ)言和實(shí)踐的影響更大。社區(qū)研究顯示VaD和阿爾茨海默病之間的臨床神經(jīng)精神癥狀有明顯的重疊，但在VaD患者中抑郁和冷漠尤為突出，而妄想和幻覺(jué)則較少出現(xiàn)[16]。雖然VaD與阿爾茨海默病的平均認(rèn)知功能下降率相似，但是相對(duì)于阿爾茨海默病，VaD的死亡率更高[17]。這可能與VaD患者腦血管的病理變化有關(guān)。

VaD的診斷包括兩個(gè)過(guò)程，一是存在癡呆的癥狀，二是存在作為癡呆原發(fā)病因的腦血管病的證據(jù)。當(dāng)臨床上兩種現(xiàn)象存在聯(lián)系時(shí)應(yīng)考慮診斷VaD。對(duì)VaD的診斷目前常用的標(biāo)準(zhǔn)包括：哈金斯基缺血量表(HachinskiIschemicScale).美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與腦卒中研究所等定制的診斷標(biāo)準(zhǔn)(NINDS-AIREN).世界衛(wèi)生組織編制的精神與行為障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第十版)中有關(guān)VaD的診斷標(biāo)準(zhǔn)(ICD-10).美國(guó)精神醫(yī)學(xué)會(huì)編制的精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第四版)中有關(guān)VaD的診斷標(biāo)準(zhǔn)(DSM-Ⅳ)[18]。但是這些診斷標(biāo)準(zhǔn)在敏感性和特異性方面有很大差異，各有所長(zhǎng)且不能相互替代，因此在診斷VaD的過(guò)程中需要綜合運(yùn)用上述標(biāo)準(zhǔn)。顱腦影像學(xué)檢查對(duì)診斷VaD也具有重要意義，MRI能更精確地顯示腦血管疾病的程度、位置和范圍，但CT對(duì)陳舊的腦血管疾病病灶和廣泛的白質(zhì)病變也有重要的診斷價(jià)值[19]。

3 VaD的神經(jīng)病理特征研究

腦血管疾病似乎可以引起腦組織病理?yè)p傷并損害認(rèn)知功能，但發(fā)現(xiàn)腦血管病理改變對(duì)認(rèn)知功能下降和癡呆發(fā)生的確切機(jī)制是極其困難的。這種困難表現(xiàn)在血管病理變化的內(nèi)在異質(zhì)性，血管病理改變?nèi)绱笱軇?dòng)脈粥樣硬化、小血管動(dòng)脈粥樣硬化以及腦淀粉樣血管病，可導(dǎo)致腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下梗死、腦白質(zhì)和灰質(zhì)微梗死以及大腦和小腦微出血[20]。所有這些病理變化都可能發(fā)生在整個(gè)腦內(nèi)，并可能導(dǎo)致VaD的發(fā)生[21]。在75歲以上的人群中，腦和血管病理改變是廣泛存在的，并可能引起輕度認(rèn)知障礙和更嚴(yán)重的認(rèn)知障礙如癡呆的發(fā)生[22]。在MRI神經(jīng)影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)的腦小血管疾病，如腦白質(zhì)病變，可能主要與輕度的認(rèn)知功能損害有關(guān)[23]。在沒(méi)有阿爾茨海默病或其他退行性病變存在的情況下，VaD的發(fā)生需要大量的血管病理學(xué)改變來(lái)誘導(dǎo)。因此單純VaD的發(fā)病率可能遠(yuǎn)低于目前的水平，可能僅占全部癡呆的10%，而且大部分都具有大的腦血管梗塞[20,24]。但是也有研究認(rèn)為通過(guò)影像學(xué)證實(shí)，在沒(méi)有大的血管梗塞存在的情況下也可能有VaD的發(fā)生和發(fā)展[19]。因此，當(dāng)臨床上評(píng)估腦血管疾病對(duì)癡呆癥的影響時(shí)，僅考慮血管病理學(xué)對(duì)認(rèn)知功能的損傷是不全面的，可能還要考慮其他與癡呆相關(guān)的因素。和腦血管疾病一樣，神經(jīng)退行性疾病的負(fù)擔(dān)也隨著年齡和認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度加重而增加[22]。因此，隨著年齡的增加和癡呆嚴(yán)重程度的加重以及各種腦病的存在升高，導(dǎo)致混合性癡呆的比例上升而單純性的癡呆比例下降。所以，單一的考慮VaD或阿爾茨海默病的發(fā)生和發(fā)展是比較困難的，更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)研究?jī)烧邫C(jī)制的聯(lián)系與區(qū)別是非常重要的。

4 VaD的管理策略

對(duì)癡呆患者的一般管理原則也適用于VaD，包括對(duì)患者的及時(shí)診斷，準(zhǔn)確的評(píng)估和治療合并癥。然而，尋找更有效的方法治療VaD比阿爾茨海默病更加困難。針對(duì)VaD的治療，目前運(yùn)用最多的是膽堿酯酶抑制劑和美金剛，兩者都是針對(duì)阿爾茨海默病患者的常用藥物。在VaD患者中使用這兩種藥物主要是因?yàn)閮煞N疾病之間可能存在著神經(jīng)病理學(xué)和神經(jīng)化學(xué)重疊的證據(jù)，特別是VaD中也存在膽堿能系統(tǒng)的缺陷[25]。但是也有研究認(rèn)為在單純的VaD中膽堿能系統(tǒng)可能是完整的，這種缺陷可能存在于混合性癡呆和阿爾茨海默病中[26]。所以針對(duì)單純性VaD的治療，上述兩種藥物可能沒(méi)有預(yù)期的效果，臨床上的治療效果可能僅是混合性癡呆的改善。針對(duì)治療的有效性和可能產(chǎn)生的副作用，國(guó)外的指南認(rèn)為膽堿酯酶抑制劑和美金剛不適用于治療單純性VaD[27]。有研究發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)性神經(jīng)肽-腦活素對(duì)治療VaD有一定的陽(yáng)性作用[28]。其他相似的研究也認(rèn)為腦活素對(duì)血管性疾病和認(rèn)知功能的改善有積極作用[29]。但仍需大量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

針對(duì)VaD的初級(jí)預(yù)防也有很多研究。就降低膽固醇而言，Shepherd的研究[30]將6000人隨機(jī)分配為兩組分別服用普伐他汀和安慰劑，6年后觀察各組的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)兩組的結(jié)果無(wú)差異性。Rea的研究與之類(lèi)似[31]，他隨機(jī)分配20,537名年齡在40-80歲存在血管疾病或糖尿病的患者接受辛伐他汀或安慰劑治療，5年后發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙發(fā)生率幾乎相同。上述研究不能說(shuō)明降低膽固醇治療可以預(yù)防VaD的發(fā)生。但是這有可能是實(shí)驗(yàn)的局限性所致，仍需大量的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明。降低血壓似乎對(duì)預(yù)防VaD的發(fā)生更有意義。Peters[32]和Forette[33]的研究都顯示抗高血壓治療可以降低認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。但是認(rèn)知功能障礙也包括阿爾茨海默病和混合性癡呆，所以并不能準(zhǔn)確判定降壓治療對(duì)VaD的影響?？寡“逯委煂?duì)預(yù)防癡呆的發(fā)生也有很多研究，Meyer等[34]的研究證明應(yīng)用阿司匹林治療VaD有一定積極作用。但是Pearce[35]觀察了3000例腔隙性腦梗死患者對(duì)比應(yīng)用抗高血壓和抗血小板治療的療效，結(jié)果顯示兩種治療對(duì)預(yù)防癡呆的發(fā)生并沒(méi)有顯著性差異。盡管高血壓、血脂異常等是VaD發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，降低膽固醇、抗高血壓和抗血小板治療可能是通過(guò)預(yù)防腦卒中的發(fā)生來(lái)預(yù)防VaD，但是單一使用他汀類(lèi)藥物、降壓藥物或抗血小板藥物來(lái)干預(yù)VaD的發(fā)生效果并不理想。說(shuō)明針對(duì)VaD的一級(jí)預(yù)防需要綜合考慮危險(xiǎn)因素并聯(lián)合治療。

5 小 結(jié)

對(duì)VaD的管理應(yīng)側(cè)重于識(shí)別和治療疾病合并癥，確保VaD的危險(xiǎn)因素得到最佳的控制，確保對(duì)非認(rèn)知功能障礙癥狀的適當(dāng)識(shí)別和管理，以及對(duì)患者提供適當(dāng)?shù)纳鐣?huì)心理支持和其他支持來(lái)優(yōu)化患者的生活質(zhì)量。單一地控制血管危險(xiǎn)因素預(yù)防VaD的效果可能不是非常明顯，但是血管危險(xiǎn)因素的存在對(duì)腦卒中和其他腦血管疾病的發(fā)生具有重要作用，因此綜合控制血管危險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)防VaD仍然非常重要。膽堿酯酶抑制劑和美金剛在治療單純性VaD中似乎沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的效果，但是有研究表明它們對(duì)混合型癡呆的治療具有重要意義。VaD的病理學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究，與其他類(lèi)型的癡呆需要深入鑒別，對(duì)新的治療VaD的藥物例如腦活素的探討也需要大量實(shí)驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)。